मानव मस्तिष्क के उच्च अस्थायी संकल्प Positron उत्सर्जन Tomography के लिए Radiotracer प्रशासन: FDG-fPET करने के लिए आवेदन
Summary
इस पांडुलिपि FDG-पीईटी के लिए दो radiotracer प्रशासन प्रोटोकॉल का वर्णन (स्थिर जलसेक और बोलस प्लस जलसेक) और उन्हें बोलस प्रशासन के लिए तुलना करता है. 16 s के अस्थायी संकल्प इन प्रोटोकॉल का उपयोग कर प्राप्त कर रहे हैं.
Abstract
कार्यात्मक पॉजिट्रॉन उत्सर्जन टोमोग्राफी (एफपीईटी) मानव मस्तिष्क में आणविक लक्ष्यों को ट्रैक करने के लिए एक विधि प्रदान करता है। एक रेडियोधर्मी लेबल ग्लूकोज एनालॉग के साथ, 18एफ-fluordeoxyglucose (FDG-fPET), यह कार्यात्मक चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (FMRI) के उन आ अस्थायी संकल्प के साथ ग्लूकोज चयापचय की गतिशीलता को मापने के लिए अब संभव है. ग्लूकोज तेज के इस प्रत्यक्ष उपाय सामान्य और असामान्य मस्तिष्क समारोह को समझने और चयापचय और neurodegenerative रोगों के प्रभाव की जांच करने के लिए भारी क्षमता है. इसके अलावा, हाइब्रिड एमआर-पीईटी हार्डवेयर में नई प्रगति से एफएमआरआई और एफडीजी-एफपीईटी का उपयोग करके ग्लूकोज और रक्त ऑक्सीजन में उतार-चढ़ाव को एक साथ पकड़ना संभव हो जाता है।
अस्थायी संकल्प और FDG-fPET छवियों के संकेत से शोर गंभीर रूप से रेडियोट्रैकर के प्रशासन पर निर्भर है. यह काम दो वैकल्पिक निरंतर जलसेक प्रोटोकॉल प्रस्तुत करता है और उन्हें एक पारंपरिक बोलस दृष्टिकोण से तुलना करता है. यह रक्त के नमूने प्राप्त करने के लिए एक विधि प्रस्तुत करता है, समय ताला पीईटी, एमआरआई, प्रयोगात्मक उत्तेजना, और गैर पारंपरिक अनुरेखक वितरण प्रशासन. एक दृश्य उत्तेजना का उपयोग करके, प्रोटोकॉल परिणाम 16 s के एक अस्थायी संकल्प के साथ एक व्यक्ति के स्तर पर बाहरी उत्तेजनाओं के लिए ग्लूकोज प्रतिक्रिया के cortical नक्शे दिखाते हैं.
Introduction
Positron उत्सर्जन टोमोग्राफी (पीईटी) एक शक्तिशाली आणविक इमेजिंग तकनीक है कि व्यापक रूप से दोनों नैदानिक और अनुसंधान सेटिंग्स में प्रयोग किया जाता है (एक हाल ही में व्यापक समीक्षा के लिए Heurling एट अल.1 देखें). आणविक लक्ष्य है कि पीईटी का उपयोग कर छवि बनाया जा सकता है केवल रेडियोट्रेसर की उपलब्धता से सीमित हैं, और कई अनुरेखक छवि तंत्रिका चयापचय रिसेप्टर्स, प्रोटीन, और एंजाइमों2,3के लिए विकसित किया गया है. तंत्रिका विज्ञान में, सबसे अधिक इस्तेमाल किया रेडियोट्रेसर्स में से एक है 18एफ-fluorodeoxyglucose (FDG-पीईटी), जो ग्लूकोज तेज उपाय, आमतौर पर मस्तिष्क ग्लूकोज चयापचय के एक सूचकांक के रूप में व्याख्या की. मानव मस्तिष्क को अपनी ऊर्जा आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए ग्लूकोज की निरंतर और विश्वसनीय आपूर्ति की आवश्यकता होती है4,5,और मस्तिष्क ग्लूकोज चयापचय का 70-80% synaptic संचरण के दौरान न्यूरॉन्स द्वारा प्रयोग किया जाता है6. मस्तिष्क ग्लूकोज चयापचय में परिवर्तन आरंभ करने के लिए सोचा है और कई स्थितियों के लिए योगदान करने के लिए सोचा है, मनोरोग सहित, neurodegenerative, और इस्कीमिक शर्तों7,8,9. इसके अलावा, के रूप में FDG तेज synaptic गतिविधि के लिए आनुपातिक है10,11,12, यह अधिक व्यापक रूप से इस्तेमाल किया रक्त की तुलना में न्यूरॉन गतिविधि का एक अधिक प्रत्यक्ष और कम confounded सूचकांक माना जाता है ऑक्सीजन स्तर पर निर्भर कार्यात्मक चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग (BOLD-FMRI) प्रतिक्रिया. BOLD-fMRI तंत्रिका गतिविधि का एक अप्रत्यक्ष सूचकांक है और deoxygenated हीमोग्लोबिन में परिवर्तन के उपाय है कि न्यूरोनल गतिविधि के बाद neurovascular परिवर्तन के एक झरना के बाद होते हैं.
मानव मस्तिष्क के अधिकांश FDG-पीईटी अध्ययन मस्तिष्क ग्लूकोज तेज के स्थिर छवियों प्राप्त. प्रतिभागी चुपचाप 10 मिनट के लिए अपनी आँखें एक अंधेरे कमरे में खुला के साथ आराम से टिकी हुई है. पूर्ण radiotracer खुराक सेकंड की अवधि में एक बोलस के रूप में प्रशासित किया जाता है, और भागीदार तो एक और 30 मिनट के लिए टिकी हुई है. तेज अवधि के बाद, प्रतिभागियों पीईटी स्कैनर के केंद्र में रखा जाता है, और एक पीईटी छवि है कि तेज और स्कैनिंग अवधि के दौरान संचयी FDG वितरण को दर्शाता है अधिग्रहण कर लिया है. इस प्रकार, पीईटी छवि द्वारा अनुक्रमित न्यूरॉन गतिविधि तेज और स्कैन अवधि पर सभी संज्ञानात्मक गतिविधि के संचयी औसत का प्रतिनिधित्व करता है और स्कैन के दौरान संज्ञानात्मक गतिविधि के लिए विशिष्ट नहीं है. इस विधि मस्तिष्क और न्यूरॉन समारोह के मस्तिष्क चयापचय में महान अंतर्दृष्टि प्रदान की गई है. हालांकि, अस्थायी संकल्प स्कैन अवधि के बराबर है (अक्सर $ 45 मिनट, प्रभावी ढंग से ग्लूकोज तेज की एक स्थिर माप उपज; यह संज्ञानात्मक प्रक्रियाओं और neuroimaging में आम प्रयोगों के दौरान न्यूरॉन प्रतिक्रिया के लिए प्रतिकूल तुलना करता है. सीमित लौकिक संकल्प के कारण, विधि ग्लूकोज तेज का एक गैर विशिष्ट सूचकांक प्रदान करता है (यानी, एक कार्य या संज्ञानात्मक प्रक्रिया के लिए बंद नहीं) और भीतर के उपाय प्रदान नहीं कर सकते-विषय परिवर्तनशीलता, जो गलत वैज्ञानिक निष्कर्ष के कारण हो सकता है सिम्पसन के विरोधाभास13के लिए | सिम्पसन विरोधाभास एक परिदृश्य है, जहां मस्तिष्क व्यवहार संबंधों भर में गणना विषयों जरूरी एक ही विषयों के भीतर परीक्षण संबंधों का संकेत नहीं कर रहे हैं. इसके अलावा, FDG-PET के लिए कार्यात्मक कनेक्टिविटी उपायों को लागू करने के हाल के प्रयास केवल सभी विषयों कनेक्टिविटी को माप सकते हैं। इस प्रकार, कनेक्टिविटी में अंतर की तुलना केवल समूहों के बीच की जा सकती है और अलग-अलग विषयों के लिए गणना नहीं की जा सकती है। हालांकि यह बहस का विषय है कि क्या वास्तव में सभी विषय कनेक्टिविटी उपाय14,यह स्पष्ट है कि उपायों भर में गणना लेकिन भीतर नहीं विषयरोग राज्यों के लिए एक biomarker के रूप में इस्तेमाल नहीं किया जा सकता है या व्यक्तिगत भिन्नता के स्रोत की जांच करने के लिए इस्तेमाल किया.
पिछले पांच वर्षों में, नैदानिक ग्रेड एक साथ एमआरआई-पीईटी स्कैनर के विकास और व्यापक पहुंच ने संज्ञानात्मक तंत्रिका विज्ञान में FDG-पीईटी इमेजिंग2 में नए सिरे से अनुसंधान रुचि पैदा की है। इन घटनाओं के साथ, शोधकर्ताओं ने FDG-पीईटी के लौकिक संकल्प में सुधार करने के लिए BOLD-fMRI ($0.5 $2.5 s) के मानकों से संपर्क करने पर ध्यान केंद्रित किया है। ध्यान दें कि BOLD-fMRI के स्थानिक संकल्प submillimeter संकल्प दृष्टिकोण कर सकते हैं, लेकिन FDG-पीईटी के स्थानिक संकल्प मूल रूप से लगभग 0.54 मिमी पूर्ण चौड़ाई के लिए आधा अधिकतम पर सीमित है (FWHM) positron रेंज के कारण15. गतिशील FDG-पीईटी अधिग्रहण, जो अक्सर चिकित्सकीय उपयोग किया जाता है, बोलस प्रशासन विधि का उपयोग करें और सूची-मोड डेटा को डिब्बे में पुनर्निर्माण करें। बोलस गतिशील FDG-पीईटी विधि लगभग 100 s (उदा., Tomasi एट अल.16)के एक अस्थायी संकल्प प्रदान करता है. यह स्थैतिक एफडीजी-पीईटी इमेजिंग की तुलना में स्पष्ट रूप से बेहतर है लेकिन यह BOLD-FMRI से तुलनीय नहीं है। इसके अतिरिक्त, खिड़की जिसमें मस्तिष्क समारोह की जांच की जा सकती है सीमित है, क्योंकि FDG के रक्त प्लाज्मा एकाग्रता जल्द ही कम हो जाती है के बाद बोलस प्रशासित है.
इस प्रयोगात्मक खिड़की का विस्तार करने के लिए, अध्ययन के एक मुट्ठी17,18,19,20,21 पहले कार्सन द्वारा प्रस्तावित रेडियोट्रेकर जलसेक विधि अनुकूलित किया है22, 23. इस विधि में, कभी-कभी ‘फंक्शनल एफडीजी-पीईटी’ (एफडीजी-एफपीईटी, BOLD-fएमआरआई के अनुरूप) के रूप में वर्णित, रेडियोट्रैकर पूरे पीईटी स्कैन ($90 मिनट) के दौरान एक निरंतर जलसेक के रूप में प्रशासित किया जाता है। जलसेक प्रोटोकॉल का लक्ष्य समय भर में ग्लूकोज तेज में गतिशील परिवर्तन को ट्रैक करने के लिए FDG की एक निरंतर प्लाज्मा आपूर्ति बनाए रखने के लिए है. एक सबूत के अवधारणा अध्ययन में, Villien एट अल21 एक निरंतर जलसेक प्रोटोकॉल और एक साथ MRI/FDG-एफपीईटी का इस्तेमाल किया 60 s के एक अस्थायी संकल्प के साथ चेकरबोर्ड उत्तेजना के जवाब में ग्लूकोज तेज में गतिशील परिवर्तन दिखाने के लिए. बाद के अध्ययनों में कार्य-बंद FDG-fपीईटी (अर्थात, समय-बंद एक बाह्य उद्दीपक19) और कार्य-संबंधी FDG-fपीईटी (अर्थात्, किसी बाह्य उद्दीपक को समय पर बंद नहीं करने के लिए17, 18) ग्लूकोज तेज. इन विधियों का उपयोग करते हुए, एफ डी जी-एफ पीई 60 एस के अस्थायी संकल्प प्राप्त किए गए हैं, जो बोलस विधियों पर पर्याप्त सुधार है। प्रारंभिक आंकड़े बताते हैं कि जलसेक विधि 20 डिग्री 60 एस19के लौकिक संकल्प प्रदान कर सकती है।
निरंतर जलसेक विधि से आशाजनक परिणामों के बावजूद, इन अध्ययनों के प्लाज्मा रेडियोधर्मिता घटता पता चलता है कि जलसेक विधि एक 90 मिनट स्कैन19,21की समय सीमा के भीतर एक स्थिर राज्य तक पहुँचने के लिए पर्याप्त नहीं है. निरंतर जलसेक प्रक्रिया के अलावा, कार्सन22 ने एक हाइब्रिड बोलस/इन्फ्यूजन प्रक्रिया का भी प्रस्ताव किया, जहां लक्ष्य स्कैन की शुरुआत में संतुलन तक जल्दी पहुंचना है, और फिर प्लाज्मा रेडियोधर्मिता के स्तर को बनाए रखने के लिए संतुलन में स्कैन की अवधि. Rischka एटअल. 20 हाल ही में एक 20% bolus प्लस 80% जलसेक का उपयोग कर इस तकनीक लागू किया. जैसा कि उम्मीद थी, धमनी इनपुट फ़ंक्शन जल्दी से आधारभूत स्तर से ऊपर उठ गया और एक लंबे समय के लिए उच्च दर पर बनाए रखा गया था, एक जलसेक केवल प्रक्रिया का उपयोग कर परिणामों की तुलना में19,21.
यह पत्र उच्च लौकिक संकल्प FDG-एफपीईटी स्कैन जलसेक केवल और बोलस/इन्फ्यूजन रेडियोट्रैकर प्रशासन का उपयोग कर प्राप्त करने के लिए अधिग्रहण प्रोटोकॉल का वर्णन करता है। इन प्रोटोकॉल एक साथ एमआरआई-पीईटी वातावरण में उपयोग के लिए विकसित किया गया है एक साथ 90 “95 मिनट अधिग्रहण समय19के साथ. प्रोटोकॉल में, रक्त के नमूने पीईटी छवियों के बाद परिमाणीकरण के लिए प्लाज्मा सीरम रेडियोधर्मिता की मात्रा निर्धारित करने के लिए लिया जाता है। जबकि प्रोटोकॉल का ध्यान कार्यात्मक neuroimaging के लिए जलसेक तरीकों का आवेदन है BOLD-fMRI/FDG-fपीईटी का उपयोग कर, इन तरीकों को किसी भी FDG-एफपीईटी अध्ययन के लिए लागू किया जा सकता है चाहे एक साथ एमआरआई, BOLD-f एमआरआई, गणना टोमोग्राफी (सीटी), या अन्य neuroimages प्राप्त कर रहे हैं. चित्र 1 इस प्रोटोकॉल में प्रक्रियाओं के प्रवाह चार्ट को दर्शाता है।
Protocol
Representative Results
Discussion
FDG-पीईटी एक शक्तिशाली इमेजिंग प्रौद्योगिकी है कि ग्लूकोज तेज उपाय, मस्तिष्क ग्लूकोज चयापचय के एक सूचकांक है. तारीख करने के लिए, सबसे तंत्रिका विज्ञान अध्ययन FDG-पीईटी का उपयोग कर एक पारंपरिक बोलस प्रशासन…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
जमादार अनुसंधान के लिए एक ऑस्ट्रेलियाई परिषद (एआरसी) डिस्कवरी अर्ली कैरियर शोधकर्ता पुरस्कार (DECRA DE150100406) द्वारा समर्थित है। जमादार, वार्ड, और Egan एकीकृत मस्तिष्क समारोह के लिए उत्कृष्टता के एआरसी केंद्र द्वारा समर्थित हैं (CE1141000007). चेन और ली Riganwood सांस्कृतिक फाउंडेशन से धन द्वारा समर्थित हैं.
जमादार, वार्ड, केरी, और McIntyre प्रोटोकॉल डिजाइन. केरी, McIntyre, सासन, और Fallon डेटा एकत्र. जमादार, वार्ड, पार्क्स और सासन ने आंकड़ों का विश्लेषण किया। जमादार, वार्ड, केरी, और McIntyre पांडुलिपि का पहला मसौदा लिखा था. सभी लेखकों की समीक्षा की है और अंतिम संस्करण को मंजूरी दे दी है.
Materials
| Blood Collection Equipment | |||
| –12-15 vacutainers | Becton Dickinson, NJ USA | 364880 | Remain in sterile packaging until required to put blood in tube |
| –12-15 10mL LH blood collecting tubes | Becton Dickinson | 367526 | Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x]) |
| –2-15 10mL Terumo syringe | Terumo Tokyo, Japan | SS+10L | These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline |
| — pre-drawn 0.9% saline flushes | Pfizer, NY, USA | 61039117 | |
| –12-15 5mL Terumo syringes | Terumo Tokyo, Japan | SS+05S | Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample |
| Safety & Waste Equipment | All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017). | ||
| — Gloves | Westlab, VIC, Australia | 663-219 | |
| — waste bags | Austar Packaging, VIC, Australia | YIW6090 | |
| –cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply | Halyard Health, NSW, Australia | 2765A | |
| –Blue Sharpie pen | Sharpie, TN, USA | S30063 | |
| Dose Syringes | Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used | ||
| –5mL | Terumo Tokyo, Japan | SS+05S | |
| — 20mL | Terumo Tokyo, Japan | SS+20L | |
| –50mL | Terumo Tokyo, Japan | SS*50LE | |
| –1 Terumo 18-gauge needle | Terumo Tokyo, Japan | NN+1838R | Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag |
| –100mL 0.9% saline bag | Baxter Pharmaceutical, IL, USA | AHB1307 | Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG |
| Radiochemistry Lab Supplies | |||
| –Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720 | ThermoScientific MA, USA | 75004230 | Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8 |
| –Single well counter | Laboratory Technologies, Inc. IL, USA | 630-365-1000 | Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis. |
| –Pipette | ISG Xacto, Vienna, Austria | LI10434 | We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually. |
| –12-15 plasma counting tubes | Techno PLAS; SA Australia | P10316SU | Marked in the same manner as the LH blood tubes |
| –12-15 pipette tips | Expell Capp, Denmark | 5130140-1 | |
| –3 test tube racks | Generic | Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them | |
| –500mL volumetric flask and distilled water | Generic | Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting | |
| –Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab | Generic | Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis | |
| –Haemoglobin Monitor | EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control. | 3000-0810-6801 | Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample. |
| –Glucometre | Roche Accu-Chek | 6870252001 | Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test. |
| Cannulating Equipment | Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation. | ||
| –Regulation tourniquet | CBC Classic Kimetec GmBH | K5020 | |
| –20, 22 and 24 gauge cannulas | Braun, Melsungen Germany | 4251644-03; 4251628-03; 4251601-03 | |
| –tegaderm dressings | 3M, MN USA | 1624W | |
| –alcohol and chlorhexidine swabs | Reynard Health Supplies, NSW Australia | RHS408 | |
| –0.9% saline 10mL ampoules; for flushes | Pfizer, NY, USA | 61039117 | |
| –10mL syringes | Terumo Tokyo, Japan | SS+10L | |
| –3-way tap | Becton Dickinson Connecta | 394600 | |
| –IV bung | Safsite Braun PA USA | 415068 | |
| –Optional extension tube, microbore extension set | M Devices, Denmark | IV054000 | |
| Scanner Room Equipment | |||
| –Siemens Biograph 3T mMR | Siemens, Erlangen, Germany | ||
| –Portable lead barrier shield | Gammasonics | Custom-built | MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump. |
| –Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump | Caesarea Medical Electronics | 300-040XP | MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked. |
| –Infusion pump tubing | Caesarea Medical Electronics | 100-163X2YNKS | Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS). |
| –Lead bricks | Custom built | Tested for ferromagnetic translational force | |
| Other Equipment | |||
| –Syringe shields | Biodex, NY USA | Custom-built | There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT. |
| –Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker | Ludlum Measurements, Inc. TX USA | 48-4007 | This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner. |
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