The goal of this manuscript is to demonstrate a straightforward method for the preparation of ynones from acyl chloride and potassium alkynyltrifluoroborate salt starting materials. The one-pot reaction proceeds rapidly in the presence of boron trichloride without exclusion of air and moisture.
Ynones are a valuable functional group and building block in organic synthesis. Ynones serve as a precursor to many important organic functional groups and scaffolds. Traditional methods for the preparation of ynones are associated with drawbacks including harsh conditions, multiple purification steps, and the presence of unwanted byproducts. An alternative method for the straightforward preparation of ynones from acyl chlorides and potassium alkynyltrifluoroborate salts is described herein. The adoption of organotrifluoroborate salts as an alternative to organometallic reagents for the formation of new carbon-carbon bonds has a number of advantages. Potassium organotrifluoroborate salts are shelf stable, have good functional group tolerance, low toxicity, and a wide variety are straightforward to prepare. The title reaction proceeds rapidly at ambient temperature in the presence of a Lewis acid without the exclusion of air and moisture. Fair to excellent yields may be obtained via reaction of various aryl and alkyl acid chlorides with alkynyltrifluoroborate salts in the presence of boron trichloride.
The intention of this video is to demonstrate a straightforward approach for the preparation of compounds containing an ynone functional group from convenient starting materials. Ynones are valuable building blocks in organic chemistry that have been shown to have biomedical and material significance. Ynones are precursors to valuable organic functional groups including pyrimidines,1,2 quinolones,3 furans,4 pyrazoles,5,6 flavones,7 oximes,8 and chiral propargylic alcohols.9-11 A more convenient method for the preparation of ynones has been sought as a result of the drawbacks of traditional methods including poor functional group tolerance and tedious synthetic routes.
The reaction of metal12,13 and metalloid14 acetylides with acyl chlorides is one common route for the preparation of ynones. Alternatively, the synthesis of ynones from acyl chloride can be achieved via two-step procedures using Weinreb amides and organolithium or Grignard reagents.15 Another prevalent approach includes the addition of organolithium or Grignard reagents to an aldehyde, which is followed by the oxidation of a secondary alcohol to the corresponding ketone.16-19 Poor functional group tolerance of metal acetylides and the need to purify synthetic intermediates after each step are main deficiencies of the aforementioned methods. Transition-metal-catalyzed carbonylative couplings have recently emerged as an alternative approach for the preparation of ynones.20-22 Unfortunately, in addition to cost and toxicity associated with transition metals, metal-catalyzed carbonylative reactions often require elevated CO pressures and suffer from the presence of an undesired Sonogashira coupling byproduct. Given their utility in organic synthesis as well as the drawbacks associated with traditional synthetic methods, the development of a more straightforward method for the preparation of ynones is appealing.
Potassium organotrifluoroborate salts have recently emerged as versatile reagents in organic synthesis. Advantages including ease of preparation,23 inherent stability, low toxicity, and good functional group tolerance have made organotrifluoroborate salts attractive synthetic reagents.24-27 Organotrifluoroborate salts have been used primarily as a bench-stable equivalent of boronic acids for palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.26 Recently, following a seminal work by Matteson and co-workers,28 Bode, Molander and others have highlighted the utility of organotrifluoroborates as reagents in non-metal catalyzed reactions.29-33 The field of transition-metal-free reactions of trifluoroborates is still in its infancy stage. Given the great potential for use of organotrifluoroborate salts in non-metal catalyzed organic synthesis, we sought to develop a novel method for the preparation of ynones from acyl chlorides and alkynyltrifluoroborate salts.
तालिका 1 इसी ynone उत्पाद के लिए फार्म benzoyl क्लोराइड के साथ phenylacetylene trifluoroborate की प्रतिक्रिया के लिए शर्तों का अनुकूलन करने के लिए उठाए गए कदमों को दिखाता है। प्रारंभ में, organodifluoroboranes को organotrifluoroborates कन्वर्ट करने के लिए जाना जाता है उत्प्रेरक परीक्षण किया गया। दुर्भाग्य से सिलिका जेल, 35 सिलिकॉन टेट्राक्लोराइड, 36 और बोरान trifluoride, 31,32 वांछित ynone के गठन (1 टेबल, प्रविष्टियों 1-3) का प्रचार नहीं किया था। साबित क्लोरीनयुक्त लुईस एसिड उत्प्रेरक का उपयोग अधिक सफल होने के लिए। वांछित ynone 1 ए का एक कम उपज एक लोहे (तृतीय) क्लोराइड उत्प्रेरक (1 टेबल, प्रविष्टि 4) की उपस्थिति में प्राप्त हुई थी। अगला, एल्यूमीनियम (तृतीय) क्लोराइड Friedel-शिल्प acylations में oxocarbenium आयन गठन को बढ़ावा देने के लिए अपनी अच्छी तरह से स्थापित क्षमता का एक परिणाम के रूप में जांच की गई थी। एक एल्यूमीनियम (तृतीय) क्लोराइड उत्प्रेरक था जब 37-39 वांछित उत्पाद 62% उपज में प्राप्त हुई थी ईएमपीloyed।
आगे अनुकूलन हवा और नमी प्रतिक्रिया की उपज (1 टेबल, प्रविष्टियों 5-7) पर खास असर नहीं है कि पता चला। नतीजतन, बाद प्रतिक्रियाओं हवा की उपस्थिति में गैर-सूखे कांच के बने पदार्थ में प्रदर्शन किया गया। विलायक अनुकूलन करने के लिए प्रयास dichloromethane (डीसीएम) प्रतिक्रिया (1 टेबल, प्रविष्टियों 8-12) के लिए विशेष रूप से अच्छी तरह से अनुकूल है कि पता चला। एल्युमिनियम (तृतीय) क्लोराइड द्वारा उत्प्रेरित प्रतिक्रियाओं के परिणामों में विसंगतियों वैकल्पिक उत्प्रेरक के अन्वेषण के लिए प्रेरित किया। व्यावसायिक रूप से उपलब्ध एल्यूमीनियम (तृतीय) क्लोराइड hexahydrate स्थितियों की प्रतिक्रिया (1 टेबल, प्रविष्टि 13) के तहत पूरी तरह से निष्क्रिय हो गया था। ये एल्युमिनियम (तृतीय) क्लोराइड हाइड्रेट के गठन की प्रतिक्रिया को रोकता है कि एक अच्छा संकेत है। बोरान trichloride बेहतर स्थिरता (1 टेबल, प्रविष्टि 14) के साथ इसी तरह की पैदावार का उत्पादन करने के लिए पाया गया था।
पोटेशियम alkynyltriflu की बातचीत परबोरान trichloride साथ oroborate, एक और अधिक प्रतिक्रियाशील organodichloroborane प्रजातियों का गठन किया है। 40 इस प्रारंभिक कदम आगे बढ़ने के लिए ynone की एसाइल क्लोराइड और गठन के साथ प्रतिक्रिया के लिए महत्वपूर्ण है। Organotrifluoroborate लवण डीसीएम में घुलनशील नहीं कर रहे हैं, प्रतिक्रिया एक विषम मिश्रण के रूप में जगह लेता है। बोरान trichloride के अलावा के बाद, समाधान के लिए प्रतिक्रिया करने के लिए उपलब्ध trifluoroborate नमक की सतह क्षेत्र में वृद्धि से प्रतिक्रियाशील dichloroborane प्रजातियों के गठन की सुविधा के लिए sonicated है। प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए अल्ट्रासाउंड तरंगों का आवेदन cavitation बुलबुले की पीढ़ी के माध्यम से यांत्रिक प्रभाव का कारण बनता है। Sonication के दौरान, गुहिकायन के पतन के उच्च तापमान और दबाव के स्थानीय क्षेत्रों में तरल पदार्थ परिणामों में बुलबुले। 41 सदमे तरंगों ठोस trifluoroborate लवण की गतिज ऊर्जा में वृद्धि में जिसके परिणामस्वरूप सूक्ष्म अशांति पैदा करते हैं कि उत्पादित कर रहे हैं। sonication के प्रोमो के दौरान प्रणाली की ऊर्जा में वृद्धिtrifluoroborate नमक की TES विखंडन बोरान trichloride के साथ बातचीत करने के लिए उपलब्ध सतह क्षेत्र में वृद्धि हुई है जिसके परिणामस्वरूप। पूर्व एसाइल क्लोराइड शुरू सामग्री के अलावा करने के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण के sonication अधिक के लिए मजबूर शर्तों या उससे अधिक समय प्रतिक्रिया समय की आवश्यकता के बिना प्रतिक्रियाशील alkynyldichloroborane प्रजातियों के कुशल गठन सुनिश्चित करता है।
चित्रा 2 phenylacetylene trifluoroborate अनुकूलित प्रतिक्रिया की शर्तों के तहत एसाइल क्लोराइड की एक किस्म के साथ प्रतिक्रिया व्यक्त की गई थी जब परिणाम प्राप्त दिखाता है। तटस्थ खुशबूदार (1 बी, -1 सी) और स्निग्ध (1J-एल) एसाइल क्लोराइड synthetically का उपयोगी पैदावार में इसी ynones प्रस्तुत। इलेक्ट्रॉन वापस लेने समूहों अपेक्षाकृत मामूली पैदावार (1H, 1 मैं, 1m) में परिणाम है, जबकि इलेक्ट्रॉन दान समूहों (-1 डी जी) असर उन एसाइल क्लोराइड उत्कृष्ट पैदावार प्रदान करते हैं। हितोंइलेक्ट्रॉन वापस लेने समूह ऑर्थो स्थिति (1 मैं, 59%) में स्थित है जब stingly, एक महत्वपूर्ण उपज बढ़ाने के अनुरूप पैरा की तुलना में मनाया जाता है एसाइल क्लोराइड (1H, 30%) एवजी। ortho- स्थिति में substituent की steric बातचीत जिससे खुशबूदार अंगूठी की इलेक्ट्रॉन वापस लेने के चरित्र offsetting, हवाई जहाज से बाहर कार्बोनिल कार्यात्मक समूह मजबूर कर सकते हैं। यह 4-bromobutyryl क्लोराइड 39% उपज में वांछित उत्पाद 1m वहन करने के लिए प्रतिक्रिया व्यक्त की है कि ध्यान देने योग्य है। हमारे ज्ञान करने के लिए, यह एक alkyl ब्रोमाइड कार्यात्मक समूह को सहन करने ynones के संश्लेषण के लिए पहली प्रोटोकॉल है। सामग्री शुरू एसाइल क्लोराइड तटस्थ या इलेक्ट्रान की कमी है जब कभी कभी, स्निग्ध दोष प्रोटॉन एनएमआर पर दिखाई देते हैं। यह आगे उत्पाद को शुद्ध करने के क्रम में एक पैंटेन धोने की जरूरत हो सकती। संभव है, यह पहली शुद्धि चरण के दौरान पैंटेन धोने प्रदर्शन करने के लिए किफायती नहीं हैince पैंटेन hexanes की तुलना में महंगा है। इस तरह के एक पाश्चर विंदुक स्तंभ के रूप में एक छोटे पैमाने पर अलग से माध्यमिक शुद्धि को पूरा करने के लिए काफी आवश्यक पैंटेन की राशि कम कर देता है।
चित्रा 3 प्रतिक्रिया की उपज पर alkynyltrifluoroborate नमक की पहचान का प्रभाव दिखाता है। सामान्य में, खुशबूदार अंगूठी पर phenylacetylene trifluoroborate नमक असर इलेक्ट्रॉन दान substituents के डेरिवेटिव उत्कृष्ट पैदावार (2A-सी, 3 ए-सी) के लिए अच्छा में वांछित ynones निर्माण करने के लिए खुशबूदार और स्निग्ध एसाइल क्लोराइड के साथ प्रतिक्रिया व्यक्त की। स्निग्ध alkynyltrifluoroborate लवण कम प्रतिक्रियाशील substrates के साबित हुई। Hexynyl- और cyclopentylethynyltrifluoroborate लवण इलेक्ट्रॉन अमीर benzoyl क्लोराइड डेरिवेटिव (4 ए, 5A) के साथ प्रतिक्रिया व्यक्त कर रहे थे जब मामूली पैदावार प्राप्त किया गया है।
निष्कर्ष, तैयारी ओ के लिए एक उपन्यास विधि मेंएफ एसाइल क्लोराइड और पोटेशियम alkynyltrifluoroborate लवण से ynones विकसित किया गया है। मामूली से एसाइल क्लोराइड की प्रकृति पर निर्भर करता है उत्कृष्ट करने के लिए इस विधि रेंज से ynones के संश्लेषण के लिए प्राप्त की पैदावार और शुरू सामग्री trifluoroborate। सामान्य में इलेक्ट्रॉन दान substituents असर उन सामग्री शुरू तटस्थ और इलेक्ट्रॉन वापस लेने के कार्य समूहों असर शुरू होने वाले सामग्री की तुलना में अधिक आसानी से प्रतिक्रिया से गुजरना। इस दृष्टिकोण के मूल्य विधि का परिचालन सादगी और कार्यात्मक समूह सहिष्णुता में निहित है। यह सरल, एक-पॉट प्रतिक्रिया हवा और नमी के बहिष्कार के बिना बोरान trichloride की उपस्थिति में परिवेश के तापमान में तेजी से आगे बढ़ती है। यह सुविधाजनक तरीका एसाइल क्लोराइड और alkynyltrifluoroborate लवण की एक किस्म से उत्कृष्ट पैदावार को मामूली में ynones की तैयारी में नियोजित किया जा सकता है।
The authors have nothing to disclose.
This work was supported by the UOIT start-up fund. We thank Mr. Matthew Baxter (UOIT) for his assistance in the laboratory.
Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number | Comments/Description |
Sonicator | VGT | 1860QT | Ultrasonic cleaner. Similar sonication devices may be used. |
Dichloromethane | Sigma | 270997 | Anhydrous |
Boron trichloride solution | Sigma | 178934 | 1M solution in DCM |
Acyl chloride | Sigma | Various | Acyl chlorides from other suppliers such as Alfa Aesar may be used. Caution – refer to MSDS for safety information. |
Potassium alkynyltrifluoroborate salt | N/A | N/A | Synthesized23 from terminal alkyne |
Ethyl acetate | ACP | E-2000 | ACS grade |
Hexanes | ACP | H-3500 | ACS grade |
Pentane | Sigma | 236705 | Anhydrous |
Magnesium sulfate | Sigma | M7506 | |
Filter paper | Whatman | 1093 126 | Student grade. This speceific variety is not necessary. |
Silica Gel 60 | EMD | 1.11567.9026 | Particle size 0.040-0.063 |