Højfrekvente Svingninger (HFO'er) er dukket op som prækirurgisk biomarkører til identifikation af den epileptogen zone i pædiatriske patienter med medicinsk refraktær epilepsi. En metode til noninvasiv optagelse, afsløring og lokalisering af HFO'er med samtidig hovedbund electroencefalografi (EEG) og magnetoencephalography (MEG) præsenteres.
Afgørende for succes for epilepsi kirurgi er tilgængeligheden af en robust biomarkør, der identificerer epileptogen Zone (EZ). Højfrekvente Svingninger (HFO'er) er dukket op som potentielle prækirurgisk biomarkører for identifikation af EZ foruden interictal epileptiforme Udledning (IED) og iktal aktivitet. Selv om de er lovende at lokalisere EZ, er de endnu ikke egnet til diagnosticering eller overvågning af epilepsi i klinisk praksis. Primære barrierer er fortsat: manglen på en formel og global definition for HFO'er; den deraf følgende heterogenitet metodiske tilgange, der anvendes til deres undersøgelse; og de praktiske vanskeligheder at opdage og lokalisere dem invasivt fra hovedbund optagelser. Her præsenteres en metode til optagelse, afsløring og lokalisering af interictal HFO'er fra pædiatriske patienter med refraktær epilepsi. Vi rapporterer repræsentative data for HFO'er opdaget invasivt fra interictal hovedbund EEG og MEG fra to børnforetaget en operation.
De underliggende generatorer af HFO'er blev lokaliseret ved at løse det inverse problem og deres lokalisering blev sammenlignet med beslaglæggelsen Onset Zone (SOZ), da dette blev defineret af epileptologer. For begge patienter blev interictal epileptogen Udledning (IED) og HFO'er lokaliseret med kilde billeddannelse ved overensstemmende steder. For én patient, intrakranielle EEG (iEEG) data var også tilgængelige. For denne patient, fandt vi, at HFO'er lokalisering var overensstemmende mellem noninvasive og invasive metoder. Sammenligningen af iEEG med resultaterne fra hovedbunden optagelser tjente til at validere disse resultater. Til vores bedste viden, dette er den første undersøgelse, der præsenterer kilden lokalisering af hovedbund HFO'er fra samtidige EEG og MEG optagelser sammenligner resultaterne med invasive optagelser. Disse resultater tyder på, at HFO'er kan detekteres pålideligt og lokaliseret invasivt med hovedbunden EEG og MEG. Vi konkluderer, at non-invasiv lokalisering af interictal HFO'er kunne i betydelig grad forbedre prækirurgisk evaluering for pædiatriske patienter med epilepsi.
Pediatric epilepsi er en almindelig neurologisk lidelse med en prævalens på 4 – 6 per 1.000 børn 1. Det kan have en stor indvirkning på børns udvikling 2 og kan påvirke deres voksne liv markant. Langsigtede opfølgende studier i barndommen debut epilepsi viser, at ca. 30% af patienter med epilepsi bliver medicinsk intraktabel 3-6, og kræver normalt resective epileptisk kirurgi. I mange af disse patienter, epilepsi kirurgi medfører signifikant reduktion i beslaglæggelse frekvens og ofte til beslaglæggelse frihed. Hvis det skal lykkes, skal epilepsi kirurgi opnå et anfald-fri tilstand med minimal eller ingen funktionelle underskud. Dette kræver omhyggelig afgrænsning af epileptogene Zone (EZ) 7, det område med cortex, som er absolut nødvendig for generering af epileptiske anfald »8. EZ kan ikke måles direkte; dens placering er anslået på grundlag af overensstemmende data fra en lang række test that identificere andre kortikale zoner. Invasiv intrakraniel electroencefalografi (iEEG) fungerer som den gyldne standard for lokalisering af beslaglæggelse debut zone (SOZ), den region, hvor anfald genereres og stammer på iktal optagelser. Men iEEG er dyrt, afhængig af samarbejde med barnet, bærer en vis risiko for infektion og blødning 9, og kan fremkalde yderligere neurologiske skader under implantation 10. Endvidere kan optagelserne føre til fejlagtige konklusioner da store områder af hjernen er udforske. Således er en robust prækirurgisk biomarkør, der hjælper med at identificere EZ nødvendige til succes for kirurgisk epilepsi behandling.
Patologiske HFO'er (80 – 500 Hz) 11,12 er opstået i løbet af det sidste årti som biomarkør til identifikation af den epileptogen væv, der kan forbedre prækirurgisk diagnose og kirurgisk resultat af patienter med epilepsi 13. Rapporter bruger microelektroder kombineret med dybde EEG-elektroder viste tilstedeværelsen af HFO'er hos patienter med epilepsi. HFO'er blev også fundet ved hjælp af standard macroelectrodes under iktal og interictal perioder. Nylige undersøgelser har vist, at HFO'er identificere SOZ med højere følsomhed og specificitet sammenlignet med den irritative zone 14,15, den zone, der genererer IED, og at den kirurgiske fjernelse af HFO-genererende væv korrelerer med bedre resultater end fjernelse af SOZ eller irritative zone 15. HFO'er er almindeligt kategoriseres som krusninger (80-250 Hz) eller hurtige krusninger (250 – 500 Hz). Hurtige krusninger er mere tæt forbundet med patologisk aktivitet og til lokalisering af SOZ 16, men undersøgelser af humane intrakranielle optagelser viser, at både krusninger og hurtige krusninger stige i krampefremkaldende regioner 17.
På trods af disse lovende resultater, er HFO'er endnu ikke egnet til diagnosticering eller overvågning afepilepsi i klinisk praksis. Primære barrierer er fortsat: (i) manglen på en formel og global definition for HFO'er; (Ii) den deraf følgende heterogenitet af metodiske tilgange bruges til deres undersøgelse; og (iii) de praktiske vanskeligheder at opdage og lokalisere dem invasivt fra hovedbund optagelser. Sidstnævnte skyldes, at elektroderne er langt væk fra kilden til det signal, signalet kan blive sløret af baggrundsstøj og muskelaktivitet, og signalet kan blive forvrænget af hovedbunden eller fontanels og suturer i kraniet, især i spædbarn patienter. Desuden er det vanskeligt at skelne mellem normale og unormale HFO'er 18,19 da begge krusninger og hurtige krusninger er til stede selv i normalt humant hjernevæv 20. Tidlige studier rapporterede HFO'er i hovedbunden EEG i kun en lille (0,2 – 3,4%) del af patienter med epilepsi 21-23. Imidlertid har nyere undersøgelser vist, at der kan påvises HFO'er ikke-invasivt med hovedbunden EEG. Ictally, HFOs er blevet rapporteret ved begyndelsen af epileptiske spasmer hos børn (50 – 100 Hz, 24 40 – 120 Hz 25), samt ved begyndelsen af toniske anfald i Lennox-Gastaut syndrom (50 – 100 Hz,) 26. Interictal HFO'er (70-200 Hz) blev først observeret på hovedbunden EEG hos børn med søvn-induceret elektrisk status epilepticus 27. Derefter interictal HFO'er – blev (80 200 Hz) identificeret i hovedbunden EEG af patienter med fokal epilepsi med højere satser inde i SOZ 28. Interessant, HFO'er var hyppigere hos patienter med høje antal af interictal epilepsilignende udladninger (IED), og de viste sig at være mere specifik end vejsidebomber for SOZ 29, fremhæver forholdet mellem HFO'er med epileptogenicity.
MEG synes at præsentere signifikante fordele sammenlignet med hovedbunden EEG for noninvasiv detektion og lokalisering af HFO'er: (i) høj frekvens aktivitet i MEG er mindre modtagelige end EEG for forurening fra muskulæraktivitet 30-31, (ii) MEG-signaler ikke forvrides af kraniet ledningsevne og mindre forvrænget end EEG ved ikke-fusionerede regioner i kranie knogle såsom fontanel eller sutur, og (iii) MEG sensor arrays har større tæthed i forhold til EEG, der altid står problemet med saltbroer mellem elektroderne, når hovedet er lille, som med børn. Beviser fra fantom konstruktioner, der simulerer HFO'er generatorer foreslog, at der kan påvises HFO'er og lokaliseret med høj lokalisering nøjagtighed (2 – 3 mm) med MEG 32. Adskillige nyere undersøgelser rapporteret HFO'er i MEG signaler optaget fra patienter med epilepsi i krusning frekvensbåndet 33-38. Time-frekvens analyse har vist, at MEG-data indeholder højfrekvente komponenter relateret til EZ 33-36. Imidlertid har kun få undersøgelser identificeret interictal HFO'er som synlige begivenheder stående ud af baggrunden signal i tidsdomænet, som typisk gøres med iEEG 37-38. Van Klink et al. 37 opdaget HFO'er i krusning bånd ved hjælp af virtuelle kanaler konstrueret med beamforming teknikker baseret på geografisk information indhentet fra IED. Von Ellenrieder et al. 38 opdaget HFO'er i MEG-signaler fra de fysiske sensorer uafhængigt af vejsidebomber og brugte Maximum Entropy på Mean (MEM) metode til at lokalisere deres kilder og til at undersøge deres korrelation med EZ. Rampp et al. (2010) også påvist epileptiske høj gamma svingninger med MEG, som var spike-låst eller spike-uafhængig, og lokaliseret denne aktivitet med minimum-norm kilde analyse 39. De fandt, at egenskaberne af sådanne hurtige svingninger (dvs. klar indtræden af fuld-band gennemsnitlige og maksimale amplitude af svingninger) var stærkt associeret med SOZ. HFO'er blev også påvist med MEG under iktal aktivitet hos pædiatriske patienter med epileptiske spasmer 40. Men MEG præsenterer, nogle bestemte begrænsninger i forhold til hovedbunden EEG: (i) det er Insensitive kilder, der har en radial orientering i forhold til midten af hovedet, (ii) det ikke tillader lange optagelser, der øger muligheden for at detektere og registrere iktal begivenheder, og (iii) dets sensorer kan ikke tilpasse sig til formen af hovedet enkelte eftersom hjelmen og sensorarrayet inden hjelmen er alle fastsat i form. Således det ideelle setup, der maksimerer muligheden for at detektere og lokalisere det epileptogen aktivitet er ved at kombinere information fra både hovedbunden EEG og MEG.
I denne undersøgelse, vi sigter mod at illustrere den metode vi følger for noninvasiv detektion af interictal HFO'er ved hjælp af samtidige optagelser af hovedbunden EEG og MEG fra pædiatriske patienter med medicinsk refraktær epilepsi. Vi præsenterer opsætningen af optagelserne og pipeline af dataanalyse ved hjælp af en semi-automatiseret metode, som vi har udviklet til påvisning af HFO begivenheder i samtidige MEG og EEG-data. Endelig skal vi også præsentere lokaliseringen afunderliggende generatorer af hovedbund HFO'er, opnået ved at løse det inverse problem, og sammenligne den med den SOZ da dette blev defineret af epileptologer.
Konvergerende beviser fra dyr og mennesker undersøgelser har vist, at HFO'er er en ny potentiel biomarkør for epileptogen væv. På trods af dette bevis, HFO'er har meget begrænset anvendelse i klinisk praksis til diagnosticering eller overvågning af epilepsi, mest fordi: (i) der er ingen formel og global definition for HFO'er; (Ii) forskellige forskergrupper bruger forskellige metoder til registrering og analyse af data; (Iii) ikke-invasiv påvisning af HFO'er med Neuroimaging teknikker er udfordrende; og (iv) gennemgangen af HFO'er er tidskrævende og upraktisk, især for multikanal EEG eller MEG optagelser med et stort antal sensorer. I et forsøg på at give et samlet standardiseret metode, der fremmer systematisk brug af HFO'er i klinisk praksis, den metode, der er fulgt i Boston Børnehospital for noninvasiv optagelse, afsløring og lokalisering af interictal HFO'er fra pædiatriske patienter med epilepsi præsenteres. Representative resultaterne af HFO'er detekteret med samtidig hovedbund EEG og MEG fra to børn med medicinsk refraktær epilepsi er også præsenteret.
Kritiske trin i protokollen
Den foreslåede metode omfatter følgende kritiske trin: (i) udførelsen af høj Signal-til-støj-forhold (SNR) EEG og MEG samtidige optagelser af interictal aktivitet fra pædiatriske patienter med medicinsk refraktær epilepsi (trin 2.1.1 og 2.1.2 ); (Ii) omhyggelig forbehandling og udvælgelse af data med interictal udladninger (trin 3.1 og 3.2); (Iii) den visuelle gennemgang af de identificerede HFO'er begivenheder med høj specificitet (trin 4.3.1, 4.3.2, og 4.3.3); og (iv) den pålidelige lokalisering af HFO'er med et egnet lokalisering metode (trin 5.2).
Det mest kritiske skridt i denne protokol er den visuelle gennemgang af HFO begivenheder identificeret af den automatiske detektor. En grundig gennemgang af de automatisk detekterede HFO'er er crucial at kassere HFO'er af non-cerebrale oprindelse. træthed eller distraktion af den humane anmelder under besigtigelse af multikanal EEG og MEG data, kan imidlertid føre til fejl, hvilket reducerer specificiteten af registreringsprocessen.
Ændringer og fejlfinding
Vi undgå brugen af Signal Space Projection (SSP) og Signal rummæssigt (SSS) metoder 72,73 for at sikre, at der ikke var nogen forvridning af HFO aktivitet fra deres anvendelse. Disse metoder er ofte brugt af de fleste af brugerne af den særlige MEG leverandør til at undertrykke eksterne interferens og for at korrigere for hoved bevægelser 72. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at sikre, at anvendelsen af disse metoder ikke påvirker eller fordrejer HFO aktivitet eller ikke producerer falske virkninger, der kan ligne menneskelige HFO'er. Mindre ændringer af den nedre tærskel for z-score af signalet kuvert (trin 4.1.1.3) og tærsklen til acdyrknings- værdier (trin 5.2.6) kan være nødvendige for at forbedre følsomheden af algoritmen til påvisning af HFO'er og begrænse lokaliseringen af HFO'er zone i en mere fokusområde.
Begrænsninger af teknikken
Den beskrevne metode præsenterer begrænsninger, der skal yderligere behandles i fremtidige studier. For det første er det ikke overveje HFO'er forekommer kun i MEG eller EEG-signaler, og det omfatter ikke automatisk detektering af HFO'er i MEG-signaler, hvilket indebærer, at nogle faktiske lave SNR MEG HFO'er kan slippe visuel inspektion 74. Endvidere bør følsomheden og specificiteten af den foreslåede metode til at påvise de HFO'er og dens evne til at lokalisere dem med stor nøjagtighed valideres med samtidige optagelser af hovedbunden EEG, MEG og iEEG 75. Vores data har vist, at en enkelt ECDs angivet en udvidet irritativ zone i forhold til omdrejningspunktet HFO'er zone. Men når ECDs blev beregnet, derefter dipol location var ganske tæt på HFO zone for både patienter. Vores data indikerer specificiteten af de 2 metoder, som viser en mulig højere specificitet HFO zone for epileptogenicity (især for patient 2 for hvem HFO zone var overlappende med SOZ) i forhold til den irritative zone, selv om det ikke kan drages sikre konklusioner fra sådan en lille gruppe af patienter. Endnu vigtigere, er lokaliseringen af HFO kilder, der ikke direkte indebærer lokalisere EZ, der er ansvarlig for krampeanfald. Vores resultater bør valideres mod udfaldet af epilepsi kirurgi, at vi planlægger at gøre i en fremtidig undersøgelse. Endelig, for at registrere EEG data blev en 70-kanals system anvendes. Men i de fleste centre bruges standard kliniske EEG indstilling, der registrerer data fra 19 elektroder placeres efter den 10 – 20-systemet. Mere avancerede pædiatriske EEG systemer med meget højere antal kanaler (op til 256) er i øjeblikket tilgængelige på markedet. Anvendelsen af disse systemer kan yderligere forbedre than lokalisering nøjagtigheden af HFO'er zone detekteres med hovedbunden EEG.
Betydningen af teknikken med hensyn til eksisterende / alternative metoder
Til vores bedste viden, dette er den første undersøgelse, der rapporterer invasiv lokalisering af interictal HFO'er med samtidig EEG og MEG, og også undersøger overensstemmelsen af lokalisering resultater med dem fra intrakranielle optagelser. Den noninvasive optagelse, afsløring og lokalisering af HFO'er er udfordrende. Dette er fordi HFO'er er meget svage signaler ved de små områder af hjernen i størrelsesordenen kubikmillimeter 16,76 og desuden hæmmes af støj og hjerne baggrund aktivitet. En nylig undersøgelse foreslået, at HFO'er registrerede ikke-invasivt med hovedbunden EEG repræsenterer summen af aktiviteten af flere rumligt distribueret samlingspunkt og sammenhængende kilder 60. Hidtil få studier 28,29,37,38,60 formået at vise, at der kan påvises HFO'er non-invasivt ved hjælp scalp EEG og MEG; endnu færre lokaliseret denne aktivitet ved at løse det inverse problem 37-38.
Her er tegn på interictal HFO'er præsenteret, som er blevet opdaget med samtidig hovedbund EEG og MEG fra to pædiatriske patienter med epilepsi. HFO'er blev lokaliseret ved anvendelse af en tidligere beskrevet ramme 38. De repræsentative data tyder på, at non-invasiv lokalisering af interictal HFO'er er mulig ved hjælp source billeddannelsesteknikker udført på enten hovedbunden EEG eller MEG optagelser, forudsat at en passende lokalisering teknik anvendes. Dette er i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse, der brugte en fantom konstruktion ligner HFO'er generatorer, hvilket indikerer, at HFO'er kan noninvasivt opdages og præcist lokaliseret med MEG 32.
Påvisning og mærkning af interictal HFO'er er traditionelt udført gennem visuel inspektion af data fra humane EEG eksperter. Selv om denne fremgangsmåde er ofte Regarded som guldstandarden, det præsenterer alvorlige begrænsninger, da det har dårlig inter-anmelder pålidelighed 77,78, og er ikke for store MEG og EEG datasæt med høje antal sensorer. Afgørende for anvendelsen af HFO'er i klinisk praksis er udviklingen af algoritmer, der registrerer de HFO'er automatisk fra hovedbunden optagelser reducerer behovet for menneskelig input. Den visuelle identifikation af hovedbund HFO'er er i virkeligheden ganske udfordrende på grund af: (i) den lave SNR af HFO'er på hovedbunden; (Ii) de lavere HFO'er i hovedbund optagelser sammenlignet med intrakranielle dem, hvilket indebærer en analyse af meget længere optagetider; og (iii) det store antal kanaler til at analysere, især i høj massefylde EEG eller MEG. Flere algoritmer til automatisk og semi-automatisk detektering af HFO'er er blevet foreslået i det sidste årti 54. Tidligere detektorer påberåbt tærskelværdier i tidsdomænet, for at identificere hændelser, der kan skelnes fra igangværende baggrund aktivitet 49,80. Nylige fremskridt foreslår også integrerer oplysninger fra frekvensdomænet, under forudsætning af, at en HFO skal fremstå som en kortvarig begivenhed med en isoleret spektrum har maksimum ved en særskilt frekvens 50,56,81. Semi-automatiserede metoder synes at være den mest hensigtsmæssige metode for anvendelsen af HFO'er i klinisk praksis. Disse metoder involverer 2 faser: (i) indledende automatisk afsløring af begivenheder, der har høj følsomhed, og (ii) visuel anmeldelse af begivenheder af en ekspert, som har høj specificitet. Denne fremgangsmåde giver højere specificitet sammenlignet med de fuldt automatiserede fremgangsmåder og sikrer, at de endelige revideret begivenheder er faktiske HFO'er af cerebral oprindelse.
Her er en semi-automatiseret metode præsenteret som muliggør påvisning af HFO'er fra interictal hovedbund EEG og MEG optagelser. Den foreslåede metode strækker tidligere beskrevne teknikker til påvisning af HFO'er fra hovedbunden EEG 60 ved at indarbejde i kriterierne identifikation to important funktioner: (i) den automatiske tid-frekvens analyse af de HFO begivenheder; og (ii) den tidsmæssige sammenfald af HFO'er begivenheder i både MEG og EEG optagelser.
Fremtidige applikationer eller retninger efter mastering denne teknik
Den pålidelige lokalisering af HFO'er med ikke-invasive Neuroimaging metoder, såsom hovedbunden EEG og MEG, er kritisk. Mastering, forbedre og validere den foreslåede protokol vil give læger med en pålidelig, ikke-invasivt skrivbare biomarkør for identifikation af EZ. Udviklingen af en sådan biomarkør har potentiale til at reducere behovet for langsigtet overvågning og invasive intrakranielle optagelser, der fører til en signifikant forbedring i prækirurgisk evalueringsprocedure i pædiatriske patienter. Det ville ikke blot bidrage til at identificere den epileptogen væv til operation, men ville også tillade definitiv differentialdiagnose af epilepsi fra akutte symptomatiske anfald, der kræver en helt diffeleje behandling tilgang, og fra ikke-epileptiske anfald besparende behovet for langsigtede overvågning hos nogle patienter. Endvidere kan dette tillade vurdering af effekten af terapeutiske interventioner uden at vente på en anden beslaglæggelse at forekomme.
The authors have nothing to disclose.
This work is supported by the Research Grants Program of the Epilepsy Foundation & American Epilepsy Society and the Faculty Career Development Fellowship of Harvard Medical School, Office for Faculty Development.
VectorView MEG system | Elekta-Neuromag, Finland | MEG System | |
Magentically Shielded Room | Imedco, Hagendorf, Switzerland | Three-layer MSR | |
EEG system | Elekta-Neuromag, Finland | 70 Channel EEG system | |
3D digitizer | Polhemus, Colchester, VT |