Die sukzessive Gassen Test von Angst bei Mäusen und Ratten

Behavior
 

Summary

Die plus-maze Maßnahmen Angst-ähnliches Verhalten bei Nagern. Es gibt zwei gegenüberliegenden geschlossenen und zwei gegenüberliegenden offenen Armen, ängstlich Nagetieren vermeiden offenen Armen. Der zentrale Bereich ist weder offen noch vollständig geschlossen, so hier verbrachte Zeit ist mehrdeutig und schwer zu interpretieren. Hier eine Modifikation der plus-maze-Protokoll eliminiert dieses Gebiet beschrieben.

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Deacon, R. M. The Successive Alleys Test of Anxiety in Mice and Rats. J. Vis. Exp. (76), e2705, doi:10.3791/2705 (2013).

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Abstract

Das Plus-Labyrinth wurde von den frühen Arbeiten von Montgomery abgeleitet. Er beobachtete, dass Ratten, die offenen Arme eines Labyrinths zu vermeiden neigten, lieber die beiliegenden diejenigen. Handley, Mithani und Datei

Introduction

Die erhöhten Plus-Labyrinth wurde von den frühen Arbeiten von Montgomery abgeleitet. 27. Er beobachtet, dass Ratten, die offenen Arme von einem Labyrinth zu vermeiden neigten, lieber die beiliegenden diejenigen. Handley und Mithani und Datei et al. 22,29 führte die ersten Untersuchungen auf das Plus-Labyrinth Design wir heute benutzen, und im Jahr 1987 veröffentlichte eine Lister Design für den Einsatz mit Mäusen 25. Es ist jetzt ein Standard-Assay für anxiolytische Behandlungen 23 und mehrere Protokolle wurden 36,24 veröffentlicht http://www.jove.com/video/1088 ; http://currentprotocols.com/protocol/ph0538 .

Die erhöhten Irrgarten besteht aus zwei gegenüberliegende offene und zwei gegenüberliegenden geschlossenen Arme sich an einer zentralen Bereich in Form eines + in der Draufsicht. Prozentual Zeit auf, und der Prozentsatz Eingaben in die offenen Arme ein Indexvon Angst-ähnliches Verhalten, die untere dieser Indizes, desto ängstlicher die Maus ist. Alternativ ist eine Maus, die den größten Teil seiner Zeit damit verbringt, in den geschlossenen Armen, als ängstlich eingestuft.

Factor Analyse hat gezeigt, dass, während Indizes der offenen Arm Aktivität Last stark auf einen Faktor wie Angst-ähnliches Verhalten bezeichnet und geschlossenen Arm Einträge spiegeln weitgehend die motorische Aktivität, die Grenzen zwischen den Faktoren, die nicht endgültig sind, auch andere Faktoren wie Exploration, Risikobewertung und Entscheidungsfindung umfassen das Profil des Verhaltens auf das Plus-Labyrinth, 12,32. Zeit im zentralen Bereich ist problematischer zu interpretieren, obwohl hier verbrachte Zeit wurde als "Entscheidungsfindung" 32 eingestuft worden. Obwohl Mäuse Großteil ihrer Zeit damit verbringen, in den geschlossenen Armen, und relativ wenig Zeit auf den offenen Armen, in vielen Studien viel Zeit im zentralen Bereich, wo die Arme kommen verbrachte. Obwohl diese Entscheidungsfindung 32 darstellen kann, ist es in te mehrdeutigrms von Angst-ähnliches Verhalten, wenn auch sehr ängstlich Mäusen zu erwarten, um den zentralen Bereich sowie die offenen Arme zu vermeiden. Ein früher Versuch, diese zweideutige zentralen Bereich zu beseitigen war, um ein kreisförmiges Labyrinth mit zwei geschlossenen Quadranten abwechselnd mit zwei offenen diejenigen 33 zu konstruieren. In diesem "Null-Labyrinth" ein Tier ist eindeutig in eine offene (anxiogenen) oder eine geschlossene (nonanxiogenic) Zone. Doch obwohl von mehreren Gruppen verwendet wird, hat es noch nie so weit wie das Plus-Labyrinth angenommen. In unserem Labor haben wir festgestellt, dass während der Plus-Labyrinth (und aufeinander Gassen) zeigte anxiolytische Effekte in Hippocampus-lädierten Ratten, wurden diese nicht auf einer Null-Labyrinth genau wie die von Schäfer et al konstruiert gesehen. 13

Die sukzessive Gassen Apparatur wurde daher mit dem primären Ziel der Beseitigung der zentrale Bereich des Plus-Labyrinth entwickelt. Zweitens wurden die Elemente von anderen Tests von Angst-ähnliches Verhalten eingebaut. Mit dem Start derTier in der geschlossenen Gasse 1 wurde eine Entstehung Komponente eingeführt, ähnlich wie in Stones "Ofenrohr"-Test 34. Die Farbe der Gassen von schwarz (Gasse 1) bis grau (Gasse 2) weiß (Gassen 3 und 4). Dieser stammt aus Beobachtungen, dass Mäuse bevorzugen dunkleren Bereichen, wie in der Hell-Dunkel-Box-Test 11 veranschaulicht. Die Wände der aufeinanderfolgenden Gassen auch langsam in der Höhe abnehmen, anders als in der plus-maze wo es einen abrupten Übergang zwischen hohen Wänden und ohne Wände. Die Breite der Gassen progressiv abnimmt, schrittweise Erhöhung der Exposition der Maus auf die erhöhte Lage des Labyrinths, in Abstimmung mit der allmählichen Abnahme der Wandhöhe. All diese Faktoren wurden in einem Versuch, die Empfindlichkeit des Tests zu erhöhen und umfassen ein breiteres Spektrum von Angst-ähnliches Verhalten als das Plus-Labyrinth macht eingearbeitet. Die sukzessive Gassen Apparat war ein Versuch, Halterung ein breiteres Spektrum von Angst-ähnliches Verhalten Grundlinien in der gleichen way, dass die vier Grundbedingungen der sozialen Interaktion Test als ursprünglich von Datei 17 Genehmigung Erkennung von subtilen Veränderungen der Angst-ähnliches Verhalten durchgeführt. Datei, in einer Studie über die Auswirkungen von Nikotin, sah nur Unterschiede in den beiden mittleren Angst-ähnliches Verhalten Bedingungen, nicht die höchsten oder niedrigsten 20.

Sowie das Plus-Labyrinth, ein weiteres weit verbreitetes Test von Angst-ähnliches Verhalten ist die Hell-Dunkel-Box 11. Ergebnisse aus der Hell-Dunkel-Box und der Plus-Labyrinth nicht immer miteinander korrelieren 35. Es wird nun angenommen, dass Angst-ähnliches Verhalten ist kein einheitliches Phänomen 19. Die sukzessive Gassen Test kann daher auch zu Ergebnissen anders als unter Verwendung der Hell-Dunkel-Box und möglicherweise auch von der Plus-Labyrinth, da es leicht unterschiedliche von diesen ist, jedoch ergibt sich zwischen der ersteren und letzteren zu erwarten im Großen und Ganzen ähnlich.

8,21 Es kann sein, dass die Exposition eines Tieres mit dem Plus-Labyrinth durch die aufeinanderfolgenden Gassen gefolgt beseitigt die Änderung der Art der Angst-ähnliches Verhalten gemessen werden, wenn die Plus-Labyrinth-Test wird wiederholt. Ein Beispiel dafür gesehen wurde, wenn die Plus-Labyrinth und aufeinander Gassen wurden verwendet, um medialen präfrontalen Kortex-lädierten und Kontroll-Mäusen in einem zeitlich ausgeglichen Weise testen. Die verletzten Mäuse zeigten deutlich niedrigere Angst-ähnliches Verhalten in beiden Arten von Geräten, unabhängig davon, ob Tests mit den aufeinanderfolgenden Gassen oder plus-maze ersten 15 aufgetreten. Es ist auch möglich, dass aufeinanderfolgende Verwendung der Plus-Labyrinth und aufeinander Gassen könnte die Empfindlichkeit auf Anxiolytika sehen, wenn die plus-maze-Test wird wiederholt erhalten. 18

Ratten können auch auf eine größere Version der aufeinanderfolgenden Gassen getestet werden. Das Verfahren ist genau ter wie bei Mäusen.

Wie im Fall der Prüfung auf hyponeophagia der bisherigen allgemeinen Erfahrung der Tiere, abgesehen von erhöhten Irrgarten angstähnliches Verhalten Prüfung per se, kann das Ergebnis beeinflussen. 1,16

Protocol

1. Verfahren

1.1 Gerät

Die sukzessive Gassen Apparat besteht aus vier aufeinander linear verbunden Gassen der vermeintlich steigenden anxiogenen Charakter und besteht aus lackiertem Holz (siehe Abbildung 1 und, zum Vergleich, Abbildung 2 eines Plus-Labyrinth). Einzelheiten sind in Tabelle 1 gezeigt:

Alley Länge Breite Wandhöhe Farbe
1 25,0 8.5 25,0 Schwarz
2 25,0 8.5 5.0 Grau
3 25,0 3.5 0.8 Weiß
4 25,0 1.2 0,2 Weiß

Tabelle 1. Konstruktionsdetails für die sukzessive Gassen Gerät. Alle Maße sind in cm.

Das Gerät ist ca. 50 cm durch Klemmung des zurück-extended Etage Gasse 1 an einem Labortisch, Regal oder sonstige Unterstützung erhöht. Das offene Ende der Gasse 1 sollte mindestens 10 cm entfernt von der Unterstützung für Mäuse versuchen, klettern auf, es zu verhindern. Sorgen Sie für ausreichende und ausreichend Polsterung unter den Gassen im Falle einer Maus fällt.

Der Grund für die unterschiedlichen Wandhöhen war: die der Gasse 1 müssen hoch sein, um seine nicht-anxiogenen Eigenschaften zu maximieren. Auch hohe Wände schaffen eine dunklere Umgebung so lange wie das Labor Lichtquelle nicht sofort Overhead. Die Wände der Gasse 2 wurden aus der Erfahrung beurteilt erscheinen weniger sicher als Gasse 1, um Mäuse, aber immer noch einen gewissen Grad an Schutz. Gassen 3 und 4 hatten gerade genug Höhe, um Angst zu maximieren, aber immer nochbieten in den Griff, wenn die Maus war in Gefahr, herunterzufallen. In der Praxis Fälle sind selten und nicht häufiger als auf das Plus-Labyrinth.

Das Gerät sollte sorgfältig behandelt werden, wie die schmale Gasse 4 ist besonders anfällig für Schäden. Wenn sicher befestigt, sollte das Gerät vibriert nicht, wenn die Maus darüber bewegt. Um diese beiden möglichen Probleme zu minimieren, kann die Vorrichtung eine zusätzliche Verstärkung "Rückgrat" Spanning seiner Länge unter dem Boden gegeben werden. Eine sukzessive Gassen Vorrichtung für Ratten können auch gemacht werden. Einzelheiten sind in Tabelle 2 gezeigt:

Alley Länge Breite Wandhöhe Farbe
1 45.0 9.0 29,0 Schwarz
2 45.0 9.0 2.5 Grau
3 45.0 6.7 0,5 Weiß
4 45.0 3.5 0,3 Weiß

Tabelle 2. Konstruktionsdetails für die sukzessive Gassen Vorrichtung für Ratten. Alle Maße sind in cm.

1.2 Vorgehensweise

* Bringen Sie die Maus auf den experimentellen Raum 5-20 min vor der Prüfung, um sicherzustellen, dass sie in den Raum angepasst und sind auf einem moderaten Niveau der Erregung.

* Wie bei allen Experimenten, bei denen Tiere einmal für spontane Verhalten auf einer neuen Vorrichtung getestet, ist es eine gute Übung für den Gassen zum ersten gegeben werden eine Maus Geruch; Ort nicht-experimentellen Mäuse auf dem Gerät für ein paar Minuten, dann reinigen Sie das Gerät während Hauptversuch. Ziel ist es, eine leichte, aber einheitliche Hintergrund Maus Geruch auf Grund dafür, dass es unmöglich ist,lich völlig entfernen Tier Geruch (geschweige denn beweisen, dass dies erreicht wurde).

* Legen Sie eine Maus am geschlossenen Ende der Gasse 1 gegen die Wand. Starten Timer 1) für die Gesamtlänge des Tests + Latenz Armen geben, und 2) Zeit in der Gasse 1 verbracht. Wenn die Maus alle 4 Füße auf Orte, um die nächste Gasse wird es als eingegeben zu haben. Nimm Gesamtzeit in jedem Gasse verbrachte (alle vier Füße) und die Anzahl der Einträge (vorwärts und rückwärts). Notieren Sie sich die Anzahl der fäkalen Boli und ob Wasserlassen aufgetreten.

* Test Dauer: 5 min. (Dies ist die normale Zeit, wenn Sie wissen oder vermuten, dass die Tiere, die Sie testen nicht sehr besorgt, die Verkürzung der Testdauer bis 3 min kann es vorteilhaft sein Hinweis, wann Sie den Einsatz zu tun.).

* Eine kombinierte Veranstaltung Zähler / Timer ist für diese Arbeit sowie für das Timing der Plus-Labyrinth von unschätzbarem Wert. Wir haben eine batteriebetriebene tragbare eins mit vier Tasten, die jeweils ass ociated mit einem Ereignis-Zähler und einen Timer (1/10 s), in der Psychologie-Abteilung aufgebaut. Durch Drücken der Taste 1 ein Ereignis registriert (Eintritt in die Gasse 1) und startet einen Timer. Loslassen der Taste stoppt den Timer. Durch Drücken der Taste 2 registriert eine Gasse 2 Eintrag und startet Gasse 2 Timer usw. Allerdings muss man einen Eintrag aus der Gesamtzahl der Einträge auf Gasse 1 registriert als der erste Eintrag vom Versuchsleiter, nicht die Maus initiiert wurde subtrahieren.

* Um zusammenzufassen, für jede Gasse Rekord: die Latenzzeit, um es (abgesehen von alley 1 natürlich) geben, verbrachte die Anzahl der Einträge in sie und die gesamte Zeit dort.

* Wenn eine Maus fällt, die Uhr anzuhalten und ersetzen Sie ihn auf der Gasse, aus der es fiel, vor Gasse 1.

* Alle Urin und Fäkalien werden zwischen Tieren und das Gerät mit einem feuchten, von einem trockenen Tuch gereinigt, gefolgt entfernt. Es ist wichtig, zu reinigen und desinfizieren Sie das Gerät zwischen jeder Maus getestet.

Inhalt "> * Darüber hinaus immer Handschuhe tragen beim Umgang mit Nagetieren.

Representative Results

Ratten mit kompletten, Bauch-und Rückenlage zytotoxischen Hippocampus Läsionen zeigten moderate oder teilweise anxiolytische Effekte auf das Plus-Labyrinth, während ventralen, aber nicht dorsal, lädierten Ratten zeigten anxiolytische Effekte in den aufeinanderfolgenden Gassen 6,26. Allerdings in einem anderen Labor, hat elektrolytischen dorsalen Hippocampus Läsionen nicht anxiolytische Effekte 35, das ist nicht unwahrscheinlich, wie der ehemalige Studie erhalten nur teilweise anxiolytische Effekte mit dorsaler zytotoxischen Läsionen, und es ist die ventralen Hippocampus, die Gedanken an die wichtige Rolle spielen wird in Angst-ähnliches Verhalten 4,7.

Medial septal Läsionen reduziert Angst-ähnliches Verhalten in Ratten in den aufeinanderfolgenden Gassen 5. Im Gegensatz dazu zeigten die Null-Labyrinth erkennt keine anxiolytische Wirkungen von kompletten cytotoxischen hippocampalen Läsionen 13. C57BL/6JolaHsd Mäuse verbrachte eine längere Zeit am meisten anxiogenen der aufeinanderfolgenden Gassen (Gasse 4) als 129S2/SvHsd Mäuse 9.Im Gegensatz dazu wurde eine klare Angst-ähnliches Verhalten Differenz nicht auf dem Plus-Labyrinth, wo 129 Mäusen verbrachte längere Zeit in der zentralen Zone, ein Ergebnis, auch in einem anderen Stamm 129, 129/SvEvTac 2 gesehen. In unveröffentlichten Arbeit an Mäusen mit kompletter, dorsal oder ventral Läsionen des Hippocampus, gab es eine allgemeine Tendenz, angstlösende Ergebnisse der komplette Läsionen zu beobachten. Allerdings waren diese bei weitem nicht so wie in hyponeophagia Tests, wo die anxiolytische Wirkung von kompletten oder ventralen Läsionen war stark und zuverlässig markiert. Zum Beispiel, verbrachte die komplette lädierten Mäusen weniger Zeit in den geschlossenen Armen des Plus-Labyrinth, aber nicht mehr im Freien. Die sukzessive Gassen Test wurde zweimal durchgeführt, nur auf der zweiten Studie waren es signifikante anxiolytische Effekte der vollständigen Läsionen. Sowohl die aufeinanderfolgenden Gassen und die Plus-Labyrinth machen Anforderungen an Orientierung Prozesse können so die lädierten Tiere nehmen mehr Zeit, um "ihre Lager" und damit die zur Verfügung stehende Zeit zu zeigen, anxiolytischeEffekte reduziert.

Bei Mäusen, die mit Läsionen des medialen präfrontalen Kortex auf den Plus-Labyrinth und aufeinander Gassen Apparate mit der Reihenfolge der Tests ausgeglichen getestet wurden, gab es keinen Effekt, von denen zum ersten Mal getestet, aber klar anxiolytische Wirkungen waren in beiden Tests im Vergleich zur Kontrollgruppe 15 (siehe Abbildungen 3 und 4). Die lädierten Mäusen gemacht deutlich mehr Einträge in jeder Gasse der aufeinanderfolgenden Gassen im Vergleich zur Kontrollgruppe, und die offenen Arme der Irrgarten, obwohl interessanterweise Eintritte in die geschlossenen Arme der letzteren waren nicht höher als bei der Kontrollgruppe. In dem offenen Feld die lädierten Mäuse waren deutlich aktiver als die Kontrollen, und so leicht in Fotozelle Aktivität Käfigen.

Die sukzessive Gassen Test wurde auch gezeigt, dass sie empfindlicher auf die Wirkungen der Droge anxiolytic Chlordiazepoxid. In unveröffentlichten Arbeit 12 mg / kg ipchlodiazepoxide (CDZP) wurde gezeigt, dass bei männlichen NIH-Mäusen, wie durch Lister in der ursprünglichen Beschreibung des Plus-Labyrinth für Mäuse 25 verwendet aktiv. Die CDZP-behandelten Mäusen weniger Zeit als bei den Kontrollen in Alley 1 (158 ± 12,1 vs 212 ± 14,8 s, P = 0,0108, und machte mehrere Einträge in Gassen 2-4 (siehe Tabelle 3).

Alley Steuern CDZP P
2 7,2 ± 1,2 18,4 ± 2,0 0,0001
3 1,0 (0-3,5) 5,0 (2,5-12,3) 0,0277
4 0,0 (0,0-1,0) 2.0 (0,0-5,0) 0,0604

Tabelle 3. Einträge in 2-4 Gassen der sukzessiven Gassen Gerät von Mäusen, die mit 12 mg behandelt. / Kg ip von CDZP oder Kontrollen Werte sind Mittelwerte und (Interquartilenabstand) oder Mittel ± SEM nach, ob Daten war nicht-parametrischen oder parametrische; Mann-Whitney-U-Test oder t-Test sind. N = 11/group.

Abbildung 1
Abbildung 1. Die Maus aufeinander Gassen Gerät. Es besteht aus lackiertem Holz gefertigt und wird auf die Bank gespannt.

Abbildung 2
Abbildung 2. Die Maus Irrgarten. Es ist aus schwarz lackiertem Holz mit transparenten Plexiglas-Wände an den geschlossenen Armen.

Abbildung 3
Abbildung 3. Die anxiolytische Wirkung von medialen präfrontalen Kortex Läsionen (m) auf das Plus-Labyrinth compared Kontrollen (C). * = P <0,05 vs C m. Daten ursprünglich in Referenz 15 veröffentlicht.

Fig. 4
Abbildung 4. Die anxiolytische Wirkung von medialen präfrontalen Kortex Läsionen (m) auf den aufeinanderfolgenden Gassen im Vergleich zur Kontrollgruppe (C). * = P <0,05 vs C m. Daten ursprünglich in Referenz 15 veröffentlicht.

Discussion

Im Ergebnis erzeugt der aufeinanderfolgenden Gassen Test im Allgemeinen ähnliche Ergebnisse wie die plus-maze bei Läsionen des Hippocampus-Komplex oder präfrontalen Kortex gemacht werden, aber weitere Arbeit erforderlich ist, um die Auswirkungen von Veränderungen in anderen Bereichen des Gehirns zu beurteilen gedacht, um Angst zusammenhängen -ähnliches Verhalten. Gelegentlich unterscheiden sich die Ergebnisse auf das Plus-Labyrinth deutlich von denen in den aufeinanderfolgenden Gassen, ein Beispiel dafür ist unsere Arbeit auf Kir6.2 KO-Mäusen 14. Wenn sie auf beiden Geräten getestet wurden, erlaubt es uns zu zeigen, dass KO-Mäusen nicht zeigen eine allgemeine Veränderung in Richtung Angst-ähnliches Verhalten, da sie mehr Zeit als Wildtyp-Mäusen auf den offenen plus-maze Arme (Es werden weniger Angst verbracht -Verhalten), aber mehr Zeit in der Gasse 1 der aufeinanderfolgenden Gassen (Es werden größere Angst-ähnliches Verhalten). Somit kann die kombinierte Verwendung der Plus-Labyrinth und aufeinander Gassen beseitigen falsch-positive oder falsch-negative Ergebnisse, da die beiden Tests, obwohlähnlich, sind nicht funktional identisch.

Wie in der plus-maze geht Hyperaktivität nicht auf nicht-selektiven Erhöhung der Anzahl der Gassen eingegeben führen. Studien haben gezeigt, dass die Organisation des Verhaltens bei Mäusen unabhängig von Aktivität 28 variiert. Medial septal lädierten Ratten, die gezeigt werden, deutlich hyperaktiv in einem separaten Test in photobeam Activity Monitoring Käfige wurden nur signifikant größer Einträge in Gassen 2 und 3;. Einträge in Gassen 1 und 4 waren nicht anders zu Kontrollen 5 So die weniger ängstlich septal lädierten Ratten wurden hin und her pendelt zwischen den beiden mäßig anxiogenen Bereichen der aufeinanderfolgenden Gassen, die zeigen, was das Gerät wurde entwickelt, um zu erkennen, dh ihre Position auf einem Spektrum von Angst. Hätten sie noch weniger ängstlich, wäre ein Anstieg in Kreuzungen zwischen Gassen 3 und 4 gesehen worden sein.

Andere Beweise, dass Hyperaktivität führt nicht zu einen Fehlalarm in der sukzessiven Gassen Test ist, dass Ratten, die mit dorsalen Hippocampus Läsionen hyperaktiv sind, aber nicht zeigen anxiolytische Effekte in den aufeinanderfolgenden Gassen 7. In einem ähnlichen Test mit linearen Vorrichtung, die schwarz-weiß-Gasse Test zeigen GluRA KO weiblichen Mäusen eher Angst-ähnliches Verhalten als die Kontrollen während die Männchen der Kontrollgruppe vergleichbar sind, aber beide Geschlechter deutlich hyperaktiv 3. Kir6.2 KO-Mäusen waren aktiver in ihre Käfige als Wildtyp-Mäusen zeigten aber les Angst in den aufeinanderfolgenden Gassen 14. Bemerkenswert ist, sprang 8 KO Mäusen oder fiel das Plus-Labyrinth, aber keiner von den aufeinanderfolgenden Gassen.

Eine Einschränkung der aufeinanderfolgenden Gassen Test, wie er hierin verwendet wird, ist, dass aufgrund der unterschiedlichen Farbe des Bodens, Video-Tracking-Systeme wäre schwierig zu bedienen. Allerdings könnte der Boden wohl eine einheitliche Farbe lackiert werden als Farbe ist nur einer der Faktoren, die in der Vorrichtung, die Angst erzeugt.

nt "> Die sukzessive Gassen Test ist jedoch unwahrscheinlich, um nicht von den Schwankungen Probleme mit ähnlichen ethologisch basierten Tests wie der plus-maze 10,23 assoziiert leiden, aber Testen einer Charge von Tieren auf beiden Aufgaben könnte helfen, einen schlüssig klären plus-maze-Test 30,31,37; ein Multiple-Test Ansatz kann Vorteile haben, wenn die Prüfung Angst-ähnliches Verhalten.

Disclosures

Keine Interessenskonflikte erklärt.

Acknowledgments

Der Wellcome Trust für die Bereitstellung von Open-Access-Finanzierung der Universität Oxford. Robert Deacon ist ein Mitglied der Oxford OXION Gruppe, die von Wellcome Trust Zuschuss WT084655MA finanziert.

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