Her præsenterer vi en ablate og resect prospektiv undersøgelse for at evaluere gennemførligheden, sikkerhed, og nøjagtigheden af intraoperativ højintensive fokuseret ultralyd ablation i patienter, der gennemgår hepatectomy for lever metastaser.
I dag er er den eneste potentielt kurativ mulighed hos patienter med kolorektal lever metastaser kirurgi. Dog er lever resektion muligt i mindre end 20% af patienterne. Kirurgi har været meget anvendt i forbindelse med radiofrekvens, Kryoterapi eller mikrobølgeovn til at udvide antallet af behandlinger udført med en helbredende hensigt. Ikke desto mindre er flere begrænsninger blevet dokumenteret ved brug af disse teknikker (dvs. en traumatisk punktering af parenkym, en begrænset størrelse af læsioner og manglende evne til at overvåge behandlingen i real-tid). Høj intensitet fokuseret ultralyd (HIFU) teknologi kan opnå præcise ablations af biologisk væv uden indsnit eller stråling. Nuværende HIFU enheder er baseret på en ekstrakorporal tilgang med begrænset adgang til leveren. Vi har udviklet en HIFU enhed designet til intraoperativ brug. Brugen af et torusformet transducer giver mulighed for en ablation sats (10 cm3·min-1) højere end nogen anden behandling og er uafhængig af perfusion.
Gennemførligheden, sikkerhed og nøjagtighed af intraoperativ HIFU ablation blev evalueret under en ablate og resect prospektive undersøgelse. Denne kliniske fase I og IIa undersøgelse blev udført i patienter, der gennemgår hepatectomy for lever metastaser. HIFU behandling blev udført på sunde væv planlagt for resektion. Lever metastaser måler mindre end 20 mm vil være målrettet i fase IIb (igangværende). Dette set-up giver mulighed for real-time evaluering af HIFU ablation samtidig beskytte deltagende patienter fra nogen form for bivirkninger relateret til denne nye teknik.
15 patienter blev inkluderet i fase jeg – IIa og 30 HIFU ablations var sikkert lavet inden for 40 s og med en præcision på 1 – 2 mm. De gennemsnitlige dimensioner af HIFU ablations var 27,5 x 21,0 mm2, svarer til en volumen på ca. 7,5 cm3. Formålet med den igangværende fase IIb er til ablate metastaser på mindre end 20 mm i diameter med en 5 mm margen.
Kolorektal lever metastaser (CLMs) repræsenterer et stort folkesundhedsproblem. Når resektion og/eller ablation af CLM kan opnås, en kur er muligt, og fem-års overlevelse på op til 51% har været rapporteret1. Trods fremskridt i kirurgi (komplekse kirurgiske teknikker)2 og downsizing fremstillet med kemoterapi3, kun et mindretal af patienterne er berettiget til kirurgi (mindre end 20%). Når metastaser er begrænset til leveren, kirurgi er udelukket af størrelse og/eller placering af metastaser, deres antal, eller fordi den nødvendige resektion vil efterlade en utilstrækkelig mængde af funktionelle lever4.
Radiofrekvens ablation (RFA) og mikrobølgeovn ablation (MWA) har været meget anvendt i forbindelse med kirurgi til at øge antallet af patienter behandlet med en helbredende hensigt. Disse teknikker kræver dog intraparenchymal indførelse af en sonde. Desuden, disse teknikker er utilstrækkelig på grund af varme-sink effekten af blodgennemstrømningen, og real-time overvågning er ikke muligt med disse teknikker.
Medicinsk ultralyd er primært kendt som en diagnostisk billeddannelse teknik. Men, ultralyd kan bruges som en modalitet at bevidst forårsage vævsskader. HIFU beam energi er flere størrelsesordener større end en standard diagnostisk ultralyd stråle. De høje energi niveauer i en HIFU stråle er forstørrede yderligere ved at fokusere strålen dybt i væv med præcision til en lille mængde mens besparende omkringliggende væv. Væv temperaturen på kontaktpunktet stiger hurtigt til 70-90 ° C, hvilket resulterer i en irreversibel ødelæggelse af coagulative nekrose5. HIFU har vist sig effektive i en bred vifte af kliniske anvendelser, især prostatakræft6,7. Nuværende medicinsk udstyr ved hjælp af HIFU er baseret på en ekstrakorporal tilgang, og den enkelt ablation opnåede er små og elliptisk. Dimensioner af hver enkelt læsion variere afhængigt af transducer egenskaber men er typisk 1-3 mm (tværgående) og 8-15 mm (langs lysbundtets akse)8. For at behandle tumorer, skal hundredvis af læsioner placeres systematisk side om side til ablate target tumor og nogle af de omkringliggende normale væv margen. Placeringen af små læsioner side om side kræver præcision, der er vanskeligt at sikre i at flytte organer og resultater i langvarige behandlinger (i størrelsesordenen 1-2 h). Der henviser til, at talrige publikationer har rapporteret om MWA og RFA til behandling af CLM9,10,11,12,13, er få undersøgelser blevet offentliggjort om HIFU for CLM14 ,15. HIFU behandling præsenterer flere potentielle fordele i forhold til MWA eller RFA som følger: der er ingen grund til at punktere parenkym, behandlingen er uafhængig af perfusion8og real-time overvågning er muligt. Ekstrakorporal behandling af leveren er vanskeligt, fordi fokus effekten er ændret af respiratorisk bevægelse af leveren og tilstedeværelsen af brystkassen, som kan stoppe udbredelsen af ultralyd bølger.
Som omdrejningspunkt ødelæggelse er ofte forbundet med åben lever kirurgi i forvaltningen af patienter med CLM, vi havde til formål at udforme en ny og kraftfuld HIFU. Sådan en enhed ville være i stand til at udføre store ablations i en kort tid. Dermed, vi udviklet en ny teknologi baseret på torusbaseret transducere16 med opmuntrende resultater i in vitro og prækliniske forarbejde17,18,19. Vi viste tidligere i et svin model at denne HIFU enhed kan oprette reproducerbare ablations i 40 s20. Den gennemsnitlige mængde af disse ablations var 7 cm3, svarende til en gennemsnitlig diameter på 20 mm og en gennemsnitlig lange akse af 25 mm. Disse ablations blev oprettet ved at aktivere hver emitter med den samme fase og ved at anvende en akustisk effekt af 70 W (fri felt akustisk effekt) for 40 s18. For at bekræfte disse resultater, blev denne HIFU enhed brugt i et kontrolleret forsøg på patienter i hepatectomy for CLM. Formålet med undersøgelsen var at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af proceduren. Data om effektiviteten og nøjagtigheden af proceduren blev også indsamlet. HIFU enheden blev ikke udviklet til at erstatte resektion del af kirurgi. Det langsigtede mål er at levere et supplerende værktøj til kirurger for at udvide antallet af patienter behandlet med en helbredende hensigt ved behandling af ellers inoperabel patienter, ved hjælp af HIFU.
Undersøgelsens deltagere ikke kunne forvente nogen personlig fordel fra deres deltagelse, og prioriteten var at undgå tab af chance, hvilket er grunden til en ablate og resect undersøgelse blev designet. Den kirurgiske procedure skulle være identisk med de ene patienter ikke ville have undergået hvis inkluderet i undersøgelsen. For denne første anvendelse af HIFU enheden i mennesker, blev ablations oprettet fra leveren planlagt for resektion, for at beskytte deltagende patienter fra nogen form for bivirkninger relateret til brugen af denne nye enhed.
Studere Design:
Protokollen var en prospektiv, single-center fase jeg / II studie designet til at vurdere specifikke mål i tre forskellige faser (I, IIa og IIb). I faser I og IIa, HIFU behandling blev udført i dele af leveren planlagt for resektion men på afstand fra metastaser. Lever metastaser var målrettet i fase IIb. Data fra fase IIb ikke er præsenteret som denne del af protokollen er endnu ikke afsluttet.
De primære mål for fase jeg skulle vurdere sikkerheden, gennemførligheden og tolerabiliteten af HIFU ablation for patienter med CLM. Sikkerhed og gennemførlighed blev vurderet af evnen til at bruge enhedens HIFU under aseptiske forhold. Evnen til at udføre to HIFU ablations uden skade organer støder op til leveren blev også vurderet. Hos alle patienter, en HIFU læsion var overfladiske og en blev skabt med fokale zonen placeret mindst 1 cm dybere. Vitale tegn blev overvåget under og for 5 min efter HIFU-ablations for at vurdere tolerabilitet af proceduren.
Sekundære mål var at fastslå pålideligheden af ultralyd billeder og brugervenligheden af enheden. Pålideligheden af ultralyd billeder blev vurderet ved hjælp af billedbehandling sonden integreret med HIFU-enhed til at visualisere og målrette regionen skal behandles. Brugervenlighed blev vurderet af evnen til at placere enheden HIFU, således at ablations kan udføres i mindst 80% af hele leveren. Hele HIFU proceduren der skal udføres i mindre end 30 min.
Denne to-trins fase blev designet efter Lees sekventielle kriterier21, giver mulighed for en tidlig afslutning for tilmelding for en uacceptabel globale fejlrate. Definitionen af fiasko var en længere periode end 30 min til at udføre proceduren HIFU, manglende evne til at placere den fokale zone mindst 1 cm fra Glissons kapsel, aseptik bankerot hvor brug af enheden, HIFU læsioner i tilstødende organer, ændringer i vitale tegn overlegen i forhold til 10% fra den oprindelige plan. Tilmeldingen blev anset for at være lukket, hvis en fejl blev observeret i mindst 2/2 patienter (første trin) og 3/6 patienter (andet trin).
I fase IIa, var en større anatomiske struktur efterlignede af en metallisk markør med en diameter på 5 mm, implanteret i leveren parenkym. Det primære formål af fase IIa var at vurdere nøjagtigheden af HIFU enhed. I trin 1, blev evnen til at målrette den metalliske markør med sikkerhedsmargener vurderet. I trin 2, blev evnen til at ablate leveren på en forudbestemt distance fra den metalliske markør vurderet. Den ideelle afstand mellem metallisk markør og nærmeste ablation grænsen var fastsat til 7.5 mm, med en tolereret række 1-15 mm. Det sekundære mål var at vurdere sikkerheden af proceduren ved at oprette HIFU læsioner i leveren uden skade til tilstødende organer. Feasibility til billede HIFU ablations ved hjælp af den integrerede ultrasound imaging sonden var et fælles sekundære slutpunktet med fase jeg. Tre til seks patienter blev inkluderet i begge trin i fase IIa. Binomial sandsynligheder i 3-6 patienter blev brugt. Hvis der opstod en fejl i mindst 54% og 32% af patienterne, henholdsvis, var der en 90% sandsynlighed for at observere denne fiasko.
Formålet med denne undersøgelse var at bekræfte gennemførlighed, sikkerhed og virkning af en ny intraoperativ HIFU enhed. Da dette var dens første brug i mennesker, blev en ablate og resect undersøgelse designet for at kontrollere enhedens evne til at skabe komplet ablation og præcis målretning uden at kompromittere chancen for potentielt kurativ terapi til patienter. I alt 30 HIFU ablations var sikkert lavet i 15 patienter, hver inden for 40 s. De gennemsnitlige dimensioner af HIFU ablations var 27,5 x 21,0 mm2. Der var ingen sekundær læsion i tilstødende organer. Vigtigere, blev form af HIFU-ablations ikke ændret af de store blodkar (op til 5 mm i diameter). Dette er af særlig betydning, da det er blevet rapporteret, at blodgennemstrømningen spiller en central rolle i termisk ablation af begrænse ablation størrelse og ændre ablation figur23. En anden vigtig fordel ved denne intraoperativ HIFU enhed sammenlignet med ablations udføres ved hjælp af radiofrekvens eller mikrobølgeovn er ikke nødvendigt at indsætte en sonde i leveren parenkym.
Valget af udvikle en HIFU enhed dedikeret til intraoperativ brug blev støttet af onkologisk fornødenheder og teknologiske udfordringer, der stadig er uopfyldte i HIFU teknologi. Ekstrakorporal HIFU behandlinger har vist sig for at være klinisk realistisk. Leveren volumen tilgængelige for en ekstrakorporal HIFU behandling er imidlertid ca. 30% medmindre en delvis rib resektion er udført24. Derudover anvender HIFU extracorporeally behandling af levertumorer, hud brænder og gastrisk læsioner kan være oprettet25,26. Intraoperativ tilgang blev valgt til at undgå disse potentielt vigtige komplikationer. Endnu vigtigere, er intraoperativ ablations bredt ansat i forvaltningen af CLM, uanset om de er associeret med kirurgi eller ej. Trods forbedringer i imaging, nye levermetastaser er fundet i ca. 15% af patienterne22, og nye resultater, såsom peritoneal carcinomatosis, kan udelukke behovet for leveren-rettet terapi. For denne første anvendelse i mennesker af intraoperativ HIFU enheden, blev ablations oprettet tæt på metastaser og kun i områder planlagt for resektion. Dette første skridt blev anset for afgørende for at demonstrere nøjagtigheden og sikkerheden af denne nye HIFU enhed før man overvejer sin rutinemæssige brug til behandling af CLM.
Størrelsen af HIFU sonde (10 cm i diameter) begrænser ikke sin brugervenlighed, da det var muligt at placere sonden som sådan, det er tilladt en målretning af ca 90% af hele leveren. Dette var muligt selv gennem en begrænset midterlinjen laparotomi. HIFU ablations var let identificeres ved ultrasound imaging, så en pålidelig overvågning af den behandling, som er en stor fordel over andre ablativ teknikker. Den lille forskel mellem ablation dimensioner målt på ultralyd billeder og dem målt på makroskopisk undersøgelse var svært at skære frisk leveren præcis langs de billeddiagnostiske fly.
Selv om denne undersøgelse bekræftede de teoretiske fordele ved HIFU for leveren ablation (dvs. ikke behov for en intraparenchymal indførelse af en sonde og real-time overvågning og uafhængighed fra køleprofil effekt), bør effekten af intraoperativ HIFU dokumenteres på lever metastaser. Hvis evnen til at målrette lever metastaser er bekræftet under fase IIb, vil det næste skridt være at designe en multicenter prospektive kohorte af patienter behandlet med helbredende-hensigt med intraoperativ HIFU.
The authors have nothing to disclose.
Dette arbejde var delvis finansieret af LYriCAN (Inka-DGOS-Inserm_12563). Forfatterne anerkender Claude Bernard University Lyon 1 for Antonin Poncet prisen for arbejdet i forbindelse med denne undersøgelse. Forfatterne parlamentsarbejdet villig deltagelse af patienter involveret, EDAP-TMS, rolle af Steering committee (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), som bestod af ansvar for at beslutte, om de fortsættelse af undersøgelse efter en foreløbig analyse, samt Jean-Yves Scoazec for patologisk undersøgelse.
MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
Image J Image analysis software | Wayne Rasband | ||
Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |