氏反应

格氏反应是在有机合成中形成碳-碳键的有用工具。

一个多世纪前，一位名叫维克多·格里尼亚德 （Victor Grignard） 的法国化学家发现了这种反应，并因此在 1912 年获得了诺贝尔奖。

格氏反应包括两个步骤。第一步是有机卤化物与金属镁反应，金属镁通常以车削形式存在。这导致原位形成有机卤化镁 AKA 格氏试剂。

第二步是该试剂与醛、酮或酯等含羰基化合物之间的反应，根据所使用的化合物，产生由试剂和含羰基化合物的有机部分组成的仲醇或叔醇。

在本视频中，我们将展示制备烯丙基溴化镁（化学实验室中常用的格氏试剂）的分步方案。接下来是该试剂与反式肉桂醛反应以获得仲醇的程序。最后，我们将看看这种反应的几个应用。

在添加试剂之前，将 50 mL 烧瓶和搅拌棒进行火焰干燥以去除所有痕量水，然后在氮气气氛下冷却至室温。这一点至关重要，因为 Grignard 试剂对水分非常敏感。

接下来，加入烘箱干燥的镁车削和一些碘晶体，这将通过去除金属上的任何氧化镁涂层来促进反应的开始。随后，加入 24 mL 无水 THF。

将培养瓶放入冰水浴中以减轻产生的热量，并在搅拌下通过注射器缓慢添加烯丙基溴化物。然后从冰水浴中取出培养瓶，让反应混合物达到室温。为确保反应完成，使用气相色谱法监测烯丙基溴的消耗量。

一旦 Grignard 反应准备好使用，就可以进行下一步的反应了。加入火焰干燥的 200 mL 培养瓶中，搅拌反式肉桂醛和 30 mL 无水 THF，并在氮气气氛下搅拌。这很重要，因为在水分存在的情况下，格氏试剂会被破坏，并且不会与含羰基的化合物发生反应。

在 0 度下搅拌反式肉桂醛溶液，并将双头针头插入顶部空间，另一端插入装有 Grignard 试剂的烧瓶的顶部空间。从肉桂醛中取出充满氮气的球囊，并向 Grignard 培养瓶中加入氮气管。

用氮气管线施加正压，将 Grignard 试剂转移到肉桂醛中。添加完成后，将双头针头更换为球囊附件，取出冷水浴，并在室温下搅拌。为了确定反应是否完成，请使用薄层色谱法监测反式肉桂醛的消耗量。

确定反应完全后，将混合物冷却至 0 度，并在搅拌的同时小心加入 30 mL 饱和氯化铵水溶液和 50 mL 乙酸乙酯。使用分离漏斗分离各层，然后用三份 50 mL 乙酸乙酯提取水层。将有机提取物混合在分离漏斗中，并用 50 mL 饱和氯化钠水溶液洗涤。

通过添加大约 500 毫克硫酸镁，从组合的有机层中去除微量水，然后过滤掉固体并用额外的乙酸乙酯冲洗。减压浓缩混合物，并使用快速柱色谱纯化粗料。

为了验证产品的结构，将 2 mg 干燥的材料溶解在 0.5 mL 氘代溶剂中，并通过质子 NMR 进行分析。

现在我们已经看到了一个示例实验室程序，让我们看看格氏反应的一些有用应用。

Phorboxazole A 是一种天然产物，被证明具有强大的抗菌、抗真菌和抗增殖特性，促使人们努力开发用于其制造的合成程序。格氏反应用于该合成的关键步骤，其中噁唑基甲基溴化镁攻击内酯羰基形成半羰醛中间体。虽然格氏反应应用广泛，但根据底物的性质，可能会发生副反应，因此在设计新的合成时应考虑到这一点。

例如，如果底物是受阻羰基，则 Grignard 试剂可以作为碱反应，使底物去质子化，并产生烯醇酸盐。检查后，回收起始材料。或者，可以发生 β-氢化物消除反应，导致羰基还原为醇。

为了抑制这些副反应，在反应中加入镧系元素盐，例如氯化铈 （III），其中盐与羰基氧配位，增强了羰基亲电性。这反过来又使 Grignard 试剂能够添加到羰基中得到所需的产物，并降低不需要的产物的发生率。

例如，在环戊基氯化镁和环己烯酮之间的反应中，如果不添加三氯化铈，β-氢化物消除产物占主导地位。然而，当在铈盐存在下进行相同的反应时，可以高产率获得所需的加成产物。

您刚刚观看了 JoVE 对 Grignard 反应的介绍。现在，您应该了解格氏反应的原理、如何进行实验及其一些应用。感谢观看！