Ici, nous présentons une étude prospective ablate-et-résection visant à évaluer la faisabilité, la sécurité, et précision de haute intensité peropératoire axé ablation d’échographie chez les patients subissant une hépatectomie pour des métastases hépatiques.
Aujourd’hui, la seule option potentiellement curative chez les patients ayant des métastases hépatiques colorectal est la chirurgie. Cependant, la résection hépatique est réalisable en moins de 20 % des patients. La chirurgie a été utilisée en liaison avec la radiofréquence, cryothérapie ou un micro-ondes pour augmenter le nombre de traitements effectués avec une intention curative. Néanmoins, plusieurs restrictions ont été documentées lors de l’utilisation de ces techniques (c’est-à-dire une perforation traumatique du parenchyme, une taille réduite des lésions et une incapacité à contrôler le traitement en temps réel). Technologie des ultrasons focalisés de haute intensité (UFHI) peut atteindre une ablation précise des tissus biologiques sans incisions ou rayonnement. Dispositifs différentiels de HIFU reposent sur une approche extracorporelle ayant un accès limité au foie. Nous avons développé un dispositif HIFU conçu pour utilisation peropératoire. L’utilisation d’un transducteur toroïdal permet un taux d’ablation (10 cm3·min-1) plus élevé que tout autre traitement et est indépendante de la perfusion.
La faisabilité, la sécurité et précision de l’ablation de HIFU peropératoire ont été évaluées au cours d’une étude prospective ablate-et-résection. Cette phase clinique I et IIa étude a été réalisée chez des patients subissant une hépatectomie pour des métastases hépatiques. Le traitement HIFU a été réalisé à la demande pour la résection des tissus sains. Métastases hépatiques mesurant moins de 20 mm s’adressera au cours de la phase IIb (en cours). Cette configuration permet d’évaluer en temps réel l’ablation HIFU tout en protégeant les patients participants des effets indésirables associés à cette nouvelle technique.
Quinze patients ont été inclus dans la phase I-IIa et 30 ablations HIFU ont été créées en toute sécurité au sein de 40 s et avec une précision de 1 à 2 mm. Les dimensions moyennes de l’ablation de l’HIFU étaient 27,5 x 21,0 mm2, correspondant à un volume d’environ 7,5 cm3. L’objectif de la phase en cours IIb est pour l’ablation des métastases de moins de 20 mm de diamètre, avec une marge de 5 mm.
Colorectal présentant des métastases hépatiques (SSAC) représentent un problème majeur de santé publique. Lorsque la résection ou ablation du CLM est possible, une guérison est possible, et survie à cinq ans les taux jusqu’à 51 % ont été rapportés1. Malgré les progrès en chirurgie (techniques chirurgicales complexes)2 et de la réduction des effectifs obtenus avec chimiothérapie3, seule une minorité de patients sont admissibles à la chirurgie (moins de 20 %). Lorsque les métastases sont confinés dans le foie, la chirurgie s’oppose à la taille et/ou la localisation des métastases, leur nombre, soit parce que la résection nécessaire laissera un volume insuffisant hépatique fonctionnelle4.
L’ablation par radiofréquence (RFA) et ablation de micro-ondes (MWA) ont été largement utilisés en association avec la chirurgie, d’augmenter le nombre de patients traités avec une intention curative. Toutefois, ces techniques nécessitent la mise en place d’une sonde intraparenchymateuses. En outre, ces techniques ne suffisent pas à cause de l’effet dissipateur de chaleur du débit sanguin, et suivi en temps réel n’est pas possible avec ces techniques.
Échographie médicale est surtout connu comme une technique d’imagerie diagnostique. Cependant, l’échographie peut servir comme une modalité de délibérément endommager les tissus. L’énergie du faisceau HIFU est plusieurs ordres de grandeur supérieures à celles d’un faisceau standard de diagnostic par ultrasons. Le haut niveau d’énergie dans un faisceau HIFU sont amplifié davantage en se concentrant les tissus profonds en faisceau avec précision pour un petit volume tout en épargnant les tissus environnants. Rapidement, la température des tissus au point focal s’élève à 70 – 90 ° C, ce qui entraîne une destruction irréversible de nécrose coagulantes5. HIFU a été prouvé efficace dans un large éventail d’applications cliniques, en particulier la prostate6,7. Les dispositifs médicaux actuels à l’aide de HIFU sont basés sur une approche extracorporelle, et l’ablation seule atteinte est petit et ellipsoïdale. Les dimensions de chaque lésion simple varient selon les caractéristiques du transducteur, mais sont généralement de 1 à 3 mm (transversal) et 8 à 15 mm (le long de l’axe du faisceau)8. Pour traiter des tumeurs, des centaines de lésions doivent être placés systématiquement côte à côte pour l’ablation de la tumeur cible et une partie de la marge de tissu sain environnant. Le placement des petites lésions juxtaposés requiert de la précision qui est difficile à assurer dans le déplacement des organes et se traduit par des traitements de longue durée (dans l’ordre de 1 à 2 h). Alors que de nombreuses publications ont rapporté sur MWA et appel de demandes pour le traitement du CLM9,10,11,12,13, peu d’études ont été publiées sur HIFU pour CLM14 ,,15. Traitement HIFU présente plusieurs avantages potentiels par rapport à MWA ou RFA comme suit : il n’y a pas besoin de percer le parenchyme, le traitement est indépendant de perfusion8et surveillance en temps réel est possible. Traitement extracorporel du foie est difficile car l’effet de mise au point est altérée par le mouvement respiratoire du foie et de la présence de la cage thoracique, ce qui peut arrêter la propagation des ondes ultrasonores.
Destruction focale est souvent associée à la chirurgie hépatique ouverte dans la gestion des patients atteints de CLM, nous ayant pour but de concevoir un nouveau et puissant HIFU. Un tel dispositif serait en mesure d’effectuer des ablations grandes dans un court laps de temps. Ainsi, nous avons développé une nouvelle technologie basée sur les transducteurs toroïdal16 avec encourageant se traduit par des travaux préliminaires in vitro et préclinique17,18,19. Nous avons déjà démontré dans un modèle porcin que ce dispositif HIFU peut créer des ablations reproductibles en 40 s20. Le volume moyen de ces ablations était de 7 cm3, correspondant à un diamètre moyen de 20 mm et un axe de longueur moyens de 25 mm. Ces ablations ont été créées en activant chaque émetteur avec la même phase et en appliquant une puissance acoustique de 70 W (puissance acoustique de champ libre) pour 40 s18. Pour confirmer ces résultats, ce dispositif HIFU a été utilisé dans un essai comparatif chez les patients subissant une hépatectomie pour Cour L’objectif de cette étude était d’évaluer la sécurité et la faisabilité de la procédure. Les données concernant l’efficacité et la précision de la procédure ont également été prélevées. Ce dispositif HIFU ne était pas développé pour remplacer la pièce de résection de la chirurgie. L’objectif à long terme est de fournir un outil complémentaire aux chirurgiens afin d’augmenter le nombre de patients traités avec une intention curative par le traitement des patients inopérables autrement, à l’aide de HIFU.
Les participants à l’étude ne peuvent pas s’attendre à n’importe quel profit personnel de leur participation, et la priorité était d’éviter toute perte de chance, c’est pourquoi une étude ablate-et-résection a été conçue. L’intervention chirurgicale devait être identique aux patients un aurait subi if non inclus dans l’étude. Pour cette première utilisation de l’appareil HIFU chez l’homme, ablations ont été créées par le foie prévu pour résection, afin de protéger les patients participants d’effets indésirables liés à l’utilisation de ce nouvel appareil.
Conception de l’étude :
Le protocole a été une phase prospective, simple-centre I / II étude visant à évaluer les objectifs spécifiques en trois phases différentes (I, IIa et IIb). Dans les phases I et IIa, le traitement HIFU a été réalisé dans les parties du foie prévues pour résection mais à une distance de métastases. Métastases hépatiques ont été visés au cours de la phase IIb. Données de phase IIb ne sont pas présentées dans cette partie du protocole sont toujours en cours.
Les principaux objectifs de la phase je devais évaluer la sécurité, la faisabilité et la tolérabilité de l’ablation de HIFU pour les patients avec cour La sécurité et faisabilité ont été évaluées par la possibilité d’utiliser l’appareil HIFU dans des conditions aseptiques. La possibilité d’effectuer deux ablations HIFU sans blesser les organes adjacents au foie a aussi évaluée. Chez tous les patients, une lésion HIFU était superficielle et un a été créé avec la zone focale placée au moins 1 cm de profond. Signes vitaux ont été surveillés pendant et pendant 5 min après l’ablation de l’HIFU afin d’évaluer la tolérabilité de la procédure.
Objectifs secondaires consistaient à déterminer la fiabilité des images ultrasons et la facilité d’utilisation de l’appareil. La fiabilité des images ultrasons a été évaluée à l’aide de la sonde d’imagerie intégrée à l’appareil HIFU à visualiser et à cibler la région à traiter. Facilité d’utilisation a été évaluée par la possibilité de placer l’appareil HIFU telle que les ablations pourraient être effectuées au moins 80 % du foie entier. Toute la procédure HIFU doit être effectué en moins de 30 min.
Cette phase en deux étapes a été conçue suite critères séquentielle21, permettant une résiliation anticipée de l’inscription dans le cas d’un taux d’échec global inacceptable de Lee. La définition de l’échec a été pendant plus de 30 min pour effectuer la procédure HIFU, l’incapacité de placer la focale zone au moins 1 cm de la capsule de Glisson, échec d’asepsie lors de l’utilisation de l’appareil, les lésions de l’HIFU dans les organes adjacents, changements relatifs aux signes vitaux supérieures à 10 % de la ligne de base. L’inscription était censé être fermé si un échec a été observé chez les patients au moins 2/2 (première étape) et 3/6 patients (seconde étape).
En phase IIa, une structure anatomique majeure a été imitée par un repère métallique d’un diamètre de 5 mm, implanté dans le parenchyme hépatique. Le principal objectif de la phase IIa était d’évaluer la précision des appareils HIFU. À l’étape 1, nous avons évalué la capacité de cibler le marqueur métallique avec des marges de sécurité. À l’étape 2, nous avons évalué la capacité pour l’ablation du foie à une distance prédéterminée du marqueur métallique. La distance idéale entre le marqueur métallique et la limite de l’ablation plus proche a été fixée à 7,5 mm, avec une plage tolérée de 1 à 15 mm. L’objectif secondaire était d’évaluer l’innocuité de la procédure en créant des lésions de l’HIFU dans le foie sans blessures aux organes adjacents. La faisabilité d’ablations de HIFU d’image à l’aide de l’échographie intégré d’imagerie sonde était un critère d’évaluation secondaire commun avec phase I. Trois à six patients ont été inclus dans les deux étapes de phase IIa. Probabilités binomiales en 3 et 6 patients ont été utilisées. Si une erreur s’est produite au moins 54 % et 32 % des patients, respectivement, il y avait une probabilité de 90 % d’observer cet échec.
Le but de cette étude était de confirmer la faisabilité, l’innocuité et l’efficacité d’un nouveau dispositif HIFU peropératoire. Comme il s’agissait de sa première utilisation chez l’humain, une étude ablate-et-résection a été conçue afin de vérifier la capacité de l’appareil pour créer l’ablation complète et un ciblage précis sans compromettre les chances de traitement potentiellement curatif pour les patients. Au total, 30 ablations HIFU créées en toute sécurité chez 15 patients, chacun au sein de 40 s. Les dimensions moyennes de l’ablation de l’HIFU étaient 27,5 x 21,0 mm2. Il n’y avait aucune lésion secondaire dans le pays voisin des organes. Ce qui est important, la forme de l’ablation de l’HIFU n’a pas été modifiée par les gros vaisseaux sanguins (jusqu’à 5 mm de diamètre). Ceci est particulièrement important puisqu’il a été signalé que le débit sanguin joue un rôle central dans l’ablation thermique en limitant la taille de l’ablation et en modifiant l’ablation forme23. Un autre avantage important de ce dispositif HIFU peropératoire comparativement aux ablations effectuées à l’aide de radiofréquences ou fours à micro-ondes, c’est qu’il n’y a pas besoin d’insérer une sonde dans le parenchyme hépatique.
Le choix de mettre au point un appareil HIFU dédié à utilisation peropératoire était soutenu par des nécessités oncologiques et des défis technologiques qui demeurent insatisfaits dans la technologie HIFU. Extracorporels traitements HIFU ont prouvé cliniquement réalisable. Toutefois, le volume du foie accessible à un traitement HIFU extracorporel est environ 30 % sauf si une résection partielle de côtes est effectué24. En outre, lorsque vous utilisez lithotritie créée de façon HIFU pour traiter les tumeurs du foie, peau brûle et lésions gastriques peuvent être créées25,26. L’approche peropératoire a été choisie afin d’éviter ces complications potentiellement importantes. Plus important encore, ablations peropératoires sont largement employées dans la gestion des CLM, qu’ils soient associés à la chirurgie ou non. Malgré les améliorations apportées en imagerie, nouvelles métastases hépatiques se retrouvent dans environ 15 % des patients22et de nouvelles découvertes, comme la carcinose péritonéale, peut s’opposer à la nécessité d’une thérapie axée sur le foie. Pour cette première utilisation chez l’homme de l’appareil HIFU peropératoire, ablations ont été créées à proximité de métastases et uniquement dans les zones prévues pour la résection. Cette première étape a été considérée comme essentiel pour démontrer l’exactitude et la sécurité de ce nouvel appareil HIFU avant d’envisager son utilisation en routine pour traiter la Cour
La taille de la sonde HIFU (10 cm de diamètre) ne limite pas sa facilité d’utilisation, car il était possible de placer la sonde comme tel qu’il a permis un ciblage d’environ 90 % du foie entier. C’était possible, même à travers une laparotomie médiane limitée. Ablations HIFU ont été facilement identifiées par ultrasons, imagerie, ce qui permet une surveillance fiable du traitement, qui est un avantage majeur sur les autres techniques ablatives. La légère différence entre les dimensions de l’ablation mesurés sur images échographiques et celles mesurées sur l’examen macroscopique a été due à la difficulté de couper le foie frais exactement dans le plan d’imagerie.
Bien que cette étude a confirmé les avantages théoriques de l’HIFU pour ablation du foie (c’est-à-dire, pas besoin d’introduction d’une sonde et surveillance en temps réel et l’indépendance de l’effet de radiateur intraparenchymateuses), l’efficacité de l’HIFU peropératoire devrait démonstration sur les métastases hépatiques. Si la possibilité de cibler des métastases hépatiques est confirmée au cours de la phase IIb, la prochaine étape sera de concevoir une cohorte multicentrique prospective des patients traités par intention curative avec HIFU peropératoire.
The authors have nothing to disclose.
Ce travail a été financé en partie par la LYriCAN (INCa-DGCD-Inserm_12563). Les auteurs reconnaissent la Claude Bernard University Lyon 1 pour l’attribution du prix Antonin Poncet pour travaux liés à cette étude. Les auteurs remercient la participation désireux des patients concernés, EDAP-TMS, le rôle du comité directeur (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), qui se composait de la responsabilité de se prononcer sur la poursuite de l’étude après une analyse intermédiaire, ainsi que Jean-Yves Scoazec pour examen pathologique.
MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
Image J Image analysis software | Wayne Rasband | ||
Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |