Radiotracer administration för hög temporal upplösning positron emissions tomografi av den mänskliga hjärnan: ansökan till FDG-fPET

Summary

Detta manuskript beskriver två administrations protokoll för radiotracer för FDG-PET (konstant infusion och bolus plus infusion) och jämför dem med bolusadministrering. Tids upplösningar på 16 s kan uppnås med hjälp av dessa protokoll.

Abstract

Funktionell positron emissions tomografi (fPET) ger en metod för att spåra molekylära mål i den mänskliga hjärnan. Med en radioaktiv-märkt glukos-analog, ¹⁸F-fluordeoxyglukos (FDG-fpet), är det nu möjligt att mäta dynamiken i glukos metabolism med temporala resolutioner närmar sig de funktionella magnetisk resonanstomografi (fMRI). Detta direkta mått på glukosupptag har en enorm potential för att förstå normal och onormal hjärnfunktion och sondera effekterna av metabola och neurodegenerativa sjukdomar. Vidare, nya framsteg i hybrid MR-PET hårdvara gör det möjligt att fånga variationer i glukos och syresättning i blodet samtidigt med fMRI och FDG-fPET.

Den temporal upplösningen och signalera-till-stojar av FDG-fPET avbildar är kritiskt anhörigen på administrationen av radiotracer. Detta arbete presenterar två alternativa kontinuerliga infusionsprotokoll och jämför dem med en traditionell bolusmetod. Den presenterar en metod för att förvärva blodprov, TIDSLÅSNING PET, MRI, experimentell stimulans, och administrera den icke-traditionella spår leveransen. Med hjälp av en visuell stimulans, protokollet resultat visar kortikala kartor över glukos-svar på yttre stimuli på individnivå med en temporal upplösning på 16 s.

Introduction

Positron emissions tomografi (PET) är en kraftfull molekylär avbildning teknik som ofta används i både kliniska och forskning inställningar (se heurling et al.¹ för en nyligen omfattande översyn). De molekylära mål som kan avbildas med hjälp av PET begränsas endast av tillgängligheten av radiotracers, och många spårämnen har utvecklats till bild neurala metabolism receptorer, proteiner, och enzymer^2,3. I neurovetenskap, en av de mest använda radiotracers är ¹⁸F-fluorodeoxyglukos (FDG-PET), som mäter glukosupptag, vanligen tolkas som ett index av cerebral glukos metabolism. Den mänskliga hjärnan kräver en konstant och tillförlitlig tillförsel av glukos för att tillfredsställa dess energibehov^{4,5, och}70-80% av cerebral glukos metabolism används av nervceller under synaptisk transmission⁶. Förändringar av cerebral glukos metabolism tros initiera och bidra till många villkor, inklusive psykiatriska, neurodegenerativa, och ischemiska villkor^7,8,9. Eftersom FDG upptag är proportionellt mot synaptisk aktivitet^10,11,12, anses det vara ett mer direkt och mindre kongrundat index för neuronala aktivitet jämfört med de mer utbredda blod syresättning nivå-beroende funktionell magnetisk resonanstomografi (BOLD-fMRI) svar. Bold-fMRI är ett indirekt index av neurala aktivitet och åtgärder förändringar i syrefattigt hemoglobin som uppstår efter en kaskad av neurovaskulära förändringar efter neuronala aktivitet.

De flesta FDG-PET-studier av den mänskliga hjärnan förvärvar statiska bilder av cerebralt glukosupptag. Deltagaren vilar tyst i 10 minuter med ögonen öppna i ett mörklagt rum. Den fullständiga dosen av radiotracer administreras som en bolus under en period av sekunder, och deltagaren vilar sedan i ytterligare 30 minuter. Efter upptagnings perioden placeras deltagarna i mitten av PET-skannern, och en PET-bild som återspeglar den kumulativa FDG-distributionen under loppet av upptag och skanning perioder förvärvas. Således representerar den neuronala aktiviteten indexerad av PET-bilden det kumulativa medelvärdet av all kognitiv aktivitet över upptag och skannings perioder och är inte specifik för kognitiv aktivitet under genomsökningen. Denna metod har gett stor insikt i hjärnans cerebral metabolism och neuronala funktion. Emellertid, den temporala upplösningen är lika med genomsökningen varaktighet (ofta ~ 45 min, effektivt ger en statisk mätning av glukosupptag; detta jämförs ogynnsamt till neuronala svar under kognitiva processer och vanliga experiment i neuroimaging. På grund av den begränsade temporala upplösningen ger metoden ett icke-specifikt index för glukosupptag (dvs. inte låst till en uppgift eller kognitiv process) och kan inte ge åtgärder för variationer i ämnet, vilket kan leda till felaktiga vetenskapliga slutsatser på grund till Simpsons Paradox¹³. Simpsons Paradox är ett scenario, där hjärnans beteende relationer beräknas över-ämnen är inte nödvändigtvis ett tecken på samma relationer testas inom-ämnen. De senaste försöken att tillämpa funktionella anslutningsåtgärder för att FDG-PET kan endast mäta över-ämnen anslutning. Skillnader i anslutning kan således endast jämföras mellan grupper och kan inte beräknas för enskilda ämnen. Även om det är diskutabla vad exakt över-ämne anslutningsåtgärder¹⁴, är det uppenbart att åtgärder som beräknas över-men inte inom-ämnen kan inte användas som en biomarkör för sjukdomstillstånd eller används för att undersöka källan till individuell variation.

Under de senaste fem åren har utvecklingen och den bredare tillgängligheten av samtidiga MRI-PET-skannrar med klinisk kvalitet utlöst förnyat forskningsintresse i FDG-PET Imaging² i kognitiv neurovetenskap. Med denna utveckling har forskarna fokuserat på att förbättra den tidsmässiga upplösningen av FDG-PET för att närma sig normerna i BOLD-fMRI (~ 0.5 − 2.5 s). Observera att den rumsliga upplösningen av BOLD-fMRI kan närma sig submillimeter resolutioner men den rumsliga upplösningen av FDG-PET är i grunden begränsad till cirka 0,54 mm full bredd på halva maximum (FWHM) på grund av positron Range¹⁵. Dynamic FDG-PET-anskaffningar, som ofta används kliniskt, använder bolusadministrationsmetoden och rekonstruera data för listläge till lagerplatser. Bolus Dynamic FDG-PET-metoden erbjuder en temporalupplösning på cirka 100 s (t. ex. Tomasi et al.¹⁶). Detta är klart mycket bättre jämfört med statisk FDG-PET Imaging men är inte jämförbar med BOLD-fMRI. Dessutom, det fönster där hjärnans funktion kan undersökas är begränsad, eftersom blodplasma koncentrationen av FDG minskar strax efter det att bolus administreras.

För att utvidga detta experimentella fönster, en handfull studier^{17,18,19,20,21} har anpassat radiotracer infusionsmetod som tidigare föreslagits av Carson^{22, 23}. I denna metod, som ibland beskrivs som “funktionella FDG-PET” (FDG-fPET, analogt med Bold-fMRI), administreras radiotracer som en konstant infusion under loppet av hela PET-undersökningen (~ 90 min). Målet med infusionsprotokollet är att bibehålla en konstant plasma försörjning av FDG för att spåra dynamiska förändringar i glukosupptag över tid. I en proof-of-Concept-studie använde villien et al.²¹ ett konstant infusionsprotokoll och samtidig MRI/FDG-fPET för att Visa dynamiska förändringar i glukosupptag som svar på rutmönster stimulering med en temporal upplösning på 60 s. Senare studier har använt denna metod för att Visa uppgiftslåsta FDG-fPET (dvs tidslåst till en extern stimulans¹⁹) och uppgiftsrelaterade FDG-fPET (dvs inte tidslåst till en extern stimulans^{17, 18}) glukosupptag. Med hjälp av dessa metoder, FDG-fPET temporala resolutioner av 60 s har erhållits, vilket är en betydande förbättring jämfört med bolus metoder. Preliminära data visar att infusionsvätskan kan ge temporala upplösningar på 20 − 60 s¹⁹.

Trots de lovande resultaten från den konstanta infusionsmetoden visar plasma radioaktiviteten i dessa studier att infusionshastigheten inte är tillräcklig för att nå en steady-state inom tidsramen för en 90 min Scan^19,21. Förutom den konstanta infusionen, Carson²² föreslog också en hybrid bolus/infusion förfarande, där målet är att snabbt nå jämvikt i början av skanningen, och sedan upprätthålla plasma radioaktivitet nivåer vid jämvikt för varaktigheten för genomsökningen. Rischka et al.²⁰ tillämpade nyligen denna teknik med hjälp av en 20% bolus plus 80% infusion. Som förväntat steg den arteriella inmatningsfunktionen snabbt över baslinjenivåerna och inröstades med en högre frekvens under en längre tid, jämfört med resultat med en infusion-endast förfarande^19,21.

Denna uppsats beskriver förvärvs protokoll för att förvärva hög temporala upplösning FDG-fPET-skanningar med infusion-Only och bolus/infusion radiotracer administration. Dessa protokoll har utvecklats för användning i en samtidig MRI-PET-miljö med en 90 − 95 min förvärvs tid¹⁹. I protokollet tas blodprov för att kvantifiera plasma serum radioaktivitet för efterföljande kvantifiering av PET-bilder. Medan protokollet fokus är tillämpningen av infusionsmetoder för funktionell neuroimaging använder BOLD-fMRI/FDG-fPET, dessa metoder kan tillämpas på alla FDG-fPET-studie oavsett om samtidig MRT, Bold-f MRT, datortomografi (CT), eller andra neuroimages förvärvas. Figur 1 visar flödesschemat i detta protokoll.

Protocol

Detta protokoll har granskats och godkänts av Monash University Human Research etik Committee (godkännandenummer CF16/1108-2016000590) i enlighet med det australiska nationella uttalandet om etiskt agerande i mänsklig forskning24. Förfaranden utvecklades under ledning av en ackrediterad medicinsk fysiker, nukleär medicin technologist, och klinisk Radiograf. Forskare bör hänvisa till sina lokala experter och riktlinjer för administrationen av joniserande strålning hos människor. <p cl…

Representative Results

Studie-specifika metoderHär rapporteras studie-specifika Detaljer för representativa resultat. Dessa uppgifter är inte avgörande för förfarandet och kommer att variera mellan studierna. Deltagare och uppgifts designDeltagarna (n = 3, tabell 2) genomgick en samtidig fet-fMRI/FDG-fPET-studie. Eftersom detta manuskript fokuserar på PET förvärvs pr…

Discussion

FDG-PET är en kraftfull avbildningsteknik som mäter glukosupptag, ett index av cerebral glukos metabolism. Hittills har de flesta neurovetenskapliga studier som använder FDG-PET använt en traditionell bolusadministrationsmetod, med en statisk bildupplösning som representerar integralen av all metabolisk aktivitet under genomsökningen². Detta manuskript beskriver två alternativa protokoll för radiotracer administration: endast infusion (t. ex. villien et al., jamadar et al.<sup class="xref"…

Materials

Blood Collection Equipment
–12-15 vacutainers	Becton Dickinson, NJ USA	364880	Remain in sterile packaging until required to put blood in tube
–12-15 10mL LH blood collecting tubes	Becton Dickinson	367526	Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x])
–2-15 10mL Terumo syringe	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L	These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline
— pre-drawn 0.9% saline flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–12-15 5mL Terumo syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S	Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample
Safety & Waste Equipment			All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017).
— Gloves	Westlab, VIC, Australia	663-219
— waste bags	Austar Packaging, VIC, Australia	YIW6090
–cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply	Halyard Health, NSW, Australia	2765A
–Blue Sharpie pen	Sharpie, TN, USA	S30063
Dose Syringes			Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used
–5mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S
— 20mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+20L
–50mL	Terumo Tokyo, Japan	SS*50LE
–1 Terumo 18-gauge needle	Terumo Tokyo, Japan	NN+1838R	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag
–100mL 0.9% saline bag	Baxter Pharmaceutical, IL, USA	AHB1307	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG
Radiochemistry Lab Supplies
–Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720	ThermoScientific MA, USA	75004230	Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8
–Single well counter	Laboratory Technologies, Inc. IL, USA	630-365-1000	Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis.
–Pipette	ISG Xacto, Vienna, Austria	LI10434	We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually.
–12-15 plasma counting tubes	Techno PLAS; SA Australia	P10316SU	Marked in the same manner as the LH blood tubes
–12-15 pipette tips	Expell Capp, Denmark	5130140-1
–3 test tube racks	Generic		Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them
–500mL volumetric flask and distilled water	Generic		Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting
–Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab	Generic		Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis
–Haemoglobin Monitor	EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control.	3000-0810-6801	Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample.
–Glucometre	Roche Accu-Chek	6870252001	Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test.
Cannulating Equipment			Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation.
–Regulation tourniquet	CBC Classic Kimetec GmBH	K5020
–20, 22 and 24 gauge cannulas	Braun, Melsungen Germany	4251644-03; 4251628-03; 4251601-03
–tegaderm dressings	3M, MN USA	1624W
–alcohol and chlorhexidine swabs	Reynard Health Supplies, NSW Australia	RHS408
–0.9% saline 10mL ampoules; for flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–10mL syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L
–3-way tap	Becton Dickinson Connecta	394600
–IV bung	Safsite Braun PA USA	415068
–Optional extension tube, microbore extension set	M Devices, Denmark	IV054000
Scanner Room Equipment
–Siemens Biograph 3T mMR	Siemens, Erlangen, Germany
–Portable lead barrier shield	Gammasonics	Custom-built	MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump.
–Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump	Caesarea Medical Electronics	300-040XP	MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked.
–Infusion pump tubing	Caesarea Medical Electronics	100-163X2YNKS	Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS).
–Lead bricks	Custom built		Tested for ferromagnetic translational force
Other Equipment
–Syringe shields	Biodex, NY USA	Custom-built	There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT.
–Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker	Ludlum Measurements, Inc. TX USA	48-4007	This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner.