Hier präsentieren wir eine abzutragen und resezieren prospektive Studie zur Beurteilung der Machbarkeit, Sicherheit, und Genauigkeit der intraoperativen hochintensive fokussiert Ultraschall Ablation bei Patienten mit Hepatektomie für Lebermetastasen.
Heute ist die einzige potenziell kurative Option bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen Chirurgie. Leber Resektion ist in weniger als 20 % der Patienten möglich. Chirurgie hat in Zusammenarbeit mit Radiofrequenztherapie, Kryotherapie oder Mikrowellen verbreitet, um die Anzahl der Behandlungen mit heilender Absicht zu erweitern. Dennoch wurden mehrere Einschränkungen bei der Verwendung dieser Techniken (d. h. einer traumatischen Punktion das Parenchym, eine begrenzte Größe der Läsionen und die Unfähigkeit, die Behandlung in Echtzeit überwachen) dokumentiert. Hochintensiven fokussierten (HIFU) Ultraschalltechnologie kann präzise Ablationen von biologisches Gewebe ohne Einschnitte oder Strahlung erreichen. Aktuelle HIFU-Geräte basieren auf einem extrakorporalen Ansatz in begrenztem Umfang auf die Leber. Wir haben ein HIFU-Gerät für den intraoperativen Einsatz entwickelt. Die Verwendung von einem Ringkern Wandler ermöglicht eine Ablation (10 cm3·min-1) höher als jede andere Behandlung und ist unabhängig von der Perfusion.
Die Machbarkeit, Sicherheit und Genauigkeit der intraoperativen HIFU Ablation wurden während einer abzutragen und resezieren prospektive Studie ausgewertet. Dieser klinische Phase I und IIa-Studie wurde bei Patienten mit Hepatektomie für Lebermetastasen durchgeführt. Die HIFU-Behandlung wurde auf gesundes Gewebe für Resektion geplant durchgeführt. Lebermetastasen von weniger als 20 mm werden in Phase IIb (derzeit) ausgerichtet sein. Dieser Aufbau ermöglicht die Echtzeit-Auswertung der HIFU-Ablation bei gleichzeitigem Schutz der teilnehmende Patienten von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dieser neuen Technik.
Fünfzehn Patienten wurden in Phase-IIa und 30 HIFU Ablationen entstanden sicher innerhalb von 40 s und mit einer Genauigkeit von 1 – 2 mm. Die durchschnittlichen Abmessungen der HIFU-Ablationen wurden 27,5 x 21,0 mm2, entspricht einem Volumen von ca. 7,5 cm3. Der laufenden Phase IIb soll Metastasen von weniger als 20 mm im Durchmesser mit 5 mm Rand abtragen.
Kolorektalen Lebermetastasen (CLMs) stellen eine wichtige gesundheitspolitische Frage. Resektion und/oder Ablation von CLM erreicht werden kann, eine Heilung ist möglich, als fünf-Jahres-Überlebensrate von bis zu 51 % wurden berichtet1. Trotz der Fortschritte in der Chirurgie (komplexe chirurgische Techniken)2 und Downsizing mit Chemotherapie3erhalten nur eine Minderheit der Patienten haben Anspruch auf Chirurgie (weniger als 20 %). Wenn Metastasen auf der Leber beschränkt sind, ist Chirurgie durch die Größe und/oder Ort von Metastasen, ihre Zahl ausgeschlossen oder weil die notwendige Resektion eine unzureichende Volumen der funktionellen Leber4verlassen wird.
Radiofrequenz-Ablation (RFA) und Mikrowelle Ablation (MWA) wurden häufig in Verbindung mit einer Operation zur Erhöhung der Zahl der Patienten mit heilender Absicht. Diese Techniken erfordern jedoch die Intraparenchymal Einführung einer Sonde. Darüber hinaus diese Techniken sind unzureichend durch den Kühlkörper Effekt des Blutflusses und Echtzeit-Überwachung ist nicht möglich mit diesen Techniken.
Medizinischen Ultraschall ist vor allem bekannt als ein diagnostisches bildgebendes Verfahren. Jedoch Ultraschall als eine Modalität lässt sich absichtlich Gewebeschäden verursachen. Die Energie des Strahls HIFU ist mehrere Größenordnungen größer sind als die eines standard diagnostischen Ultraschall-Balkens. Die hohen Energieniveaus in einem HIFU-Strahl durchgeführt werden verstärkt durch Fokussierung Strahl tief in Gewebe mit Präzision auf ein kleines Volumen unter Schonung der umgebenden Gewebe. Die Gewebetemperatur im Brennpunkt steigt schnell auf 70 – 90 ° C, was zu einer irreversiblen Zerstörung von coagulative Nekrose5. HIFU bewährt hat in einer Vielzahl von klinischen Anwendungen, insbesondere Prostatakrebs6,7. Aktuelle medizinische Geräte mit HIFU basieren auf einem extrakorporalen Ansatz, und die einzige Ablation erreicht ist klein und Ellipsoid. Die Abmessungen der jedes einzelne Läsion variieren je nach der Wandler Merkmale aber sind in der Regel 1 – 3 mm (quer) und 8-15 mm (entlang der Strahlachse)8. Zur Behandlung von Tumoren müssen Hunderte von Läsionen systematisch nebeneinander auf der Ziel-Tumor und einige der umliegenden Normalgewebe Rand Abtragen platziert werden. Die Platzierung von kleinen Läsionen nebeneinander verlangt Präzision, das ist schwierig, bei der Bewegung der Organe zu gewährleisten und führt zu lang andauernden Behandlungen (in der Größenordnung von 1 – 2 h). Während zahlreiche Publikationen zur Behandlung von CLM9,10,11,12,13über MWA und RFA berichtet haben, haben nur wenige Studien über HIFU für CLM14 erschienen ,15. HIFU-Behandlung bietet mehrere Vorteile im Vergleich zu MWA oder RFA wie folgt: besteht keine Notwendigkeit, das Parenchym zu durchbohren, die Behandlung ist unabhängig von der Perfusion8und Echtzeit-Überwachung möglich ist. Extrakorporale Behandlung der Leber ist schwierig, weil die fokussierende Wirkung verändert wird durch die Atemwege Bewegung der Leber und die Anwesenheit des Brustkorbs, die die Ausbreitung der Ultraschallwellen stoppen kann.
Als fokale Zerstörung oft mit offenen Leber Chirurgie in der Behandlung von Patienten mit CLM verbunden ist, wollten wir einen neuen und leistungsfähigen HIFU entwerfen. Ein solches Gerät wäre in der Lage, große Ablationen in kürzester Zeit durchzuführen. So, wir entwickelt eine neue Technologie, basierend auf Ringkern Wandler16 mit ermutigenden Ergebnisse in in-vitro- und präklinischen Vorarbeiten17,18,19. Wir nachweislich bereits in einem porcinen Modell dieses HIFU Gerät reproduzierbare Ablationen in 40 s20erstellen kann. Das durchschnittliche Volumen der diese Ablationen war 7 cm3, entspricht einem mittleren Durchmesser von 20 mm und einer durchschnittlichen langen Achse von 25 mm. Diese Ablationen entstanden durch die Aktivierung jeder Emittent mit derselben Phase und durch die Anwendung einer akustische Leistung von 70 W (Freifeld Schallleistung) für 40 s18. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, diente dieses HIFU-Gerät in einer kontrollierten Studie bei Patienten mit Hepatektomie für CLM. Das Ziel der Studie war, die Sicherheit und die Machbarkeit des Verfahrens zu beurteilen. Daten über die Wirksamkeit und die Genauigkeit des Verfahrens wurden ebenfalls erfasst. Dieses HIFU-Gerät wurde nicht entwickelt, um die Resektion Teil der Operation zu ersetzen. Das langfristige Ziel ist es, ein ergänzendes Instrument zum Chirurgen zur Verfügung zu stellen, um die Zahl der Patienten mit heilender Absicht durch Behandlung von sonst inoperablen Patienten mit HIFU erweitern.
Die Teilnehmer der Studie konnten nicht erwarten, einen persönlichen Nutzen aus ihrer Beteiligung, und die Priorität war es, Chance, zu vermeiden, weshalb eine abzutragen und resezieren Studie wurde entworfen. Der chirurgische Eingriff war identisch mit dem eines Patienten unterzogen If nicht in die Studie eingeschlossen haben würde. Für diese erste Verwendung der HIFU-Gerät beim Menschen entstanden Ablationen seitens der Leber geplant für Resektion, um die teilnehmende Patienten von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Nutzung dieses neuen Gerätes zu schützen.
Studiendesign:
Das Protokoll wurde eine prospektive, Single-Center Phase ich / II-Studie entwickelt, um spezifische Ziele in drei verschiedenen Phasen (I, IIa und IIb) zu bewerten. In Phasen I und IIa, die HIFU-Behandlung wurde in Teilen der Leber geplant für Resektion, sondern in einer Entfernung von Metastasen durchgeführt. Lebermetastasen zielten in Phase IIb. Daten der Phase IIb werden nicht dargestellt, wie dieser Teil des Protokolls ist noch nicht abgeschlossen.
Die primären Ziele der Phase ich wurden zur Bewertung der Sicherheit, Machbarkeit und Verträglichkeit der HIFU-Ablation für Patienten mit CLM. Die Sicherheit und Machbarkeit wurden durch die Fähigkeit zur Nutzung der HIFU-Gerät unter aseptischen Bedingungen bewertet. Die Fähigkeit, zwei HIFU Ablationen durchzuführen, ohne zu verletzen Organe neben der Leber wurde auch bewertet. Bei allen Patienten eine HIFU-Läsion war oberflächlich und entstand eine mit der Fokuszone mindestens 1 cm tiefer gelegt. Vitalzeichen wurden während und für 5 min nach der HIFU-Ablationen überwacht, um die Verträglichkeit des Verfahrens zu beurteilen.
Sekundäre Ziele waren die Zuverlässigkeit der Ultraschallbilder und die einfache Bedienung des Gerätes zu bestimmen. Die Zuverlässigkeit der Ultraschallbilder wurde mithilfe der bildgebenden Sonde integriert mit dem HIFU-Gerät zu visualisieren und zu Zielen die Region behandelt werden bewertet. Einfache Bedienung wurden abgeschätzt, indem die Möglichkeit, die HIFU-Gerät platzieren, so dass Ablationen in mindestens 80 % der gesamten Leber durchgeführt werden konnten. Das gesamte HIFU-Verfahren hat in weniger als 30 Minuten durchgeführt werden.
Dieser zweistufige Phase war nach Lees sequentielle Kriterien21, so dass einer vorzeitigen Beendigung der Registrierung bei einer inakzeptablen globalen Ausfallrate konzipiert. Die Definition des Scheiterns war ein Zeitraum von mehr als 30 min, das HIFU-Verfahren durchzuführen, die Unfähigkeit, die Brennweite bauen zone mindestens 1 cm von Glissons Kapsel, Asepsis Fehler bei Verwendung von Gerät, HIFU Läsionen in benachbarter Organe, Veränderungen im Vitalfunktionen überlegen 10 % von der Grundlinie. Die Registrierung wurde als geschlossen werden, wenn ein Fehler bei mindestens 2/2-Patienten beobachtet wurde (erster Schritt) und 3/6 Patienten (zweiter Schritt).
In Phase IIa war eine große anatomische Struktur durch eine metallische Marker mit einem Durchmesser von 5 mm in das Leberparenchym implantiert nachgeahmt. Das primäre Ziel der Phase IIa wurde die Genauigkeit der HIFU-Gerät zu bewerten. In Schritt 1 wurde die Fähigkeit, die metallische Marker mit Sicherheitsmargen Ziel bewertet. In Schritt 2 war die Fähigkeit, die Leber in einem vorbestimmten Abstand von metallischen Marker Abtragen bewertet. Der ideale Abstand zwischen den metallischen Marker und der nächste Ablation Grenze wurde mit 7,5 mm, mit einer verträglichen Palette von 1 – 15 mm fixiert. Das sekundäre Ziel war es, die Sicherheit des Verfahrens zu bewerten, durch die Schaffung von HIFU Läsionen in der Leber ohne Verletzung benachbarter Organe. Die Machbarkeit zu Bild HIFU Ablationen mit Hilfe der integrierten Ultraschall-Bildgebung Sonde wurde eine gemeinsame sekundärer Endpunkt mit Phase ich. Drei bis sechs Patienten wurden in beiden Schritten der Phase IIa eingeschlossen. Binomialen Wahrscheinlichkeiten in 3 und 6 Patienten dienten. Wenn ein Fehler in mindestens 54 % und 32 % der Patienten, bzw. aufgetreten, gab es eine Wahrscheinlichkeit von 90 % der Beobachtung, dass der Ausfall.
Das Ziel dieser Studie war, die Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit eines neuen intraoperativen HIFU-Gerätes zu bestätigen. Da dies zum ersten Mal beim Menschen wurde, wurde eine abzutragen und resezieren Studie entworfen, um zu überprüfen, die Fähigkeit des Gerätes, vollständige Ablation und genaue Ausrichtung ohne die Möglichkeit von potentiell kurative Therapie für Patienten zu schaffen. Insgesamt 30 HIFU Ablationen entstanden sicher bei 15 Patienten, jeweils innerhalb von 40 s. Die durchschnittlichen Abmessungen der HIFU-Ablationen wurden 27,5 x 21,0 mm2. Es gab keine sekundäre Läsion im benachbarten Organe. Wichtig ist, war die Form der HIFU-Ablationen durch die großen Blutgefäße (bis zu 5 mm Durchmesser) nicht verändert. Dies ist von besonderer Bedeutung, da es berichtet wurde, dass Blutfluss eine entscheidende Rolle bei thermische Ablation spielt durch Begrenzung der Ablation Größe und Ablation Form23zu verändern. Ein weiterer wichtiger Vorteil dieser intraoperativen HIFU-Gerät im Vergleich mit Ablationen mit Hochfrequenz oder Mikrowellen durchgeführt ist, dass es keine Notwendigkeit, eine Sonde in das Leberparenchym einfügen.
Die Wahl der entwickelt ein HIFU Gerät intraoperative Nutzung gewidmet wurde von onkologischen Notwendigkeiten und technologische Herausforderungen, die ungedeckten HIFU Technologie bleiben unterstützt. Extrakorporale HIFU Behandlungen haben klinisch durchführbar erwiesen. Das Lebervolumen zugänglich zu einer extrakorporalen HIFU-Behandlung ist jedoch ca. 30 % sei eine partielle Rippe Resektion durchgeführt24. Darüber hinaus bei HIFU extracorporeally für die Behandlung von Tumoren der Leber, Haut brennt und Magen Läsionen können25,26erstellt werden. Die intraoperative Ansatz wurde ausgewählt, um diese potenziell wichtigen Komplikationen zu vermeiden. Noch wichtiger ist, sind intraoperative Ablationen weithin in der Verwaltung der CLM, beschäftigt, ob sie Chirurgie zugeordnet oder nicht sind. Trotz Verbesserungen in der Bildgebung neue Lebermetastase sind in etwa 15 % der Patienten22und neue Erkenntnisse, wie peritonealen Carcinomatosis gefunden, kann die Notwendigkeit einer Therapie unter der Regie von Leber entgegen. Für diesen ersten Einsatz beim Menschen das intraoperative HIFU-Gerät entstanden Ablationen in der Nähe von Metastasen und nur in Bereichen, die für Resektion geplant. Dieser erste Schritt galt als wesentlich für die Genauigkeit und die Sicherheit dieser neuen HIFU Gerät demonstrieren vor der Prüfung ihrer routinemäßigen Einsatz zur Behandlung von CLM.
Die Größe der HIFU-Sonde (10 cm im Durchmesser) schränkt nicht seine Benutzerfreundlichkeit, da konnte man die Sonde so zu platzieren, die es erlaubt, eine Ausrichtung der etwa 90 % der gesamten Leber. Dies gelang auch durch eine begrenzte Mittellinie Laparotomie. HIFU-Ablationen waren leicht zu erkennen durch Ultraschall Bildgebung, so dass eine zuverlässige Überwachung der Behandlung, die was ein großer Vorteil gegenüber anderen ablativen Techniken ist. Der geringe Unterschied zwischen Ablation Dimensionen auf Ultraschallbilder gemessen und den gemessenen auf makroskopische Untersuchung war wegen der Schwierigkeit, frische Leber genau entlang der Abbildungsebene zu schneiden.
Obwohl diese Studie bestätigt die theoretischen Vorteile von HIFU für Leber Ablation (d. h. keine Notwendigkeit für eine Intraparenchymal Einführung einer Sonde und Echtzeitüberwachung und Unabhängigkeit von den Kühlkörper Effekt), sollte die Wirksamkeit der intraoperativen HIFU nachgewiesen Sie auf Leber-Metastasen werden. Wenn die Fähigkeit, Lebermetastasen Ziel während der Phase IIb bestätigt wird, werden im nächste Schritt entwerfen eine multizentrische prospektive Kohorte von Patienten mit heilenden Absicht mit intraoperativen HIFU behandelt.
The authors have nothing to disclose.
Diese Arbeit wurde teilweise durch die LYriCAN (Inka-DGOS-Inserm_12563) finanziert. Die Autoren erkennen die Claude Bernard Universität Lyon 1 für die Verleihung des Preises Antonin Poncet für Arbeiten im Zusammenhang mit dieser Studie. Die Autoren dankbar anerkennen die bereit Beteiligung der Patienten beteiligt, EDAP TMS, die Rolle des Steering Committee (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), bestehend aus Verantwortung für die Entscheidung über die Fortsetzung des Studiums nach einer Zwischenanalyse sowie Jean-Yves Scoazec für pathologische Untersuchung.
MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
Image J Image analysis software | Wayne Rasband | ||
Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |