Høyfrekvente Svingninger (HFOs) har dukket opp som presurgical biomarkører for identifisering av epileptogen sone i pediatriske pasienter med medisinsk refraktær epilepsi. En metode for ikke-invasiv opptak, deteksjon og lokalisering av HFOs med samtidig skalp elektroencefalografi (EEG) og magnetoencefalografi (MEG) er presentert.
Avgjørende for å lykkes med epilepsi kirurgi er tilgjengeligheten av en robust biomarkør som identifiserer epileptogen Zone (EZ). Høyfrekvente Svingninger (HFOs) har dukket opp som potensielle presurgical biomarkører for identifisering av EZ i tillegg til interiktal Epileptiforme Utslipp (IEDer) og ictal aktivitet. Selv om de er lovende for å lokalisere den EZ, er de ennå ikke egnet for diagnose eller overvåkning av epilepsi i klinisk praksis. Primære barrierer forbli: mangelen på en formell og global definisjon for HFOs; påfølgende heterogenitet av metodiske tilnærminger som brukes for sin studie; og de praktiske vanskeligheter med å oppdage og lokalisere dem invasivt fra hodebunnen opptak. Her presenterer vi en metode for opptak, deteksjon og lokalisering av interiktal HFOs fra pediatriske pasienter med refraktær epilepsi. Vi rapporterer representative data av HFOs oppdaget invasivt fra interiktal skalp EEG og MEG fra to barnunder operasjonen.
De underliggende generatorer av HFOs ble lokalisert ved å løse den inverse problem og deres lokalisering ble sammenlignet med Seizure Onset Zone (SOZ) da dette ble definert av epileptologi. For både pasienter, ble interiktal epileptogen Utslipp (IEDer) og HFOs lokalisert med kilde bildebehandling til samstemmige steder. For en pasient, intrakranielle EEG (iEEG) data var også tilgjengelig. For denne pasienten, fant vi at HFOs lokalisering var konkordant mellom ikke-invasiv og invasiv metoder. Sammenligningen av iEEG med resultatene fra hodebunnen opptak servert å validere disse funnene. Til vår beste kunnskap, er dette den første studien som viser kilden lokalisering av hodebunnen HFOs fra samtidige EEG og MEG opptak sammenligne resultatene med invasive opptak. Disse funnene tyder på at HFOs kan påvises med sikkerhet og lokalisert invasivt med hodebunnen EEG og MEG. Vi konkluderer med at det ikke-invasiv lokalisering av interictal HFOs kunne gi en betydelig bedre presurgical evaluering for pediatriske pasienter med epilepsi.
Pediatric epilepsi er en vanlig nevrologisk lidelse med en prevalens rate på 4-6 per 1000 barn 1. Det kan ha en stor innvirkning på barns utvikling 2 og kan ha betydelig innvirkning på deres voksne liv. Langsiktige oppfølgingsstudier i barndommen-utbruddet epilepsi indikerer at ca 30% av pasienter med epilepsi blir medisinsk vanskelige 3-6, og krever vanligvis resective epileptisk kirurgi. I mange av disse pasientene, fører epilepsi kirurgi for å betydelig reduksjon i anfallsfrekvens og ofte til anfall. For å være vellykket, bør epilepsi kirurgi oppnå anfallsfrie stat med minimal eller ingen funksjonelle underskudd. Dette krever nøye avgrensning av epileptogen Zone (EZ) 7, den "område av hjernebarken som er uunnværlig for generering av epileptiske anfall" 8. EZ kan ikke måles direkte, beliggenheten er estimert basert på samstemmige data fra en rekke tester that identifisere andre kortikale soner. Invasiv hjerne elektroencefalografi (iEEG) fungerer som gullstandarden for lokalisering av beslaget utbruddet sone (SOZ), regionen hvor beslagene er generert og stammer på ictal innspillinger. Men iEEG er kostbart, avhengig av samarbeid med barnet, bærer noen risiko for infeksjon og blødninger 9, og kan indusere ytterligere nevrologiske skader under implantasjon 10. Videre kan opptakene føre til feilaktige konklusjoner siden store områder av hjernen blir stående uutforsket. Dermed er en robust presurgical biomarkør som hjelper i identifisering av EZ nødvendig for å lykkes med kirurgisk epilepsi behandling.
Patologiske HFOs (80-500 Hz) 11,12 har dukket opp i løpet av det siste tiåret som en biomarkør for identifikasjon av epileptogen vev som kan forbedre presurgical diagnose og kirurgisk utfallet av pasienter med epilepsi 13. Rapporter ved hjelp av microelektroder kombinert med dybde EEG-elektroder viste tilstedeværelse av HFOs hos pasienter med epilepsi. HFOs ble også funnet ved hjelp av standard macroelectrodes under ictal og interiktal perioder. Nyere studier har vist at HFOs identifisere SOZ med høyere sensitivitet og spesifisitet i forhold til den irriterende sonen 14,15, sonen som genererer IED, og at den kirurgiske fjerning av HFO genererende vev korrelerer med bedre resultater enn fjerning av SOZ eller irritative sone 15. HFOs blir ofte kategorisert som krusninger (80-250 Hz) eller raske krusninger (250-500 Hz). Raske krusninger har blitt tettere knyttet til patologisk aktivitet og lokalisering av SOZ 16, men undersøkelser av menneskelige intrakranielle opptak viser at både krusninger og raske krusninger øke i epileptogene regioner 17.
Til tross for disse lovende resultater, er HFOs ennå ikke egnet for diagnose eller overvåkning avepilepsi i klinisk praksis. Primære barrierer forbli: (i) mangelen på en formell og global definisjon for HFOs; (Ii) påfølgende heterogenitet av den metodiske tilnærminger som brukes for sin studie; og (iii) de praktiske vanskeligheter med å oppdage og lokalisere dem invasivt fra hodebunnen opptak. Den sistnevnte stammer fra det faktum at elektrodene er langt borte fra kilden til signalet, signalet kan bli utvisket av bakgrunnsstøy og muskelaktivitet, og signalet kan bli forvrengt av hodebunnen eller fontanels og suturene i skallen, spesielt i baby pasienter. Dessuten er det vanskelig å skille mellom normale og unormale HFOs 18,19 siden både bølger og hurtige bølger er tilstede, selv i normalt humant hjernevev 20. Tidlige studier rapporterte HFOs i hodebunnen EEG i bare en liten (0,2 til 3,4%) del av pasientene med epilepsi 21-23. Imidlertid har nyere studier vist at HFOs kan oppdages invasivt med hodebunnen EEG. Ictally, HFOs har blitt rapportert ved utbruddet av epileptiske kramper hos barn (50-100 Hz 24, 40-120 Hz 25), samt ved utbruddet av toniske anfall i Lennox-Gastaut syndrom (50-100 Hz) 26. Interiktal HFOs (70-200 Hz) ble først observert på hodebunnen EEG hos barn med søvn-indusert elektrisk status epilepticus 27. Deretter interiktal HFOs – ble (80 200 Hz) identifisert i hodebunnen EEG av pasienter med fokal epilepsi med høyere priser innenfor SOZ 28. Interessant, HFOs var hyppigere hos pasienter med høyt antall interiktal epileptiske utladninger (IEDer), og de ble funnet å være mer spesifikk enn IEDer for SOZ 29, fremhever forholdet mellom HFOs med epileptogenicity.
MEG synes å gi betydelige fordeler i forhold til hodebunnen EEG for den ikke-invasive påvisning og lokalisering av HFOs: (i) høy frekvens aktivitet i MEG er mindre utsatt enn EEG til forurensning fra muskelaktivitet 30-31, (ii) MEG-signalene ikke forstyrres av skallen ledningsevne og mindre forvrengt enn EEG av ikke-sammensmeltede områder av kraniebenet som fontanel eller sutur, og (iii) MEG avføleroppstillinger har høyere densitet sammenlignet med EEG som alltid vender problemet med salt bro mellom elektrodene når hodet er liten, som med barn. Bevis fra fantom konstruksjoner som simulerer HFOs generatorer antydet at HFOs kan oppdages og lokalisert med høy lokalisering nøyaktighet (2-3 mm) med MEG 32. Flere nyere studier rapportert HFOs i MEG registrerte signaler fra pasienter med epilepsi i rippel frekvensbåndet 33-38. Tid-frekvens-analyse har vist at MEG-data inneholder høye frekvenskomponenter knyttet til EZ 33-36. Imidlertid har bare noen få studier identifisert interiktal HFOs som synlige hendelser stående ut av bakgrunnen signal i tidsdomenet, som vanligvis gjøres med iEEG 37-38. Van Klink mfl. 37 oppdaget HFOs i ringbåndet ved hjelp av virtuelle kanaler konstruert med stråleformingsteknikker basert på romlig informasjon innhentet fra IEDer. Von Ellenrieder et al. 38 oppdaget HFOs i MEG signaler fra de fysiske sensorer uavhengig av IEDer og brukte Maximum Entropy på Mean (MEM) metode for å lokalisere sine kilder, og å undersøke deres korrelasjon med EZ. Rampp et al. (2010) også oppdaget epileptiske høy gamma svingninger med MEG, som var pigg-låst eller spike-uavhengig, og lokaliserte denne aktiviteten med minimum-norm kilde analyse 39. De fant at karakteristikkene av disse raske svingninger (dvs. klar begynnende med full båndbredde gjennomsnittlige og maksimale amplitude av oscillasjonene) ble sterkt forbundet med SOZ. HFOs ble også funnet med MEG under ictal aktivitet hos barn med epileptiske kramper 40. Imidlertid presenterer MEG noen klare begrensninger i forhold til hodebunnen EEG: (i) det er insensitive til kilder som har en radial orientering i forhold til midten av hodet, (ii) den ikke tillater lange opptak som øker muligheten for å detektere og registrere ictal hendelser, og (iii) de samme sensorene kan ikke samsvare med formen av hodet av hver enkelt siden av hjelmen og sensorgruppe innenfor hjelmen er alle festet i form. Dermed ideelle oppsettet som maksimerer muligheten til å oppdage og lokalisere epileptogen aktivitet er ved å kombinere informasjon fra både hodebunnen EEG og MEG.
I denne studien ønsker vi å illustrere metodikken vi følger for ikke-invasiv påvisning av interiktal HFOs ved hjelp av samtidige opptak av hodebunnen EEG og MEG fra pediatriske pasienter med medisinsk refraktær epilepsi. Vi presenterer oppsettet av opptakene og rørledningen for dataanalyse ved hjelp av en semi-automatisert metode som vi har utviklet for påvisning av HFO hendelser i samtidige MEG og EEG data. Til slutt presenterer vi også lokalisering avunderliggende generatorer av hodebunnen HFOs, oppnådd ved å løse den inverse problem, og sammenligne den med SOZ da dette ble definert av epileptologi.
Konvergerende bevis fra dyr og humane studier har vist at HFOs er en ny potensiell biomarkør for epileptogen vev. Til tross for dette bevis, HFOs har svært begrenset bruk i klinisk praksis for diagnostisering eller monitorering av epilepsi, hovedsakelig fordi: (i) det er ingen formell og global definisjon for HFOs; (Ii) ulike forskningsgrupper bruker ulike metoder for å spille inn og analysere data; (Iii) ikke-invasiv påvisning av HFOs med bildediagnostiske teknikker er utfordrende; og (iv) gjennomgangen av HFOs er tidkrevende og upraktisk, spesielt for flerkanals EEG eller MEG opptak med et høyt antall sensorer. I et forsøk på å gi en global standardisert metode som fremmer systematisk bruk av HFOs i klinisk praksis, metodikken som er fulgt ved Boston Children Hospital for invasiv opptak, deteksjon og lokalisering av interiktal HFOs fra pediatriske pasienter med epilepsi er presentert. representative resultatene av HFOs oppdages med samtidig skalp EEG og MEG fra to barn med medisinsk refraktær epilepsi er også presentert.
Kritiske trinnene i protokollen
Den foreslåtte metodikken inneholder følgende kritiske trinn: (i) resultatene av høy Signal-to-Noise-Ratio (SNR) EEG og MEG samtidige opptak av interiktal aktivitet fra pediatriske pasienter med medisinsk refraktær epilepsi (trinn 2.1.1 og 2.1.2 ); (Ii) forsiktig forbehandling og valg av data med interiktal utslipp (trinn 3.1 og 3.2); (Iii) den visuelle gjennomgang av de identifiserte HFOs hendelser med høy spesifisitet (trinn 4.3.1, 4.3.2 og 4.3.3); og (iv) en pålitelig lokalisering av de HFOs ved hjelp av en passende lokalisering fremgangsmåte (trinn 5.2).
Den mest kritiske trinnet i denne protokollen er den visuelle gjennomgang av HFO hendelser identifisert av den automatiske detektoren. En grundig gjennomgang av de automatisk oppdagede HFOs er crucial å forkaste HFOs av noncerebral opprinnelse. Imidlertid kan tretthet eller distraksjon av den humane korrektur under den visuelle inspeksjon av flerkanals EEG og MEG data føre til feil, redusere spesifisiteten av deteksjonsprosessen.
Modifikasjoner og feilsøking
Vi unngår bruken av signalrommet Projection (SSP) og signalrommet Separasjon (SSS) metoder 72,73 for å sikre at det var ingen forvrengning av den HFO aktivitet fra deres anvendelse. Disse metodene er ofte brukt av de fleste brukere i den aktuelle MEG leverandøren for å undertrykke ytre forstyrrelser og for å korrigere for hodebevegelser 72. Videre studier er nødvendig for å sikre at anvendelsen av disse metodene ikke påvirke eller forvrenge den HFO aktivitet og gir ikke uønskede effekter som kan ligne humane HFOs. Mindre modifikasjoner av minstekravet til z-score på signalet konvolutten (trinn 4.1.1.3) og terskelen for acrings-verdier (trinn 5.2.6) kan være nødvendig for å forbedre følsomheten av algoritmen i deteksjon av HFOs og begrense lokalisering av HFOs sone i en mer midtområde.
Begrensninger av teknikken
Den beskrevne metoden presenterer begrensninger som bør videre opp i fremtidige studier. Først, betyr det ikke vurdere HFOs forekommer bare i MEG eller EEG-signaler, og det inkluderer ikke automatisk registrering av HFOs i MEG signaler, noe som innebærer at noen faktiske lav SNR MEG HFOs kan unnslippe visuell inspeksjon 74. Videre bør sensitiviteten og spesifisiteten av den foreslåtte fremgangsmåten for å detektere HFOs og dens evne til å lokalisere dem med stor nøyaktighet bli validert med samtidige opptak av hodebunnen EEG, MEG, og iEEG 75. Våre data viser at enkelt ECDs indikerte en utvidet irritative sone i forhold til det sentrale HFOs sonen. Men når ECDs ble midlet, deretter dipolen beliggn var ganske nær HFO sonen for både pasienter. Våre data indikerer spesifisiteten av de 2 metodene som viser en mulig høyere spesifisitet av HFO sonen for epileptogenicity (særlig for pasient 2 for hvem HFO sonen ble overlapper med den SOZ) sammenlignet med den irriterende sonen, selv om sikre konklusjoner ikke kan trekkes fra en så liten kohort av pasienter. Enda viktigere, ikke lokalisering av HFO kildene ikke direkte innebærer å lokalisere EZ som er ansvarlig for anfall. Våre funn skal valideres mot utfallet av epilepsi kirurgi som vi har tenkt å gjøre i en fremtidig studie. Til slutt, for å registrere EEG data, ble et 70-kanals system som brukes. Likevel, i de fleste sentre standard klinisk EEG innstillingen brukes som registrerer data fra 19 elektroder plassert i henhold til 10-20 system. Mer avanserte pediatriske EEG systemer med mye høyere antall kanaler (opp til 256) er for tiden tilgjengelig i markedet. Bruken av disse systemer kan ytterligere forbedre than lokalisering nøyaktigheten av HFOs sone detekteres med hodebunnen EEG.
Betydningen av teknikken med hensyn på eksisterende / alternative metoder
Til vår beste kunnskap, er dette den første studien som rapporterer ikke-invasiv lokalisering av interiktal HFOs med samtidig EEG og MEG, og også undersøker samsvar med lokalisering resultatene med de fra intrakranielle opptak. The noninvasive opptak, deteksjon og lokalisering av HFOs er utfordrende. Dette er fordi HFOs er meget svake signaler generert av små områder av hjernen i størrelsesorden av kubikkmillimeter 16,76 og dessuten hindret av støy og hjernebakgrunnsaktivitet. En fersk undersøkelse foreslått at HFOs spilt non-invasiv med hodebunnen EEG representerer summen av aktiviteten til flere romlig distribuert brennvidde og sammenhengende kilder 60. Så langt er det få studier 28,29,37,38,60 klart å vise at HFOs kan oppdages ikke-invasiv bruker SCAlp EEG og MEG; enda færre lokalisert denne aktiviteten ved å løse det inverse problemet 37-38.
Her er bevis på interiktal HFOs presenteres som har blitt oppdaget med samtidig skalp EEG og MEG fra to pediatriske pasienter med epilepsi. HFOs ble lokalisert ved hjelp av en tidligere beskrevet rammeverk 38. De representative data tyder på at den ikke-invasive lokalisering av interiktal HFOs er mulig ved hjelp av kildebildeteknikker som utføres på enten hodebunnen EEG eller MEG-opptak, forutsatt at en passende lokalisering teknikken er brukt. Dette er i tråd med en tidligere studie som brukte en fantom konstruksjon likner HFOs generatorer, noe som indikerer at HFOs kan invasivt oppdages og nøyaktig lokalisert med MEG 32.
Påvisning og merking av interiktal HFOs er tradisjonelt utført gjennom visuell inspeksjon av data fra menneskelige EEG eksperter. Selv om denne metode er ofte regarded som gullstandarden, presenterer det alvorlige begrensninger siden det har dårlig inter-anmelder pålitelighet 77,78, og er ikke aktuelt for store MEG og EEG datasett med høyt antall sensorer. Avgjørende for bruk av HFOs i klinisk praksis er utvikling av algoritmer som oppdager de HFOs automatisk fra hodebunnen opptak reduserer behovet for menneskelig input. Den visuelle identifisering av hodebunnen HFOs er faktisk ganske utfordrende på grunn av: (i) den lave SNR av HFOs i hodebunnen; (Ii) lavere forekomst av HFOs i hodebunnen opptak sammenlignet med intrakranielle seg, noe som innebærer analyse av mye lengre opptakstid, og (iii) det høye antallet kanaler for å analysere, særlig i høy tetthet EEG eller MEG. Flere algoritmer for automatiske og semi-automatisk gjenkjenning av HFOs er foreslått i det siste tiåret 54. Tidligere detektorer stolte på terskler i tidsdomenet, for å identifisere hendelser som kan skilles fra pågående bakgrunn aktivitet 49,80. Nylige fremskritt foreslår også å inkludere informasjon fra frekvensdomenet, forutsatt at en HFO må fremstå som en kortvarig hendelse med en isolert spektral topp på en tydelig frekvens 50,56,81. Semi-automatiserte metoder synes å være den mest hensiktsmessige metode for anvendelse av HFOs i klinisk praksis. Disse metodene innebærer 2 trinn: (i) initial automatisk gjenkjenning av hendelser som har høy følsomhet, og (ii) visuell gjennomgang av hendelser av en ekspert, som har høy spesifisitet. Denne tilnærmingen gir høyere spesifisitet i forhold til de helautomatiske metoder og sørger for at de endelige anmeldt hendelsene er faktiske HFOs av cerebral opprinnelse.
Her er en semi-automatisert metode presenteres som muliggjør påvisning av HFOs fra interiktal skalp EEG og MEG-innspillinger. Den foreslåtte fremgangsmåte utvider tidligere beskrevne teknikker for påvisning av HFOs fra hodebunnen EEG 60 ved å inkorporere i de identifikasjonskriterier to innførselmaur funksjoner: (i) den automatiske tids frekvens analyse av HFO hendelser; og (ii) den tidsmessige sammenfall av HFOs hendelser i både MEG og EEG opptak.
Fremtidige applikasjoner eller retninger etter å mestre denne teknikken
Den pålitelige lokalisering av HFOs med ikke-invasive Bildediagnostiske metoder, for eksempel skalp EEG og MEG, er kritisk. Mastering, forbedre og validere den foreslåtte protokollen vil gi leger med en pålitelig, ikke-invasivt skrivbar biomarkør for identifikasjon av EZ. Utviklingen av en slik biomarkør har potensial til å redusere behovet for langsiktig overvåking og invasive intrakranielle opptak fører til en betydelig forbedring i presurgical evalueringen hos barn. Det ville ikke bare bidra til å identifisere epileptogen vev for kirurgi, men vil også tillate definitive differensialdiagnose av epilepsi fra akutte symptomatiske anfall, som krever en helt diffeleie behandling tilnærming, og fra ikke-epileptiske anfall spar behovet for langsiktig overvåking hos noen pasienter. Videre kan dette gi vurdering av effekten av terapeutiske intervensjoner uten å vente på en annen anfall oppstår.
The authors have nothing to disclose.
This work is supported by the Research Grants Program of the Epilepsy Foundation & American Epilepsy Society and the Faculty Career Development Fellowship of Harvard Medical School, Office for Faculty Development.
VectorView MEG system | Elekta-Neuromag, Finland | MEG System | |
Magentically Shielded Room | Imedco, Hagendorf, Switzerland | Three-layer MSR | |
EEG system | Elekta-Neuromag, Finland | 70 Channel EEG system | |
3D digitizer | Polhemus, Colchester, VT |