Her presenterer vi en ablate-og-resect potensielle studie for å vurdere gjennomførbarhet, sikkerhet, og nøyaktigheten av intraoperativ høyintensiv fokusert ultralyd ablasjon i pasienter som gjennomgår hepatectomy for leveren metastaser.
I dag er det eneste potensielt helbredende alternativet hos pasienter med colorectal leveren metastaser kirurgi. Men er lever reseksjon gjennomførbart på mindre enn 20% av pasientene. Kirurgi har vært mye brukt i tilknytning til radiofrekvens, cryotherapy eller mikrobølgeovn for å utvide antallet behandlinger utført med en helbredende hensikt. Imidlertid er flere begrensninger dokumentert når du bruker disse teknikkene (dvs. en traumatisk punktering av parenchyma, en begrenset størrelse på lesjoner og en manglende evne til å overvåke behandling i sanntid). Høy intensitet fokusert ultralyd (HIFU) teknologien kan oppnå nøyaktig ablations av biologisk vev uten snitt eller stråling. Gjeldende HIFU enheter er basert på en ekstrakorporal tilnærming med begrenset tilgang til leveren. Vi har utviklet en HIFU enhet utviklet for intraoperativ bruk. Bruk av en toroidal svinger gjør en ablasjon rate (10 cm3·min-1) høyere enn noen annen behandling og er uavhengig av perfusjon.
Gjennomførbarhet, sikkerhet, og nøyaktigheten av intraoperativ HIFU ablasjon ble evaluert under en ablate-og-resect prospektive studien. Denne kliniske fasen jeg og IIa studie ble utført i pasienter som gjennomgår hepatectomy for leveren metastaser. HIFU behandling ble utført på sunt vev planlagt resection. Leveren metastaser måler mindre enn 20 mm vil være målrettet under fase IIb (pågående). Dette oppsettet gir sanntid evaluering av HIFU ablasjon samtidig beskytte deltakende pasienter fra bivirkninger knyttet til denne nye teknikken.
Femten pasienter ble inkludert i fasen jeg-IIa og 30 HIFU ablations er trygt opprettet innenfor 40 s og med en presisjon på 1-2 mm. Gjennomsnittlig dimensjoner HIFU ablations var 27.5 x 21.0 mm2, tilsvarer et volum på ca 7,5 cm3. Målet med den pågående fasen IIb er å ablate metastaser mindre enn 20 mm i diameter med en 5 mm margin.
Colorectal leveren metastaser (CLMs) representerer et stort folkehelseproblem. Når resection og/eller ablasjon av CLM kan oppnås, en kur er mulig, og fem års overlevelse av opptil 51% har vært rapportert1. Til tross for fremgang i kirurgi (komplekse kirurgiske teknikker)2 og nedbemanning med kjemoterapi3, bare et mindretall av pasienter er kvalifisert for kirurgi (mindre enn 20%). Når metastaser er begrenset til leveren, kirurgi er utelukket av størrelse og/eller plasseringen av metastaser, antall, eller fordi den nødvendige resection vil forlate en utilstrekkelig antall funksjonelle leveren4.
Radiofrekvens ablation (RFA) og mikrobølgeovn ablasjon (MWA) har vært mye brukt i tilknytning til kirurgi for å øke antall pasienter behandlet med en helbredende hensikt. Knepene krever imidlertid intraparenchymal innføring av en sonde. Videre disse teknikkene er utilstrekkelig på grunn av heten-synke effekten av blodstrøm, og sanntids overvåking er ikke mulig med disse teknikkene.
Medisinsk ultralyd er hovedsakelig kjent som en diagnostisk tenkelig teknikk. Ultralyd kan imidlertid brukes som en modalitet bevisst skade vev. Energien i HIFU strålen er flere størrelsesordener større enn en standard diagnostiske ultralyd bjelke. Det høy energi høyder i en HIFU strålen er forstørret ytterligere ved å fokusere strålen dypt i vev med en presisjon på små skåner omkringliggende vev. Brennpunktet vev temperaturen stiger raskt til 70-90 ° C, resulterer i en irreversibel ødeleggelse av coagulative nekrose5. HIFU har vist seg effektiv i en rekke kliniske applikasjoner, spesielt prostatakreft6,7. Gjeldende medisinsk utstyr bruker HIFU er basert på en ekstrakorporal tilnærming, og den eneste ablation oppnådd er liten og ellipsoidisk. Dimensjonene for hver enkelt lesjon varierer svinger egenskapene, men er vanligvis 1 – 3 mm (tverrgående) og 8-15 mm (langs strålen aksen)8. For å behandle svulster, plasseres hundretusener lesjoner systematisk side ved side å ablate målet svulsten og noen av omkringliggende normalt vev margen. Plassering av små lesjoner sidestilt krever presisjon som er vanskelig å sikre i flytte organer og resulterer i langvarig behandlinger (i 1-2 h). Mens mange publikasjoner har rapportert om MWA og RFA for behandling av CLM,9,,10,,11,,12,,13, blitt noen studier publisert om HIFU for CLM14 ,15. HIFU behandling presenterer flere potensielle fordeler i forhold til MWA eller RFA som følger: det er ikke nødvendig å punktere parenchyma behandling er uavhengig av perfusjon8og sanntids overvåking er mulig. Ekstrakorporal behandling av leveren er vanskelig fordi fokus effekten endres av respiratoriske bevegelse i leveren og tilstedeværelsen av brystkasse, som kan stoppe utbredelsen av ultralyd bølger.
Fokal ødeleggelse er ofte forbundet med åpen leveren kirurgi i pasienter med CLM, vi som mål å utforme en ny og kraftfull HIFU. Slik enhet vil kunne utføre stor ablations på kort tid. Derfor utviklet vi en ny teknologi basert på toroidal transdusere16 med oppmuntrende resultater i forarbeidet in vitro og prekliniske17,18,19. Vi viste tidligere i en porcine modell som HIFU enheten kan opprette reproduserbar ablations i 40 s20. Det gjennomsnittlige volumet av disse ablations var 7 cm3, tilsvarende en gjennomsnittlig diameter 20 mm og en gjennomsnittlig lange akse på 25 mm. Disse ablations ble opprettet ved å aktivere hver emitter med samme fase og søke en akustisk power 70 W (gratis-feltet akustisk power) 40 s18. For å bekrefte disse resultatene, ble HIFU enheten brukt i en kontrollert studie i pasienter som gjennomgår hepatectomy for CLM. Målet med undersøkelsen var å vurdere sikkerheten og muligheten for prosedyren. Data om effekten og nøyaktigheten av prosedyren ble også samlet. HIFU enheten ble ikke utviklet for å erstatte delen resection kirurgi. Det langsiktige målet er å gi et supplerende verktøy til kirurger for å utvide antall pasienter behandlet med en helbredende hensikt av behandlende ellers unresectable pasienter, bruker HIFU.
Deltagerne på undersøkelsen kan ikke forvente noen personlig fordel fra sin deltakelse, og prioritet var å unngå tap av sjanse, det er derfor en ablate-og-resect studie ble utformet. Den kirurgiske prosedyren måtte være identisk med en pasienter ikke ville gjennomgått hvis inkludert i studien. Første bruk av HIFU enheten i mennesker, ble ablations opprettet av leveren planlagt resection, for å beskytte deltakende pasienter fra bivirkninger knyttet til bruk av denne nye enheten.
Studien Design:
Protokollen var en prospektiv, enkelt-senter fase jeg / II studiet utformet for å vurdere konkrete målsettinger i tre forskjellige faser (jeg IIa og IIb). I faser jeg og IIa, HIFU behandling ble utført i deler av leveren planlagt for resection men på avstand fra metastaser. Leveren metastaser var rettet under fase IIb. Data på fase IIb ikke presentert som denne delen av protokollen er fortsatt pågående.
Hovedmålene til fasen jeg skulle vurdere sikkerhet, gjennomførbarhet og toleranse av HIFU ablation for pasienter med CLM. Sikkerhet og gjennomførbarhet ble vurdert av muligheten til å bruke HIFU enheten aseptiske forhold. Muligheten til å utføre to HIFU ablations uten skadet organer tilstøtende til leveren ble også vurdert. I alle pasienter, en HIFU lesjon var overfladiske og en ble opprettet med fokus sonen plasseres minst 1 cm dypere. Vital signs var overvåket under og etter 5 min etter de HIFU ablations for å vurdere toleranse av prosedyren.
Sekundære mål var å finne påliteligheten av ultralyd bildene og brukervennlighet av enheten. Påliteligheten av ultralyd bildene ble vurdert ved hjelp imaging sonden integrert med HIFU enheten til å visualisere og målrette regionen skal behandles. Brukervennlighet ble vurdert av muligheten til å plassere HIFU enheten slik at ablations kan utføres i minst 80% av hele leveren. Hele HIFU prosedyren må utføres på mindre enn 30 min.
Denne to-trinns fasen ble utviklet etter Lees sekvensiell kriterier21, slik at en tidlig avslutning av innmelding i tilfelle en uakseptabel globale svikten. Definisjonen av svikt var lengre enn 30 min til å utføre HIFU fremgangsmåten, manglende evne til å plassere midtpunkt sone minst 1 cm fra Glisson’s capsule, asepsis feil ved bruk av enheten HIFU lesjoner i tilstøtende organer, endringer i vitale overlegen 10% fra grunnlinjen. Registreringen ble ansett å være stengt hvis en feil ble observert i minst 2/2 pasienter (første trinn) og 3/6 pasienter (andre trinn).
I fase IIa, ble en større anatomisk struktur etterlignet av en metallisk markør med en diameter på 5 mm, implantert i leveren parenchyma. Det primære målet av IIa var å vurdere riktigheten av den HIFU enheten. I trinn 1, ble muligheten til å målrette metallisk markøren med sikkerhetsmarginer vurdert. I trinn 2, ble muligheten til å ablate leveren på forhåndsbestemte avstand fra metallisk markøren vurdert. Ideelle avstanden mellom metallisk markøren og nærmeste ablasjon grensen var fast på 7,5 mm, med en tolerert rekke 1-15 mm. Det sekundære målet var å vurdere sikkerheten av prosedyren ved å opprette HIFU lesjoner i leveren uten skade på nærliggende organer. Muligheten til bildet HIFU ablations ved hjelp av integrert ultralyd imaging sonden var et felles sekundære endepunkt med fasen jeg. Tre til seks pasienter ble inkludert i begge trinn av IIa. Binomisk sannsynlighetene i 3 og 6 pasienter ble brukt. Hvis en feil oppstod i minst 54% og 32% av pasientene, henholdsvis, var det en 90% sannsynligheten for å observere det mislykkede.
Målet med denne studien var å påvise gjennomførbarhet, sikkerhet og effekt av en ny intraoperativ HIFU enhet. Dette var første gangs bruk hos mennesker, ble en ablate-og-resect studie designet for å bekrefte av enheten å opprette fullstendig ablasjon og nøyaktig målretting uten at sjansen for potensielt helbredende terapi for pasienter. Totalt 30 HIFU ablations skapes trygt i 15 pasienter, innen 40 s. Gjennomsnittlig dimensjoner HIFU ablations var 27.5 x 21.0 mm2. Det var ingen sekundær lesjon i nabolandet organer. Viktigere, ble formen på HIFU ablations ikke endret av store blodkar (opptil 5 mm i diameter). Dette er spesielt viktig siden det har blitt rapportert at blodstrøm spiller en avgjørende rolle i termisk ablasjon begrense ablasjon størrelsen og endre ablasjon figur23. En annen viktig fordel av denne intraoperativ HIFU apparat sammenlignet med ablations utført ved hjelp av radiofrekvens eller mikrobølgeovn er at det er ikke nødvendig å sette inn en sonde i leveren parenchyma.
Valg for å utvikle en HIFU enhet dedikert til intraoperativ bruk ble støttet av oncological nødvendigheter og teknologiske utfordringer som er udekket i HIFU teknologi. Ekstrakorporal HIFU behandlinger har vist seg for å være klinisk mulig. Men er lever volumet tilgjengelig for en ekstrakorporal HIFU behandling ca 30% mindre en delvis vrbord reseksjon er utført24. Dessuten, når du bruker HIFU extracorporeally for behandle leverskader svulster, hud brenner og mage lesjoner kan opprettes25,26. Intraoperativ tilnærming ble valgt å unngå disse potensielt viktig komplikasjoner. Enda viktigere, er intraoperativ ablations viden ansatt i forvaltningen av CLM, enten de er knyttet til kirurgi eller ikke. Til tross for forbedringer i bildebehandling, nye leveren metastasering er funnet i ca 15% av pasientene22og nye funn som peritoneal carcinomatosis, kan utelukke behovet for leveren rettet terapi. Første bruk i mennesker intraoperativ HIFU enheten, ble ablations opprettet nær metastaser og bare i områder som er planlagt for resection. Dette første trinnet anses som avgjørende for å demonstrere nøyaktigheten og sikkerheten til denne nye HIFU enheten før rutinemessig bruk for å behandle CLM.
Størrelsen på HIFU sonden (10 cm i diameter) begrenser ikke sin brukervennlighet siden det var mulig å plassere sonden slik at det tillatt en målretting av ca 90% av hele leveren. Dette var mulig selv gjennom en begrenset midtlinjen laparotomy. HIFU ablations var lett identifiseres ved ultralyd imaging, slik at en pålitelig oppfølging av behandlingen, som er en stor fordel over andre ablative teknikker. Liten forskjell mellom ablasjon dimensjoner målt på ultralyd bildene de måles på makroskopisk eksamen var på grunn av vanskelighetene å kutte frisk lever akkurat langs tenkelig flyet.
Selv om denne studien bekreftet teoretisk fordelene HIFU for leveren ablasjon (dvs. ikke behov for en intraparenchymal introduksjon av sonde og sanntids overvåking og uavhengighet fra heten-synke effekten), bør effekten av intraoperativ HIFU bli demonstrert på leveren metastaser. Hvis muligheten til å målrette leveren metastaser bekreftes under fase IIb, blir neste trinn å utforme en multicenter prospektiv kohort av pasienter behandlet med helbredende-hensikt med intraoperativ HIFU.
The authors have nothing to disclose.
Dette arbeidet var delvis finansiert av LYriCAN (INCa-DGOS-Inserm_12563). Forfatterne bekrefter Claude Bernard University Lyon 1 for tildelingen av Antonin Poncet prisen for arbeidet som er knyttet til denne studien. Forfatterne takknemlig erkjenner villig til deltakelse av pasienter involvert, EDAP-TMS rollen Steering committee (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), som besto av ansvaret for å avgjøre den videreføring av studien etter en midlertidig analyse, samt Jean-Yves Scoazec for patologisk eksamen.
MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
Image J Image analysis software | Wayne Rasband | ||
Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |