Här presenterar vi ett ablate-och-resect prospektiv studie för att utvärdera genomförbarheten, säkerhet och noggrannhet av intraoperativ hög intensitet fokuserat ultraljud ablation hos patienter som genomgår hepatectomy för levermetastaser.
Idag är det enda potentiellt kurativ alternativet hos patienter med kolorektal levermetastaser kirurgi. Men är levern resektion genomförbart på mindre än 20% av patienterna. Kirurgi har använts i samband med radiofrekvens, kryoterapi eller mikrovågsugn för att utöka antalet behandlingar utförs med ett botande syfte. Flera begränsningar har dock dokumenterats när du använder dessa tekniker (dvs. en traumatisk punktering av parenkymet, begränsad storlek av lesioner, och en oförmåga att övervaka behandlingen i realtid). Hög intensitet fokuserat ultraljud (HIFU) teknik kan uppnå exakt ablationer av biologiska vävnader utan snitt eller strålning. Nuvarande HIFU enheter är baserade på en extrakorporeal strategi med begränsad åtkomst till levern. Vi har utvecklat en HIFU enhet utformad för intraoperativ användning. Användning av en toroidal givare gör en ablation hastighet (10 cm3·min-1) högre än någon annan behandling och är oberoende av perfusion.
Genomförbarhet, säkerhet och noggrannhet av intraoperativ HIFU ablation utvärderades under en ablate-och-resect prospektiv studie. Denna kliniska fas I och IIa-studie utfördes hos patienter som genomgår hepatectomy för levermetastaser. HIFU behandlingen utfördes på frisk vävnad planerad för resektion. Levermetastaser mindre än 20 mm kommer att riktas under fas IIb (pågående). Denna inställning tillåter realtid utvärderingen av HIFU ablation samtidigt skydda deltagande patienter från biverkningar relaterade till denna nya teknik.
Femton patienter ingick i fas jag – IIa och 30 HIFU ablationer skapades säkert inom 40 s och med en noggrannhet av 1 – 2 mm. De HIFU ablationerna genomsnittliga mått var 27,5 x 21,0 mm2, motsvarande en volym av ca 7,5 cm3. Syftet med den pågående fas IIb är att avlägsna metastaser på mindre än 20 mm i diameter med en 5 mm marginal.
Kolorektal levermetastaser (CLMs) representerar en viktig folkhälsofråga. När resektion eller ablation av CLM kan uppnås, ett botemedel är möjligt och femårsöverlevnaden upp till 51% har varit rapporterade1. Trots framsteg i kirurgi (komplexa kirurgiska tekniker)2 och nedskärningar som erhållits med kemoterapi3, får endast en minoritet av patienterna kirurgi (mindre än 20%). När metastaser är begränsade till levern, kirurgi är utesluten i storlek och/eller läge av metastaser, deras antal, eller eftersom den nödvändiga resektion kommer att lämna en otillräcklig volym av funktionella lever4.
Radiofrekvent ablation (RFA) och mikrovågsugn ablation (MWA) har använts i samband med kirurgi för att öka antalet patienter som behandlats med en kurativ intention. Dessa tekniker kräver dock intraparenchymal införandet av en sond. Dessutom, dessa tekniker är otillräcklig på grund av kylfläns effekten av blodflödet, och realtidsövervakning är inte möjligt med dessa tekniker.
Medicinskt ultraljud är främst känd som en diagnostisk bildteknik. Ultraljud kan dock användas som en modalitet att avsiktligt orsaka vävnadsskada. Energin i HIFU balken är flera storleksordningar större än en standard diagnostiskt ultraljud balk. De höga energinivåer som transporteras i en HIFU balk förstoras ytterligare genom att fokusera strålen djupt i vävnaderna med precision till en liten volym samtidigt skona omgivande vävnader. Vävnad temperaturen på brännpunkten stiger snabbt till 70 – 90 ° C, vilket resulterar i en oåterkallelig förstörelse av coagulative nekros5. HIFU har bevisats effektiv i en rad kliniska tillämpningar, särskilt prostatacancer6,7. Aktuella medicinska enheter använda HIFU baseras på en extrakorporeal strategi, och enstaka ablation uppnåtts är små och elliptiskt. Måtten för varje enstaka lesion varierar beroende på givaren egenskaper men är vanligtvis 1 – 3 mm (tvärgående) och 8-15 mm (längs beam axeln)8. För att behandla tumörer, måste hundratals lesioner placeras systematiskt sida vid sida att avlägsna mål tumören och en del av den omgivande normala vävnaden. Placeringen av små lesioner sida vid sida kräver precision som är svår att flytta organ och resulterar i långvarig behandlingar (i storleksordningen 1 – 2 h). Medan ett flertal publikationer har rapporterat om MWA och RFA för behandling av CLM9,10,11,12,13, har några studier publicerats om HIFU CLM14 ,15. HIFU behandling presenterar flera potentiella fördelar i jämförelse med MWA eller RFA enligt följande: det finns ingen anledning att punktera parenkymet, behandlingen är oberoende av perfusion8och realtidsövervakning är möjligt. Extrakorporeal behandling av levern är svårt eftersom fokus effekten förändras genom den respiratoriska rörelsen av levern och förekomsten av bröstkorgen, som kan stoppa spridning av ultraljudsvågor.
Eftersom fokal destruktion är ofta förknippad med öppen lever kirurgi i hanteringen av patienter med CLM, vi syftar till att utforma en ny och kraftfull HIFU. Sådan anordning skulle kunna utföra stora ablationer i en kort tid. Således vi utvecklat en ny teknik som bygger på toroidal givare16 med uppmuntrande resultat i in vitro och prekliniska förarbete17,18,19. Vi har tidigare visat i en svin modell att HIFU enheten kan skapa reproducerbar ablationer i 40 s20. Den genomsnittliga volymen av dessa ablationer var 7 cm3, motsvarande en genomsnittlig diameter av 20 mm och en genomsnittlig lång axel 25 mm. Dessa ablationer skapades genom att aktivera varje sändare med samma fas och genom att tillämpa en akustisk effekttäthet 70 W (gratis-fältet akustisk effekttäthet) för 40 s18. För att bekräfta dessa resultat, användes HIFU enheten i en kontrollerad studie på patienter som genomgick hepatectomy för CLM. Syftet med studien var att utvärdera säkerheten och genomförbarheten av förfarandet. Data avseende effekt och noggrannhet av förfarandet samlades också. HIFU enheten har inte utvecklats för att ersätta den resektion delen av kirurgi. Det långsiktiga målet är att tillhandahålla ett kompletterande verktyg till kirurger för att utöka antalet patienter som behandlats med en kurativ intention av att behandla annars inoperabla patienter, använda HIFU.
Studiedeltagarna kunde inte förvänta sig någon personlig fördel från deras deltagande, och viktigaste var att undvika förlust av chans, vilket är varför en ablate-och-resect studie var utformad. Det kirurgiska ingreppet hade att vara identisk med en patienterna inte skulle ha genomgått om ingick i studien. För denna första användning av HIFU enheten hos människor skapades ablationer hos levern planerad för resektion, för att skydda deltagande patienter från biverkningar relaterade till användningen av denna nya enhet.
Studera Design:
Protokollet var en prospektiv, singel-center fas I / II-studie för att bedöma särskilda mål i tre olika faser (I, IIa och IIb). I fas I och IIa, HIFU behandlingen utfördes i delar av levern planerat för resektion men på avstånd från metastaser. Levermetastaser riktade under fas IIb. Data av fas IIb inte presenteras som denna del av protokollet är fortfarande pågående.
De primära målen för fasen jag skulle utvärdera säkerhet, genomförbarhet och tolerabilitet av HIFU ablation för patienter med CLM. Säkerhet och genomförbarhet bedömdes av förmågan att använda HIFU enheten under aseptiska förhållanden. Förmågan att utföra två HIFU ablationer utan att skada organ intill levern bedömdes också. Hos alla patienter, en HIFU lesion var ytliga och en skapades med fokal zonen placeras minst 1 cm djupare. Vitala tecken övervakades under och för 5 min efter de HIFU ablationerna för att utvärdera toleransen av förfarandet.
Sekundära mål var att avgöra om ultraljudsbilder tillförlitlighet och användarvänlighet av enheten. Tillförlitligheten i ultraljudsbilder bedömdes med hjälp av bildgivande sonden integrerat med HIFU enheten att visualisera och rikta regionen behandlas. Användarvänlighet bedömdes av möjligheten att placera HIFU enheten så att ablationer kunde utföras i minst 80% av hela levern. Hela HIFU proceduren måste utföras i mindre än 30 min.
Denna två-stegs fas utformades efter Lees sekventiella kriterier21, ett tidigt avbrytande av registrering vid en oacceptabel globala felfrekvens. Definitionen av misslyckande var en period som är längre än 30 min att utföra HIFU proceduren, oförmågan att placera de fokal zon minst 1 cm från Glissons kapsel, aseptik fel när du använder enheten, HIFU lesioner i angränsande organ, förändringar i vitala funktioner överlägsen 10% från baslinjen. Registreringen ansågs vara stängd om ett misslyckande observerades hos minst 2/2 patienter (första steget) och 3/6 patienter (andra steget).
I fas IIa, var en större anatomiska struktur härmade av en metallisk markör med en diameter på 5 mm, implanteras i levern parenkymet. Fas IIa primära syfte var att bedöma riktigheten av HIFU enheten. I steg 1 bedömdes möjligheten att rikta den metalliska markören med säkerhetsmarginal. I steg 2 utvärderades förmågan att ablatera levern på ett förutbestämt avstånd från metalliska märkaren. Det idealiska avståndet mellan metalliska markören och närmaste ablation gränsen fastställdes till 7,5 mm, med en tolererad rad 1 – 15 mm. Sekundära mål var att utvärdera säkerheten av förfarandet genom att skapa HIFU lesioner i levern utan skador på intilliggande organ. Möjligheten till bild HIFU ablationer med integrerad Ultraljudet imaging sonden var gemensamma sekundära endpoint med fas jag. Tre till sex patienter ingick i båda stegen i fas IIa. Binomial sannolikheter i 3 och 6 patienter användes. Om ett fel uppstått i minst 54% och 32% av patienterna, respektive, fanns det en 90% sannolikhet för att observera detta misslyckande.
Syftet med denna studie var att bekräfta genomförbarheten, säkerhet och effekt av en ny intraoperativ HIFU enhet. Eftersom detta var dess första användning på människa, var en ablate-och-resect studie utformad för att kontrollera enheten förmåga att skapa fullständig ablation och exakt inriktning utan att kompromissa med chansen att potentiellt botande behandling för patienter. Totalt 30 HIFU ablationer skapades säkert hos 15 patienter, var och en inom 40 s. De HIFU ablationerna genomsnittliga mått var 27,5 x 21,0 mm2. Det fanns inga sekundära lesion i angränsande organ. Ännu viktigare, formen på de HIFU ablationerna inte har ändrats av stora blodkärl (upp till 5 mm i diameter). Detta är särskilt viktigt eftersom det har rapporterats att blodflödet spelar en nyckelroll i termisk ablation genom att begränsa ablation storleken och ändra ablation form23. En annan viktig fördel med intraoperativ HIFU enheten jämfört med ablationer utförs med hjälp av radiofrekvens eller mikrovågor är att det finns ingen anledning att sätta in en sond i levern parenkymet.
Valet av utveckla en HIFU enhet tillägnad intraoperativ användning stöddes av onkologisk nödvändigheter och tekniska utmaningar som återstår otillfredsställda i HIFU teknik. Extrakorporeal HIFU behandlingar har visat sig vara kliniskt genomförbart. Dock är lever volymen tillgänglig för en extrakorporeal HIFU behandling ca 30% om inte en partiell rib-resektion är utförd24. Dessutom, när du använder HIFU extracorporeally för behandling av levertumörer, huden bränner och gastric lesioner kan skapas25,26. Den Intraoperativa metoden valdes för att undvika dessa potentiellt viktiga komplikationer. Viktigare, är intraoperativ ablationer ofta anställda i förvaltningen av CLM, oavsett om de är associerade med kirurgi eller inte. Trots förbättringar i imaging, nya levermetastaser finns hos cirka 15% av patienterna22och nya rön, såsom peritoneal karcinomatos, utesluter behovet av levern-riktad behandling. För denna första användning på människor av intraoperativ HIFU enheten skapades ablationer nära metastaser och endast inom områden som planeras för resektion. Detta första steg betraktades lika nödvändigt att demonstrera precisionen och säkerheten för denna nya HIFU enhet innan man överväger dess rutinmässig användning att behandla CLM.
Storleken på HIFU sonden (10 cm i diameter) begränsar inte dess användarvänlighet eftersom det var möjligt att placera sonden som sådan att det tillåtet att en inriktning på cirka 90% av hela levern. Detta var möjligt även genom en begränsad mittlinjen laparotomi. HIFU ablationer var lätt identifieras genom ultraljud imaging, möjliggör en tillförlitlig övervakning av behandlingen, vilket är en stor fördel över andra ablativ tekniker. Den lilla skillnaden mellan ablation mått mätt på ultraljudsbilder och de som mättes på makroskopisk undersökning var på grund av svårigheten att skära färska levern exakt längs bildplanen.
Även om denna studie bekräftade de teoretiska fördelarna med HIFU för levern ablation (dvs. inget behov för en intraparenchymal inledning av en sond och realtidsövervakning och självständighet från kylfläns effekten), bör effekten av intraoperativ HIFU påvisas på levermetastaser. Om förmågan att rikta levermetastaser bekräftas under fas IIb, blir nästa steg att designa en multicenter prospektiv kohort av patienter behandlade med kurativ-avsikten med intraoperativ HIFU.
The authors have nothing to disclose.
Detta arbete har delvis finansierats av LYriCAN (INCa-DGOS-Inserm_12563). Författarna erkänner Claude Bernard universitetet Lyon 1 för tilldelning av Antonin Poncet priset för arbetet med denna studie. Författarna tacksamt erkänna villiga deltagande av patienterna inblandade, EDAP-TMS, rollen av styrgruppen (Dominique Elias, Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), som bestod av ansvaret för att besluta om den fortsättning på studien efter en interimsanalys, liksom Jean-Yves Scoazec för patologisk undersökning.
MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
Image J Image analysis software | Wayne Rasband | ||
Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |