고주파 진동 (HFOs)는 의학적으로 난치성 간질을 가진 소아 환자에서 간질 영역의 식별을위한 수술 전 생체로 등장했다. 동시에 두피 뇌파 (EEG) 및 인 자기 (MEG)와 HFOs의 비 침습적 기록, 감지 및 현지화를위한 방법이 제시된다.
간질 수술의 성공에 중요의 간질 영역 (EZ)를 식별하는 강력한 바이오 마커의 이용이다. 고주파 진동 (HFOs)는 간기 간질 수 배출 (의 IED)과 발작 활동 외에 EZ의 식별을위한 잠재적 수술 전 바이오 마커로 등장했다. 그들은 EZ 지역화 약속하고 있지만, 그들은 아직 임상에서 진단 또는 간질의 모니터링에 적합하지 않습니다. 주요 장벽은 남아 : HFOs에 대한 공식적인 및 글로벌 정의의 부족; 그들의 연구에 사용되는 방법 론적 접근 방식의 결과의 이질성; 그리고 실제적인 어려움을 감지하고 두피 녹화에서 비 침습적을 지역화 할 수 있습니다. 여기, 우리는 난치성 간질을 가진 소아 환자에서 간기 HFOs의 기록, 감지 및 현지화에 대한 방법론을 제시한다. 우리는 HFOs의 대표적인 데이터가 두 아이에서 간기 두피 EEG와 MEG에서 비 침습적으로 감지보고수술을받은.
HFOs의 기본 발전기 역 문제를 해결함으로써 지역화하고 자신의 위치 파악이가 epileptologists에 의해 정의되었을 때 발작 발병 지역 (SOZ)에 비교 하였다. 모두 환자, 간기 간질 수 배출 (의 IED)과 HFOs이 조화 된 위치에서 소스 이미지와 지역화 하였다. 한 환자의 경우, 두개 내 EEG (iEEG) 데이터도 사용할 수있었습니다. 이 환자의 경우, 우리는 HFOs 현지화는 비 침습적 및 침습적 인 방법 사이의 조화 된 것을 발견했다. 두피 녹음의 결과와 iEEG의 비교는 이러한 연구 결과를 검증하기 위해 봉사했다. 우리의 최고의 지식에,이 침략 녹음과 결과를 비교 동시 EEG와 MEG 기록에서 두피 HFOs의 소스 현지화를 제시 최초의 연구이다. 이러한 연구 결과는 HFOs 안정적으로 감지 두피 EEG와 MEG와 비 침습적 지역화 할 수 있습니다 것이 좋습니다. 우리는 결론이 interic의 비 침습적 현지화탈 HFOs 크게 간질을 가진 소아 환자의 수술 전 평가를 개선 할 수있다.
6 천 당 어린이 1 – 소아 간질 4의 유병률과 일반적인 신경 질환이다. 그것은 아이들의 개발이에 큰 영향을 미칠 수 있습니다 크게 그들의 성인 생활에 영향을 미칠 수 있습니다. 어린 시절 발병 간질의 장기 추적 관찰 연구는 간질 환자의 약 30 %가 3-6 의학적으로 다루기 힘든 될 것을 나타 내기, 일반적으로 resective 간질 수술을 필요로한다. 이들 환자의 대부분에서 간질 수술은 발작 자유에 자주 발작 빈도의 상당한 감소로 연결합니다. 성공하려면 간질 수술은 최소한의 또는 전혀 기능 적자와 발작이없는 상태를 달성해야합니다. 이것은 간질 존 (EZ) 7, 8 '간질 발작의 발생에 불가결 피질의 영역'에주의 묘사를 필요로한다. EZ 직접 측정 할 수 없다; 그 위치는 테스트 그쪽 다수의 조화 된 데이터에 기초하여 추정되는t은 다른 피질 영역을 식별합니다. 침략 두개강 내 뇌파 (iEEG)은 발작 발병 지역 (SOZ), 발작이 발생 발작 녹음에 기인하는 지역의 지역화를위한 황금 표준 역할을한다. 그러나 iEEG는 비용이 많이 드는 아이의 협력에 의존하고, 감염과 9 출혈에 대한 몇 가지 위험을 운반하고, 주입 10시에 추가로 신경 학적 손상을 야기 할 수 있음. 뇌의 넓은 영역이 미개척 남아 있기 때문에 또한, 녹음 잘못된 결론으로 이어질 수 있습니다. 따라서, EZ의 식별에 도움이 강력한 바이오 마커 수술 전 수술은 간질 치료의 성공에 필요하다.
병적 HFOs (80-500 Hz에서) 11, 12 간질 (13) 환자의 수술 전 진단과 수술 결과를 향상시킬 수있는 간질 조직의 식별을위한 바이오 마커로 지난 10 년 동안 등장했다. 마이크로를 사용하여 보고서깊이 EEG 전극 결합 전극 간질 환자 HFOs의 존재를 보여 주었다. HFOs 또한 발작 및 간기 기간 동안 표준 macroelectrodes를 사용하여 발견되었다. 최근 연구 HFOs은 자극성 영역 14,15 상기의 IED 생성 영역에 비해 더 높은 감도 및 특이성으로 SOZ를 식별하는 것을 도시 한 상기 HFO 발생 조직의 외과 적 제거는 제거보다 나은 결과와 상관 관계가 있다고 SOZ 또는 자극성 영역 15. (- 250 Hz에서 80) 또는 빠른 잔물결 (250-500 Hz에서) HFOs은 일반적으로 물결로 분류됩니다. 빠른 잔물결이 더 밀접하게 병리학 적 활동과 SOZ (16)의 국산화에 연결되었지만, 인간의 두개 내 기록의 조사는 잔물결과 빠른 잔물결 모두 간질 지역 17 증가 나타냅니다.
이러한 유망한 결과에도 불구하고, HFOs 아직 진단 또는 모니터링을 위해 적합하지 않다임상에서 간질. 주요 장벽은 남아는 (i) HFOs에 대한 공식적인 및 글로벌 정의의 부족; (ii) 상기 방법론의 결과적인 이질성은 그들의 연구에 사용되는 접근법; 및 (iii) 실질적인 어려움을 감지하고 두피 녹화에서 비 침습적을 지역화 할 수 있습니다. 후자 전극 멀리 신호의 소스이며, 신호가 배경 잡음과 근육 활동에 의해 흐려 수도, 신호, 특히에서 두피 또는 두개골의 fontanels과 봉합에 의해 왜곡 될 수 있다는 사실에 기인 유아 환자. 리플 빠른 매릴랜드 모두에도 정상적인 인간 뇌 조직 (20)에 존재하기 때문에 또한, 정상 및 비정상 HFOs 18,19 구별하기 어렵다. 간질 21-23 환자의 – (3.4 % 0.2) 일부 초기 연구는 작은에서 두피 뇌파에 HFOs을보고했다. 그러나, 최근 연구 HFOs 두피 EEG 비 침습적으로 검출 할 수 있음을 보여 주었다. Ictally, HFO(- 100 Hz에서 50) (26)뿐만 아니라, 레녹스 – 가스 토 증후군 토닉 발작의 발병 (120 Hz에서 25 – – 100 Hz에서 24, 40 ~ 50)의 어린이의 간질 경련의 발병에보고되었다. 간기 HFOs (70-200 Hz에서) 먼저 수면 유도 전기 간질 중첩증 (27) 어린이의 두피 뇌파에 관찰되었다. 그런 다음, 간기 HFOs (80-200 Hz에서)는 SOZ (28) 내부의 높은 속도와 초점 간질 환자의 두피 뇌파에서 확인되었다. 흥미롭게 HFOs는 간기 간질 방전 (의 IED)의 높은 수치 환자에서 더 많았다, 이들은 epileptogenicity HFOs와의 관계를 강조 상기 SOZ 29의 IED보다 구체적으로 밝혀졌다.
(ⅰ) MEG 높은 주파수 활동이 근육에서 오염 EEG보다 덜 민감하다 : MEG는 HFOs의 비 침습적 검출 및 현지화를위한 두피 뇌파에 비해 상당한 이점을 제공 할 것활성 30-31 (II) MEG 신호 두개골 전도도 및 fontanel 또는 봉합사로 두개골 뼈 융착 지역으로 EEG 미만의 왜곡, 및 (iii) MEG 센서 어레이가 고밀도 항상 얼굴 EEG 비교 한 왜곡되지 헤드 아이들과 같이 작은 경우 염의 문제점은 전극 사이에 브릿지. MEG (32)와 – (3mm 2) HFOs 발전기를 시뮬레이션 팬텀 구조에서 증거 HFOs가 감지 높은 현지화 정확도로 지역화 할 수 있습니다 제안했다. 몇 가지 최근의 연구는 리플 주파수 대역 33-38에서 간질 환자에서 기록 된 MEG 신호에 HFOs을보고했다. MEG 데이터는 EZ 33-36 관련된 고주파 성분을 포함하는 시간 – 주파수 분석을 도시하고있다. 그러나, 몇몇 연구는 일반적으로 37-38 iEEG 완료 시간 영역에서 배경 신호로부터 서 볼 이벤트로 간기 HFOs을 확인 하였다. 반 KLINK 등. 삼(7)의 IED에서 얻은 공간 정보를 기반으로 빔 포밍 기술로 구성된 가상 채널을 사용하여 리플 대역에서 HFOs를 발견했습니다. 폰 Ellenrieder 등. (38)는 독립적으로의 IED의 물리적 센서로부터 MEG 신호에 HFOs을 발견하고 자신의 소스를 현지화하고 EZ와의 상관 관계를 조사하기 위해 평균 (MEM) 메소드에 최대 엔트로피를 사용했다. Rampp 등은. (2010)에도 스파이크 고정 또는 스파이크 독립적이었다 MEG와 간질 높은 감마 진동을 검출하고, 최소 – 노옴 소스 분석 (39)이 활동하는 지역. 그들은이 빠른 진동의 특성 (즉, 전체 밴드의 평균 진동의 최대 진폭의 명확한 발병)가 높은 SOZ과 관련이 있음을 발견했다. HFOs는 간질 성 경련 (40)와 소아 환자에서 발작 활동 중 MEG 검출되었다. 그러나, MEG는 두피 뇌파에 비해 몇 가지 뚜렷한 한계를 제시한다 : (ⅰ)는 INSE입니다(ⅱ)은 발작 이벤트를 검출하고 기록 할 수있는 가능성을 증가 긴 레코딩을 허용하지 않으며, (ⅲ)의 센서 헤드의 형상과 일치 할 수 헤드의 중심에 대해 반경 방향이 소스에 nsitive 각 개인의 헬멧 내부의 헬멧 및 센서 어레이는 모든 형태로 고정되어 있기 때문이다. 따라서, 감지하고 간질 활동을 지역화 할 수있는 가능성을 극대화 최적의 설정은 모두 두피 EEG와 MEG의 정보를 결합하는 것입니다.
본 연구에서는 의료 내화물 간질과 소아 환자에서 두피 EEG와 MEG의 동시 녹음을 사용하여 우리는 간기 HFOs의 비 침습적 검출에 따라 방법론을 설명하는 것을 목표로하고 있습니다. 우리는 녹화 설정 우리 동시 MEG와 EEG 데이터 HFO 이벤트의 검출을 위해 개발 한 반 – 자동화 된 방법을 사용하여 데이터 분석의 파이프 라인을 제시한다. 마지막으로, 우리는 또한의 현지화를 제시역 문제를 해결함으로써 얻어 두피 HFOs의 발전기, 기본이 상기 epileptologists 의해 정의 된 바와 같이 SOZ와 비교.
동물과 인간 연구에서 수렴 증거는 HFOs가 간질 조직에 대한 새로운 잠재적 인 바이오 마커 있음을 보여 주었다. 이러한 증거에도 불구하고, HFOs는 진단 또는 간질의 모니터링, 임상 연습에 매우 제한적인 사용을 주로하기 때문에 (내가) HFOs에 대한 공식적인 및 글로벌 정의가 없다; (ⅱ) 다른 연구 그룹이 기록 된 데이터를 분석하기위한 다른 방법을 사용한다; (ⅲ) 뇌 영상 기법 HFOs의 비 침습적 검출은 도전이다 및 (ⅳ) HFOs의 검토 과정, 특히 센서의 높은 숫자와 멀티 채널 EEG 또는 MEG 녹음을 위해, 시간과 비실용적이다. 글로벌 표준화 된 임상 진료에 HFOs의 체계적인 사용을 촉진 방법은 비 침습적 기록, 검출 보스턴 어린이 병원에서 뒤에 방법론 및 간질과 소아 환자에서 간기 HFOs의 현지화를 제공하기위한 노력의 일환으로 제공됩니다. Representativ의학적으로 난치성 간질을 가진 두 아이에서 동시에 두피 EEG와 MEG 검출 HFOs의 전자 결과도 제공됩니다.
프로토콜 내에서 중요한 단계
(ⅰ) 내열성 의학적 간질 높은 신호 대 잡음비 (SNR) 소아 환자 간기 활동 EEG와 MEG 동시 기록의 성능 (2.1.1 및 2.1.2 단계 : 제안 된 방법은 다음의 주요 단계가 포함 ); (ⅱ) 방전 간기와 데이터 (3.1 및 3.2 단계)의 신중한 선택을 전처리하고; (ⅲ) 높은 특이성 식별 HFOs 이벤트의 시각적 평가는 (4.3.1, 4.3.2, 4.3.3 단계); 및 (ⅳ)를 적절한 위치 파악 방법 (단계 5.2)를 사용하여 HFOs의 신뢰성 지역화.
이 프로토콜에서 가장 중요한 단계는 검출기에 의해 자동 식별 HFO 이벤트의 시각적 평가이다. 자동으로 감지 HFOs의 엄격한 검토 이러다입니다noncerebral 기원 HFOs을 폐기 ucial. 그러나, 다 채널 EEG와 MEG 데이터의 시각 검사 중에 피로 인간 검토의 방해는 감지 과정의 특이성을 감소 오류가 발생할 수있다.
수정 및 문제 해결
우리는 그들의 응용 프로그램에서 HFO 활동의 왜곡이 없다는 것을 보장하기 위해 신호 공간 프로젝션 (SSP) 및 신호 공간 분리 (SSS) 방법 (72, 73)의 사용을 피하십시오. 이 방법은 종종 외부의 간섭을 억제하고, 머리의 움직임 (72)을 보정하기 위해 특정 MEG 공급 업체의 대부분의 사용자에 의해 사용됩니다. 또한 연구는 이러한 방법의 응용 프로그램에 영향을하거나 HFO 활동을 왜곡하거나 인간의 HFOs과 유사 할 수 있습니다 가짜 효과를 생성하지 않는하지 않도록하기 위해 필요하다. 마이너 신호 엔벨로프 (단계 4.1.1.3)의 z 점수의 최소 임계 변형 및 AC의 임계tivation 값 (단계 5.2.6)를 HFOs를 검출 알고리즘의 감도를 개선하고보다 초점 영역에서 HFOs 영역의 위치 파악을 제한하도록 요구 될 수있다.
기술의 한계
기술 된 방법은 향후 연구에서 해결되어야 한계를 제시한다. 첫째, 그것은 단지 MEG 나 EEG 신호에서 발생하는 HFOs을 고려하지 않으며, 그것은 어떤 실제 낮은 SNR MEG HFOs는 육안 검사 (74)을 피할 수 있음을 함축 MEG 신호에 HFOs의 자동 감지 기능을 포함하지 않습니다. 또한, 제안 된 HFOs을 감지하는 방법 및 높은 정확도로 지역화 할 수있는 능력의 민감도와 특이도는 두피 EEG, MEG, 그리고 iEEG (75)의 동시 녹음으로 검증되어야한다. 우리의 데이터는 하나의 ECDs가 초점 HFOs 영역에 비해 확장 자극성 영역을 표시하는 것으로 나타났습니다. 그러나 ECDs 평균화 된 후, 다이폴 locatio여기서 n은 모두 환자의 HFO 영역에 매우 가까웠다. 보안 결론을 그릴 수 있지만, 우리의 데이타는 자극성 영역에 비해 (특히 HFO 영역이 SOZ 오버랩되었다 누구 환자 2) epileptogenicity 대한 HFO 영역의 가능한 높은 특이성을 나타내는 두 방법의 특이성을 가리킨다 환자의 같은 작은 집단에서. 더 중요한 것은, HFO 소스의 현지화 직접 발작을 담당하는 EZ 현지화 의미하지는 않습니다. 우리의 연구 결과는 우리가 미래 연구 할 계획 간질 수술의 결과에 대해 검증되어야한다. 마지막으로, EEG 데이터를 기록하기 위해, 70 채널 시스템을 사용 하였다. 시스템 (20) – 그러나, 대부분의 중심에서 표준 임상 EEG 설정 전극 (19)에서 기록 데이터 (10)에 따라 배치 된 것을 사용한다. (256까지) 채널의 훨씬 더 높은 수의 고급 소아 EEG 시스템은 현재 시장에서 사용할 수 있습니다. 이러한 시스템의 사용은 상기 t를 향상시킬 수있다두피 뇌파로 검출 된 HFOs 존의 그는 현지화 정도.
기존의 / 대안적인 방법에 대한 기술의 중요성
우리의 최고의 지식이 동시 EEG와 MEG와 간기 HFOs의 비 침습적 현지화를보고, 또한 두개 내 녹음에서 그와 함께 현지화 결과의 일치를 조사 첫 번째 연구이다. HFOs의 비 침습적 기록, 감지 및 현지화 도전이다. HFOs 노이즈 뇌 백그라운드 작업에 의해 방해 입방 밀리미터 16,76 나아가 정도의 작은 뇌 영역에 의해 생성 된 미약 신호이기 때문이다. 최근 연구 HFOs 비 침습적 두피 뇌파에 기록 된 여러 공간적으로 분산 초점과 일관성 소스 (60)의 활동의 합계를 나타내는 것을 제안했다. 지금까지 거의 연구 28,29,37,38,60 HFOs는 비 침습적으로 SCA를 사용하여 검출 될 수 있음을 보여주기 관리LP EEG와 MEG; 심지어 적은 역 문제 37-38를 해결하여이 활동을 지역화.
여기에, 간기 HFOs의 증거는 간질이 소아 환자에서 동시 두피 EEG와 MEG로 탐지 된되게됩니다. HFOs은 전술 한 구조 (38)를 이용하여 지역화 하였다. 대표 데이터는 간기 HFOs의 비침 지역화 적절한 위치 파악 기술이 사용되는 것으로 가정하면, 두피 또는 EEG MEG 녹화 중 수행 소스 이미징 기술을 사용하여 가능한 것을 시사한다. 이 HFOs는 비 침습적으로 감지하고 정확하게 MEG (32) 지역화 할 수 있음을 나타냅니다 HFOs 발전기를 닮은 팬텀 건설, 사용 이전의 연구와 일치한다.
검출 및 간기 HFOs의 라벨은 전통적으로 인간의 뇌파 전문가 데이터의 육안 검사를 통해 수행된다. 이 접근법은 종종 레가이지만그것은 가난한 간 검토 신뢰성 77, 78을 가지고 있으며, 센서의 많은 수의 큰 MEG와 EEG 데이터 세트에 적용되지 않기 때문에 황금 표준으로 DED, 그것은 심각한 한계를 나타낸다. 임상에서 HFOs의 적용에 중요 사용자 입력의 필요성을 줄여 두피로부터 녹화 자동 HFOs 검출 알고리즘의 개발이다. 두피 HFOs의 시각적 식별 인해 실제로 매우 도전 (ⅰ) 두피에 HFOs의 낮은 SNR; (ⅱ) 더 긴 녹화 시간의 분석을 의미 두개 내 사람에 비해 두피 녹음에 HFOs의 낮은 비율; 및 (iii) 채널의 수가 많으면, 특히 고밀도 EEG 또는 MEG에서 분석한다. HFOs 자동 및 반자동 검출을위한 여러 알고리즘들이 지난 십 (54)에 제안되어있다. 지속적인 백그라운드 작업 (4)로부터 구별 될 수있는 이벤트를 식별하기 위해, 시간 영역에서 임계 값에 의존 이전 검출기9,80. 최근의 진보는 또한 주파수 도메인에서 정보를 구현하는 HFO는 별개의 주파수에서 50,56,81 격리 스펙트럼 피크 단명 이벤트로 나타나야한다고 가정 제안한다. 반 자동화 된 방법은 임상에서 HFOs의 응용 프로그램에 대한 가장 적절한 방법이 될 것 같습니다. 높은 특이성을 가진 전문가에 의해 (내가) 높은 감도를 가지고 이벤트의 초기 자동 감지 및 이벤트 (ⅱ) 영상 리뷰 :이 방법은 2 단계를 포함한다. 이 방법은 완전 자동화 된 방법에 비해보다 높은 특이성을 제공하고 최종 평가 이벤트 대뇌 기원 실제 HFOs 있음을 보장한다.
여기서, 반자동 방법 간기 두피 및 MEG EEG 레코딩에서 HFOs의 검출을 가능하게한다는 제공된다. 제안 된 방법은 이전에 식별 조건 두 수입을 포함하여 두피 EEG 60 HFOs 검출하기위한 기술을 설명 연장개미 기능 : (ⅰ) HFO 이벤트 자동 시간 – 주파수 분석; 및 (ii) 둘 MEG와 EEG 레코딩에서 HFOs 이벤트의 시간적 동시성.
이 기술을 마스터 한 후 미래의 응용 프로그램이나 방향
이러한 두피 EEG와 MEG 등의 비 침습적 뇌 영상 방법과 HFOs의 신뢰할 수있는 현지화가 중요하다. , 마스터 개선 및 제안 된 프로토콜은 EZ의 식별을위한 신뢰할 수있는 비 침습적 기록 바이오 마커와 의사를 제공 할 것입니다 검증. 이러한 바이오 마커의 개발은 장기간 모니터링 및 소아 환자의 수술 전 평가 과정에서 상당한 개선 선도 침습 두개 기록에 대한 요구를 줄일 수있다. 이것은 수술 용 간질 조직을 식별 할뿐만 아니라 도움 것뿐만 아니라, 완전히 diffe을 필요 급성 증상 간질 발작의 최종 감별 진단을 허용 할치료 방법, 일부 환자에서 장기간 모니터링을위한 필요성을 살려주 비 간질 발작으로부터 임대. 또한,이 또 다른 발작이 발생하기를 기다리지 않고 치료 개입의 효능 평가를 허용 할 수 있습니다.
The authors have nothing to disclose.
This work is supported by the Research Grants Program of the Epilepsy Foundation & American Epilepsy Society and the Faculty Career Development Fellowship of Harvard Medical School, Office for Faculty Development.
VectorView MEG system | Elekta-Neuromag, Finland | MEG System | |
Magentically Shielded Room | Imedco, Hagendorf, Switzerland | Three-layer MSR | |
EEG system | Elekta-Neuromag, Finland | 70 Channel EEG system | |
3D digitizer | Polhemus, Colchester, VT |