Waiting
登录处理中...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Percutane leverperfusie (PHP) met melfalan als een behandeling voor inoperabele Metastases beperkt tot de lever

Published: July 31, 2016 doi: 10.3791/53795
Automatic Translation
1, 2, 3, 4, 2, 3, 5, 6, 1, 1
1Department of Surgery, Leiden University Medical Centre, 2Department of Radiology, Leiden University Medical Centre, 3Department of Anesthesiology, Leiden University Medical Centre, 4Department of Extracorporeal Circulation, Leiden University Medical Centre, 5Department of Medical Oncology, Leiden University Medical Centre, 6Department of Surgery, Erasmus MC Cancer Institute

Summary

In dit manuscript beschrijven we percutane geïsoleerde leverperfusie met gelijktijdige chemofiltration als behandeling voor inoperabele uitzaaiingen. Deze procedure wordt uitgevoerd onder algemene verdoving in de angiosuite door een ervaren team, dat bestaat uit een interventie-radioloog, een klinisch perfusionist en anesthesioloog.

Abstract

Inoperabele levermetastasen van colorectale kanker kan worden behandeld met systemische chemotherapie, gericht op de ziekte beperken verlengen overleving of draai irresectabele metastasen in resectable degenen. Sommige patiënten lijden echter bijwerkingen of progressie daarvan systemische behandeling. Voor patiënten met uitgezaaid oogmelanoom zijn er geen standaard systemische therapie opties. Voor patiënten zonder extrahepatische ziekte, kan geïsoleerde lever perfusie (IHP) lokale bestrijding van de ziekte met een beperkte systemische bijwerkingen mogelijk te maken. Voorheen werd dit uitgevoerd tijdens open chirurgie met bevredigende resultaten, maar de morbiditeit en mortaliteit in verband met de openbare procedure, verboden een wijdverbreide toepassing. Daarom percutane leverperfusie (PHP) met gelijktijdige chemofiltration ontwikkeld. Naast het verminderen van morbiditeit en mortaliteit, kan deze procedure worden herhaald, hopelijk leidt tot een hoger responspercentage en een verbeterde overleving (door lokale bestrijding van de ziekte). Tijdens PHP, katheters worden geplaatst in de juiste leverslagader, het chemotherapeuticum trekken, en de inferieure vena cava de chemosaturated bloed terugkeert via levervenen zuigen. De vena cava katheter is een dubbele ballonkatheter die lekkage verbiedt in de systemische circulatie. Het bloed terugkomst van het levervenen wordt opgezogen door de katheter fenestrations en vervolgens perfusie via een extra-lichamelijk filtersysteem. Na filtratie wordt het bloed teruggegeven aan de patiënt door een derde katheter op de juiste interne halsader. Tijdens PHP een hoge dosis melphalan wordt toegediend in de lever, die giftig is en zou leiden tot levensbedreigende complicaties als systemisch toegediend. Vanwege de belangrijke hemodynamische instabiliteit als gevolg van de combinatie van de vena cava occlusie en chemofiltration, hemodynamische monitoring en hemodynamische ondersteuning is van groot belang tijdens deze complexe procedure.

Introduction

Resectie van kwaadaardige levertumoren is de eerste keuze van de behandeling van zowel primaire als secundaire lever maligniteiten. Een groot deel van de patiënten geen kandidaat voor chirurgie vanwege langdurige ziekte of plaats van de metastasen. Voor patiënten met inoperabele metastasen van colorectaal carcinoom, systemische therapie is vaak de voorkeursbehandeling. Levermetastasen uit oogmelanoom zijn vaak klein en diffuus verspreid over de lever. Geen standaard systemische therapie is beschikbaar voor deze groep patiënten. Lokale therapie kan een alternatief voor systemische behandeling, indien de metastasen beperkt tot de lever.

Vanwege de specifieke vasculaire anatomie van de lever, kan dit orgaan worden geïsoleerd uit de systemische circulatie. Hierdoor kan perfusie van de lever met een hoge dosis chemotherapie (IHP, geïsoleerde lever perfusie). Trouwens, lever maligniteiten een dominante of exclusieve vasculaire levering van het hepatic slagader, terwijl 70-80% van de toevoer van de niet-tumoreuze leverparenchym wordt afgeleid van de poortader. 1, 2 Deze techniek is meer dan twintig jaar geleden ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met inoperabele uitzaaiingen van verschillende primaire oorsprong. 3, 4 Vooral oogmelanoom patiënten met uitzaaiingen in de lever kunnen de kandidaten voor IHP omdat de uitzaaiingen zijn vaak klein en verspreid over de hele lever, en op dit moment geen standaard systemische therapie beschikbaar is. 5, 6

Het principe van IHP wordt de lever uit de systemische circulatie tijdelijk isoleren en perfuseren het orgel met een hoge dosis chemotherapie, wat leidt tot plaatselijke blootstelling aan geneesmiddelen met beperkte systemische bijwerkingen. 7 Deze hoge dosis chemotherapie zou giftig zijn en leiden tot complicaties wanneer systemisch toegediend. De meerderheid van de IHP studies werden uitgevoerd met melphalan en hebben onderzocht de behandeling van de lever metastasi. s aan colorectale kankerpatiënten, evenals patiënten met metastasen uveamelanoom 8,9 Verscheidene studies van IHP tijdens open chirurgie suggereren dat deze behandeling doeltreffend zal zijn: 50-59% tumorrespons (volledige of partiële respons) voor de behandeling van colorectale kanker en 68% tumor respons bij patiënten met metastatische uveamelanoom gemeld. 8,10,11,12 Ondanks deze behandeling leidt deze procedure niet breed ingang gevonden, vanwege de complexiteit van de procedure, de opnameduur blijven en de morbiditeit en mortaliteit.

Percutane leverperfusie (PHP) heeft een minimaal invasief alternatief voor IHP en eerst aangetoond in een varkensmodel in 1993 gebruikt doxorubicine 13 en de eerste menselijke studie werd uitgevoerd door Ravikumar et al. in 1994. 14 Wegens gebrek aan bewijs van werkzaamheid, werd de techniek grotendeels verlaten tot het begin van 2000 toen het whet opnieuw geëvalueerd in het National Cancer Institute (NCI) in de Verenigde Staten. 15 Tijdens PHP wordt een percutane katheter geplaatst in de juiste leverslagader via de femorale arterie voor het chemotherapeutische middel trekken. Een tweede katheter geplaatst in de onderste vena cava via de vena femoralis naar de lever chemosaturated uitstroomopening (zie de PHP circuit in figuur 1) te zuigen. De isolatie aspiratie katheter geplaatst in de vena cava is een dubbele ballonkatheter, een verbod op lekkage in de systemische circulatie. De afgezogen chemosaturated bloed wordt gefilterd door een dubbele koolstof gefilterd en weer de patiënt door een derde katheter in de interne halsader. De patiënt wordt opgenomen in het ziekenhuis met een lengte van het verblijf van ~ 3 dagen. De PHP-procedure wordt uitgevoerd in een angiografie ruimte onder algemene verdoving door een goed opgeleide multidisciplinair team bestaande uit een speciale interventie-radioloog, anesthesioloog en een extracorporale perfusioNIST. Een chirurgisch oncoloog en medisch oncoloog zijn ook leden van deze multidisciplinaire team, en in het bijzonder gericht op het informeren van de patiënt, selectie van patiënten en post-operatieve zorg.

Figuur 1
Figuur 1. Schematische afbeelding van het PHP-circuit. Dit cijfer geeft de set-up van de PHP-circuit. Het toont een geïsoleerde leverperfusie circuit met extra-lichamelijke bypass lijn. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.

Deze minimaal invasieve procedure is geassocieerd met minder operatieve morbiditeit en kan meerdere keren worden herhaald (tenminste tot 4 maal). Trouwens, het duurt maar ongeveer 3 tot 4 uur en herstel van de patiënt is snel. Het voordeel van PHP is het feit dat alle maten van uitzaaiingen kunnen worden behandeld, en micro-metastasen wordt treated ook. Ook de plaats van de metastasen, dicht bij vasculaire structuren en galwegen, is geen contra-indicatie voor PHP. Initiële studies werden uitgevoerd met de 1 ste generatie filter, met een 77% (gemiddeld) filter afzuigniveau. 16 onlangs de resultaten van een fase III onderzoek werden gepubliceerd door Hughes et al. Toont een significante verbetering van hepatische progressievrije overleving in uvea melanoompatiënten met levermetastasen behandeld met PHP in vergelijking met de beste alternatieve zorg. 17

Sinds april 2012 een 2 e generatie filter beschikbaar is. In pre-klinische studies van de 2 e generatie filter is het extraheren van 98% van melfalan. Verschillende studies en case series onderzoeken PHP voor meerdere indicaties zijn gepubliceerd, maar afgezien van de recente publicatie fase III trial, overleving is niet uitgebreid geanalyseerd. 16,18,19,20 In het huidige onderzoek, richten we ons op de interventionele racardiologie procedure, evenals de narcose beheer en de ExtraCorporele verkeer dat wordt gebruikt bij deze procedure om het gebruik van deze behandeling in andere medische faciliteren.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

Opmerking: Nadat een patiënt aan alle inclusie- en werd zorgvuldig geëvalueerd door een medisch oncoloog, chirurg en anesthesist, was een patiënt in de studie. Alle patiënten gaven schriftelijk toestemming. Beide klinische studies werden goedgekeurd door de Medisch Ethische Commissie van het Leids Universitair Medisch Centrum en worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische normen van de Verklaring van Helsinki.

1. Pre-procedurele angiografie door interventieradioloog

  1. Ter voorbereiding van de PHP-procedure, het uitvoeren van een pre-procedurele angiografie 20 enkele dagen voorafgaand aan PHP voor arteriële anatomie mapping. Tijdens deze procedure uit te voeren angiografie van de mesenterica superior (SMA), coeliakie romp en de lever slagaders. 21
    1. Tijdens de angiografie, gebruik maken van contrastmiddel met behulp van een pomp injector in de leverslagader en kwab slagaders met behulp van een 2.4F of 2.7F microkatheter. (Materiallijst, punt 7).
    2. Injecteer 15 ml van niet-verwaterde contrast (iopromide 300) (Material List, punt 14) met een snelheid van 5 ml / sec voor angiografie van de leverslagader en 12 ml bij 3 ml / sec voor dementie injecties. 21
    3. Bakenen de lever vasculaire anatomie en de vasculaire tumor levering door het injecteren van contrast zoals beschreven in stap 1.1.2. 21
    4. Bepaal het risico van reflux van het chemotherapeutische middel aan hepatico-enterische anastomose (zoals de gastroduodenale slagader maag of rechts). 21 identificeren vasculaire varianten, zoals een afwijkende rechter of linker leverslagader. 21
    5. Bij een mogelijk risico van reflux, als er minder dan ~ 1 cm van de juiste hepatische slagader distaal van de gastroduodenale slagader (GDA), embolie deze slagader met afneembare microspiralen of vasculaire plug (materialen lijst, punt 15 en 16). Ook embolize andere maag-en / of enterische anastomosen aan stroom van chemothe voorkomenraputic geneesmiddelen aan andere structuren. 21
    6. Embolize arteriële takken distale van de site van het infuus met bloedtoevoer naar de maag, alvleesklier en darmen van het middenrif. 21

2. PHP Procedure I: Voorbereiding en maken van een perfusiekringloop

  1. Bereiden door ExtraCorporele Perfusionist (ECP)
    1. Verzamel de chemosaturation tubingpack, chemofilters en de centrifugaalpomp. (Material List, artikelen 1b en 12) Deze artikelen zijn verpakt in de doos van de fabrikant.
    2. Spoel de volledige extracorporale circuit met CO 2 gas.
    3. Vul het circuit met 0,9% NaCl en heparine (2000 IU / L) inclusief de filters.
      1. Spoel de extracorporale systeem 6 L gehepariniseerde 0,9% NaCl, aanvankelijk door middel van de zwaartekracht als PrimeLine reeds aanwezig is in het systeem. Na de koolstoffilters volledig gehydrateerd, gebruik maken van de centrifugale pUMP meer druk op de filters, om het resterende gasbellen te verwijderen.
        Opmerking: Een hamer kan worden gebruikt om gasbellen te verwijderen door trilling en resonantie.
        1. Prime dubbele ballonkatheter lijn en bypass lijn.
        2. Prime links chemofilter (met 1 L) en de-bubble, dan prime rechts chemofilter (met 1 L) en de-bubble.
        3. Hydrate chemofilters (3 L per cartridge) na de eerste priming van het systeem langzaam. Dit kan 10-20 min per chemofilter nemen.
        4. Prime opvanginrichting (arterieel filter).
    4. Controleer en kalibreer de stroomsensor en druk bewaakt, zoals geprogrammeerd in de centrifugaalpomp softwaremenu, volgens de instructies van de fabrikant.
  2. Voorbereiding van de patiënt op angiografie Room door Anaesthesiologist
    1. Opzetten van het vereiste toezicht voor verdoving beheer:
      1. Plaats een bloeddrukmeter band voor niet-invasieve bloeddrukmeters ECGelektroden op de borst van de patiënt voor ECG monitoring alsmede SaO 2 monitoring.
    2. Plaats een Bispectral Index Scale (BIS) sensor op het voorhoofd patiënt anesthesiediepte de patiënt te meten, in dit geval de anesthesist is gewend te werken met deze.
    3. Opzetten van ventilatie-apparatuur volgens de instructies van de fabrikant, met inbegrip van ET-CO 2 via de ventilatie-machine en de endotracheale tube. Plaats de ventilatielokalen aan de andere kant van de patiënt waar de IR staat, volgens de aanwijzingen van de fabrikant.
    4. Plaats de patiënt op angiografie kamer tafel en direct betrekking hebben op de patiënt met een warme lucht deken normothermia werk houdt.
    5. Plaats een perifere veneuze toegang in een juiste ader in de arm voor de toediening van iv anesthetica en iv vloeistoffen.
    6. Induceren anesthesie (met anesthetica bij voorkeur van de anesthesioloog's), uit te voeren intubatie en start intermittent positieve druk ventilatie (IPPV).
    7. Handhaven anesthesie een BIS = 50, MAP = 65 mmHg, normuria van 0,5 ml / kg / uur.
    8. Plaats een nasofaryngeale lichaamstemperatuur thermometer.
    9. Plaats TOF (TOF) elektroden neuromusculaire blokkade controle volgens de instructies van de fabrikant (om de anesthesist voorkeur).
    10. Plaatsen en voorbereiden van een snelle vloeistof management systeem / of vloeistof warmer (Material List, punt 2), zoals beschreven in de instructies van de fabrikant.
    11. Schakel de geavanceerde beeldscherm (Material List, punt 4) en sluit alle kabels.
    12. Plaats een 22 G arteriële lijn in de linker radiale slagader voor de gemiddelde arteriële druk (MAP) monitoring. (Material List, punt 3).
    13. Plaats een centrale veneuze lijn voor centraal veneuze drukmeting in de linker interne halsader.
    14. Plaats een urineblaas katheter.
    15. Handhaaf normothermia by warme lucht dekens en warme intraveneuze vloeistoffen.
    16. Monitor CVP en intra-arteriële bloeddruk met behulp van een geavanceerde monitor (Material List, punt 4) tijdens de gehele procedure.
    17. Bepaal een basislijn geactiveerde stollingstijd (ACT) door het tekenen van een bloedmonster en te plaatsen in de ACT meter.
    18. Bovendien ten inductie toedienen intraveneus cefazoline 1 g, pantoprazol 40 mg en 300 mg hydrocortison.
  3. Voorbereiding door de apotheker
    1. Reconstitueer melphalan (3,0 mg / kg lichaamsgewicht (maximale dosis van 220 mg) (Material List, punt 9)) door snel injecteren van 10 ml van het bijgeleverde oplosmiddel direct in de flacon met gevriesdroogd poeder met behulp van een steriele naald (20 G of grotere naald diameter ) en spuit.
    2. Onmiddellijk schud flacon krachtig tot een heldere oplossing wordt verkregen. Dit levert een 5 mg / ml oplossing van melfalan.
    3. Onmiddellijk verdunnen de dosis toe te dienen in 0,9% NaCl injectie, USP, aan eenconcentratie niet hoger dan 0,45 mg / ml.
    4. Volledige administratie binnen 60 minuten na reconstitutie.
  4. Voorbereiding op angiografie Room door interventie-radioloog (IR)
    1. Lay-out van de nodige instrumenten en materialen (steriele) op een tafel. (Materials List, artikelen 1a, 3,5,6,7,8,11).
    2. Bedek de patiënt met steriele platen.
  5. Plaatsing van de Sheaths door IR
    1. Gebruik ultrasound begeleiding voor de plaatsing van omhulsels in de interne jugular aderen (IJV) zowel links als rechts.
    2. Plaats een 7,5 vrije stijl triple lumen intraveneuze katheter, 20 cm (Material List, punt 5) in de linker IJV. Deze huls wordt gebruikt voor de anesthesist CVP meten en infusie van sympathicomimetische geneesmiddelen.
    3. Plaats een 10F veneuze terugstroom katheter (Material List, Item 1A) in de rechter IJV. Deze huls wordt gebruikt voor de veneuze terugkeer van het gefiltreerde bloed na extracorporale chemofiltration.
    4. Plaats een 5F huls in de linker gemeenschappelijke dijbeenslagader (CFA) (Material List, punt 6).
      Opmerking: Dit omhulsel wordt gebruikt voor het coaxiaal geplaatst microkatheter het chemotherapeutische middel trekken.
    5. Plaats een 18F huls in de juiste gemeenschappelijke femorale ader (CFV) (Material List, punt 8) na seriële dilatatie met 8-10F en 12-14F dilatatoren. Gebruik de dilatatoren de insteekopening aan de juiste grootte aan te passen om uiteindelijk juiste plaats de huls 18F. Opmerking: Dit omhulsel wordt gebruikt om een ​​dubbele ballonkatheter (Isolation aspiratiekatheter) introduceren.
  6. Isolatie van de leverader en creëren van een circuit buiten het lichaam
    1. Dien heparine nadat alle omhulsels zijn geplaatst; bij een initiële dosis van 300 IE / kg (Material List, punt 11).
    2. Handhaaf de geactiveerde stollingstijd (ACT) boven 50 sec gedurende de gehele procedure met extra heparine bolus doses vereist.
    3. Start norepinefrine (50 ml 0,2 mg / ml) 0,1-2 ug / kg / min en fenylefrine (50 ml 0,1 mg / ml) 0,1-2 ug / kg / min en vochttoediening (500 ml kristalloïden) hemodynamische parameters close handhaven een gemiddelde arteriële druk (MAP) van 65 mmHg en urineproductie van 0,5 ml / kg / uur.
    4. Door de 5F omhulsel in de linker gemeenschappelijke dijbeenslagader, introduceren de 2.7F microkatheter (Material List, punt 7) coaxiaal en plaats deze in de juiste leverslagader of kwab slagaders met behulp van angiografie monitoring.
    5. Door de 18F huls in de juiste gemeenschappelijke lies, de invoering van de 16F dubbele ballonkatheter (Isolation Aspiration Catheter) en plaats het met de punt in het rechter atrium met behulp van angiografie monitoring.
    6. Direct na de plaatsing van de katheters, bevestigt deze het extracorporaal systeem met de speciale aansluitpunten; de veneuze retourleiding van de mantel in de IJV en de uitstroom lijnen naar de isolatie katheter.
    7. Start de centrifugal pomp zoals beschreven door de fabrikant:
      Let op: Alle lijnen zijn nu open en de stroom loopt via bypass-leiding.
    8. Na intraveneuze infusie van 0,5 L colloïdale oplossing (Material List, punt 13), blazen de craniale ballon met een zoutoplossing 50% en 50% contrast media mengsel.
    9. De caudale ballon nog steeds leeggelopen langzaam trekken een dubbele ballonkatheter totdat de craniale ballon zich op de kruising van het rechter atrium en de inferieure vena cava (IVC), boven rechts leverader (de ballon nu wigvormig, zoals in figuur 2).
    10. Blaas de caudale ballon met een mengsel van 90% zoutoplossing en 10% contrastmedia tot zijranden van de opgeblazen ballon begint te raken uitgewist door de IVC.
      Opmerking: ballonnen worden opgeblazen met verschillende mengsels van contrast media. De caudale ballon wordt opgeblazen om de onderste vena cava boven de nieraderen belemmeren, zodat hepatische veneuze uitstroming geïsoleerd f rom systemische veneuze circulatie. Een volume van maximaal 38 ml worden geïnjecteerd in elke ballon.
    11. Controleer plaatsing van de ballonnen en uit te sluiten lekkage met venografie
      1. Voer venografie door het injecteren van 20 ml van het contrast (dwz iopromide 300) via de fenestratie poort van de dubbele ballon veneuze dubbele ballonkatheter met behulp van een hand injectie.
    12. Als contrast lekkage wordt gezien, plaats de ballonnen of verder opblazen van de ballonnen en herhaal de venografie zie stap 2.6.11.1 (zie figuur 2).

Figuur 2
Figuur 2. Per-procedurele angiogram. Veneuze dubbele ballonkatheter in de inferieure vena cava en arteriële infusiekatheter in de juiste leverslagader. Retrograde contrast wordt geïnjecteerd via de veneuze katheter. Coils uit de pre-procedurele angiografie en embolisatie zijn in de plaats.ww.jove.com/files/ftp_upload/53795/53795fig2large.jpg "target =" _ blank "> Klik hier om een ​​grotere versie van deze figuur te bekijken.

  1. Het sluiten van de Kring
    1. Bezielen nog 0,5 L van colloïdale oplossing. Zorg ervoor dat de twee chemofilters op dit moment in de tijd zijn gesloten, terwijl de bypass open is.
    2. Probeer om voldoende stroom (Q = 400-500 ml / min) te bereiken met een veilige druk proximale (in het algemeen <-70 mmHg) en distale (<100 mmHg) van de centrifugaalpomp (Material List, punt 12).
    3. Titreer norepinefrine 0,1-2 ug / kg / min en fenylefrine 0,1-2 ug / kg / min en vloeistof toediening aan een systolische druk van 160 mmHg behouden en urineproductie van 0,5 ml / kg / uur.
    4. Wanneer voldoende stromen en drukken worden bereikt, opent de filters één voor één.
      Opmerking: Passage van bloed hoewel de filters het bloed hemofiltrate en verwijdert de meeste chemotherapeutische middel. Hemofiltratie optreedt gedurende de procedure als in het "uitwas" periode direct na de chemotherapie infusieperiode. Tijdens deze wash-out periode, chemotherapeuticum dat terugkeert van het leverweefsel, wordt 'uitgewassen' uit de circulatie.
    5. Wanneer een systolische bloeddruk tussen 140-160 mm Hg is bereikt, sluit de bypass-leiding.
      Opmerking: De anesthesioloog moet bereid een daling van de bloeddruk als gevolg van de vermindering van de preload tegenkomen door vena cava occlusie, perifere vasodilatatie van bloedstroom in de chemofilters verwijderen van vasoactieve middelen (bv noradrenaline en fenylefrine) Door de chemofilters en eventueel het vaatverwijdende effect van endogeen NO productie. Pas infusiesnelheden van noradrenaline en fenylefrine dienovereenkomstig behoud van een kaart van 65 mmHg.
    6. Controleer plaatsing van een dubbele ballonkatheter maken door de venografie (zoals beschreven in stap 2.6.11.1).
    7. Voer een angiogram door het injecteren van contrast (iopromide 300) door de microkatheter in de leverslagader te sluiten arteriële spasmen. Als spasmen gezien toedienen 100-200 microgram nitroglycerine in de leverslagader (zoals ook beschreven in stap 1.1 en substappen).

3. PHP Procedure II: Infusion van Chemotherapie en uitwasperiode

  1. Infusie van Melphalan
    Opmerking: Na het plaatsen van het afgiftesysteem circuit, infusie van melfalan in de leverslagader wordt gestart door de microkatheter.
    1. Bij een constante stroomsnelheid is ingesteld, geen lekkage aanwezig is en de bloeddruk van de patiënt stabiel, melfalan injecteren in een dosis van 3 mg / kg in de juiste leverslagader of achtereenvolgens in beide lobaire slagaders.
      1. Begin niet chemotherapie infusie tot het MAP is boven de 65 mmHg.
    2. Injecteer het geneesmiddel in doses van 100 ml met behulp van een automatische injector met een snelheid van 0,4 cc / sec, gedurende ongeveer 30 minuten, until een totale dosis wordt geïnjecteerd.
    3. Tijdens het infuus, met regelmatige tussenpozen, het uitvoeren van een arteriogram om het optreden van vasospasmen en de positie te bewaken en controleren de inflatie van de dubbele ballonkatheter met contrast spoelen. (Zie stap 2.6.11.1 (venografie) en 1.1 en 2.7.9 (angiografie) voor informatie over het contrastmiddel).
    4. Bij vasospasme, toedienen nitroglycerine (100-200 ug).
    5. Na de 30 min van chemotherapeutica infuus blijven hemofiltratie gedurende 30 min uitwasperiode (zie opmerking bij stap 2.7.5).
    6. Dien 10 mg iv morfine voor postoperatieve pijnbestrijding.
    7. Na de uitwasperiode langzaam leeglopen de twee ballonnen in de vena cava.
  2. Einde van de infusie en verwijdering van de Katheters
    1. Aan het eind van de uitspoelperiode, leeg de kringloop zoveel mogelijk en stop de extracorporale perfusie.
    2. Stop de centrifugalegal pomp en koppel de buizen.
    3. Verwijder de dubbele ballonkatheter en het infuus microkatheter, maar laat de toegang scheden op zijn plaats totdat de coagulatie genormaliseerd. Vasculaire sluitinrichting kan in het femoralis communis geplaatst om hemostase te bereiken.
    4. Houd de terugkeer katheter op de juiste IJV plaats totdat coagulatie profiel is genormaliseerd.
    5. Houd de 7,5 vrije stijl triple lumen intraveneuze katheter in de linker IJV op zijn plaats voor deze kunnen worden gebruikt bij de Post Anesthesia Care Unit (PACU).
  3. Einde van de anesthesie en heparinisering
    Opmerking: Voer de volgende stappen uit op het einde van de procedure, wanneer de autotransfusie voltooid.
    1. Sluit en verwijder de bypass circuit.
    2. Stop de infusie van noradrenaline en fenylefrine onmiddellijk na dubbele ballon deflatie. Dit is mogelijk door de terugkeer van voldoende voorspanning naar rechts hart en de beëindiging van de chemofiltration. Normaliseren coagulatie met protamine (1: 1), vers bevroren plasma en / of cryoprecipitaat met of zonder transfusie van trombocyten. Controleer ACT achteraf.
    3. Na hemodynamische stabilisatie en beëindiging van noradrenaline en fenylefrine infusie beëindigen het verdovingsmiddel onderhoud medicatie.
    4. Nadat de patiënt is teruggekeerd naar spontane ademhaling en bewustzijn, extuberen de luchtpijp van de patiënt.
    5. Breng de patiënt naar de PACU 24 h controle van de vitale functies (bloeddruk en coagulatie parameters).
    6. Verwijder de vasculaire huls wanneer de bloedplaatjestelling> 50 x 10 9 / l, APTT <1,5 x normaal en de INR <1,5. Pas handmatige compressie om hemostase te bereiken en een drukverband toepassen over beide liezen.
  4. postoperatieve zorg
    1. Bewaak patiënten in het PACU voor de eerste 24 uur na de ingreep.
    2. Controleer hemostase plaats van de katheter insertiop en monitorpuls, bloeddruk, temperatuur, ventilatie, vochtbalans en pijnscores en coagulatie.
    3. Breng de patiënt naar de postoperatieve afdeling voor 1-2 dagen.
    4. Ontladen van de patiënt op postoperatieve dag 2 of 3, na een laatste hematologie en scheikundige bloedonderzoek. Controleer op hepatotoxiciteit en het creëren van een baseline voor de follow-up op toxiciteit - protrombinetijd (PT) binnen 2 seconden van de bovengrens van normaal, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) binnen de normale grenzen, bloedplaatjes> 75.000 / mm 3 zonder bloedplaatjestransfusie of> 100.000 / mm 3 met transfusie hemoglobine> 10 g / dl (> 6,2 mmol / l) en aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase (AST / ALT) teruggebracht naar minder dan 10% van de uitgangswaarde niveaus.
    5. Dien kolonie stimulerende groeifactor ondersteuning (pegfilgastrim, 0,6 ml wegwerpspuit) bij ontslag of binnen 48 uur na de PHP-behandeling.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Kennis over PHP is gebaseerd op kleine fase I en II studies en case series en een recente grotere fase III studie; Een overzicht van gepubliceerde resultaten wordt getoond in tabel 1. document bespreekt de anesthesie procedure hemodynamische en metabolische aspecten van de behandeling. Er werden echter geen survival gegevens gerapporteerd. 22 Drie grotere studies die werden gemeld, inclusief metastatische leverziekte uit verschillende primaire tumoren en de resultaten zijn dan ook moeilijk te interpreteren. 16,22 Het eerste manuscript werd gepubliceerd in 1994 en 5-FU en doxorubicine waren gebruikt. 20,23 Geplaatst totale respons variëren tussen 30 en 90% en beperkte gegevens over de overleving gegevens worden gerapporteerd. Een recente fase III trial, het vergelijken van PHP om de beste alternatieve zorg (BAC) voor patiënten met lever- metastasen van oogmelanoom, meldt verbeterde lever progressievrije overleving van 7 maanden in vergelijking met 1,6 maanden voorde groep die BAC ontving (p <0,0001). 17 In de PHP-groep 36% van de patiënten een partiële respons en een 52% een stabiele ziekte. Geen significant verschil in mediane totale overleving waargenomen (10 maanden), waarschijnlijk omdat de patiënten in de BAC groep zou crossover naar de PHP behandeling. 17

Gerapporteerde peri-procedurele events (in procedure tot 72 uur na de procedure) inclusief thrombocytopenie (74%) en anemie (60%), vaak behandeld met transfusie. Ook werden procedure-gerelateerde hypotensie en leverslagader spasmen waargenomen, die respectievelijk kunnen worden behandeld met vasopressoren en nitroglycerine. Vier sterfgevallen (4% sterfte) werden gemeld; twee beenmergdepressie geassocieerd-neutropenie en streptokokken sepsis. - een gevolg van progressief leverfalen en één uit maagperforatie 17

Klik hier om dit bestand te downloaden. Publicaties met klinische resultaten gemeld bij patiënten met uitzaaiingen beperkt tot de lever behandeld met PHP. ORR = totale respons; CR = volledige respons; PR = gedeeltelijke respons; SD = stabiele ziekte. HPFS = lever progressievrije overleving; nb = niet beschikbaar.

Initial studies indien uitgevoerd met de 1 e generatie filter, met een 77% (gemiddelde) filter extractie-efficiëntie. 16 De filter set en de bijbehorende protocollen werden aangepast in reactie op de optredende complicaties. Studies op de eerste generatie filter ook graad 3 en 4 coagulopathie, mogelijk gerelateerd aan de consumptie van stollingsfactoren door de filters melden. 17,22 Gebaseerd op deze bevindingen, werd een 2e generatie filter DEwikkeld, dat beschikbaar is sinds april 2012. In pre-klinische studies van het filter werkzaamheid was 98%. Het chemotherapeutische middel van keuze voor de PHP procedure melfalan, omdat eerder is effectief gebleken bij de behandeling van verschillende soorten levermetastasen zijn, zonder hepatotoxische, zelfs wanneer toegediend in doseringen myeloablatieve. 7,22 Melphalan een alkyleringsmiddel stikstof mosterd groep. Het voegt een alkylgroep DNA te mengen normale mitose in snel delende cellen door beschadiging van de oorspronkelijke structuur. 24 toevoegen van andere chemotherapeutische middelen zoals 5-fluoruracil (5-FU) en leucovorine 25, oxaliplatine 26 of TNF 11 niet verbeterd respons en een toename hepatotoxiciteit waargenomen in de meeste studies. 27

Om de effectiviteit en veiligheid van deze procedure bij het ​​beschrijven filter 2e bij patiënten met unres onderzoekenectable leveruitzaaiingen van oogmelanoom of colorectale kanker, twee fase II studies (respectievelijk NTR4050 NTR4112) aan het Leids Universitair Medisch Centrum en het Erasmus MC Cancer Institute in gang gezet. Het primaire eindpunt is de respons volgens RECIST 1.1 criteria op CT / MRI-scans. Secundaire eindpunten zijn veiligheid, toxiciteit volgens CTCAE 4.0, (overall) overleving en (lever) progressievrije overleving en de duur van de respons. Tot nu toe zijn 27 patiënten behandeld en er is geen PHP gerelateerde sterfte geweest.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Patiënten met inoperabele uitzaaiingen kunnen worden behandeld met systemische therapie. Echter, voor patiënten met metastatische oogmelanoom, geen standaard systemische therapie beschikbaar is en immunotherapie of gerichte therapie zijn nog niet in staat om een ​​verbeterde overleving zien geweest. Geïsoleerde leverperfusie is aangetoond dat het een effectieve behandeling voor patiënten met inoperabele uveamelanoom uitzaaiingen beperkt tot de lever. 9,28 colorectale kanker uitzaaiingen meer therapeutische systemische opties beschikbaar, maar sommige patiënten vooruitgang onder deze regimes of die deze behandeling niet verdragen vanwege toxiciteit. In 2009, Van Iersel en zijn collega's meldde een mediane overleving van 25,0 maanden voor patiënten behandeld met één IHP procedure versus 21,7 maanden na behandeling met systemische therapie. Hoewel niet significant, het toont een trend naar voordeel van de ene IHP procedure ten opzichte van de CAIRO-1 cycli van systemische chemotherapie. 29

t "> IHP is een complexe chirurgische ingreep en vanwege de complexiteit, opnameduur en morbiditeit en mortaliteit nooit brede acceptatie gekregen. Vanwege de veelbelovende resultaten, werd een minder invasieve percutane ontwikkeld. Door hemodynamische pertubations tijdens de procedure en na de procedure hematologische toxiciteit, selectie van patiënten is van groot belang. Patiënten met WHO toestand 0 en 1, geen of beperkte cardiopulmonale risicofactoren en bewaard leverfuncties selecteren voor PHP behandeling. door de hoge dosis chemotherapie, bestaat het risico leverfalen en derhalve niet meer dan 60% van het volume lever te vervangen door tumor. Een ander belangrijk aspect van de PHP procedure is verdoving behandeling van de patiënt en in het bijzonder de controle van de bloeddruk. 30 Tijdens de procedure, voorbijgaande hypotensie optreedt wegens de verlaging van voorbelasting wegens vena cava occlusie en perifere vasodilatatie van doorgang van bloed through de chemofilters (hemofiltratie) en het verwijderen van vasoactieve middelen (bijvoorbeeld, noradrenaline en fenylefrine) door de chemofilters. Ravikumar et al. Voor het eerst beschreven percutane leverader isolatie en infusie van chemotherapie en de daaruit voortvloeiende voorbijgaande hypotensie na het opblazen van de ballon in 79% van de procedures en het belang om dit voorval te anticiperen. 14 een tweede periode van hypotensie optreedt nadat de stroom wordt omgeleid via de houtskool geactiveerde filters. 17,23 Dit hypotensie is van korte duur en reageert goed op de toediening van vloeistoffen en Sympatico-mimetica.

Hoewel een filter extractie tarief van 77% (generatie 1 filter) is waargenomen, nog klein systemische lekkage van melphalan optreedt, wat leidt tot myelosuppressie. Dit is gemeld in de meeste gevallen in de literatuur, is van voorbijgaande aard en goed beheersbare met GCSF groeifactor en / of bloedproducten, meestal op een poliklinischebasis. 16,17,19 Het dieptepunt van de cytopenie wordt over het algemeen bereikt 10-14 dagen na PHP. Daarom regelmatig bloedonderzoek in de eerste twee weken na de PHP zijn verplicht. De 2 e generatie filter dat momenteel wordt gebruikt, hopelijk vermindert toxiciteit door een verhoogde filter extractie.

Tijdens de procedure, teamwork en duidelijke communicatie is van het grootste belang. De procedure wordt het best uitgevoerd door een toegewijd team met goed opgeleide leden. Tijdens de PHP-procedures in ons ziekenhuis, de interventie-radioloog fungeert als teamleider.

De huidige status van PHP in de behandeling van de lever maligniteiten is nog niet opgelost, maar een recent gepubliceerde fase III trial toonde een verbeterde progressievrije overleving. Toekomstige proeven zal ook moeten bewijzen of PHP kan worden geïntegreerd in de strategie voor de behandeling andere soorten maligniteiten. Het korte verblijf in het ziekenhuis na de procedure, met vermelding van de verdraagbaarheid vanDeze procedure en de beheersbare complicaties ondersteunt lopend onderzoek van PHP in de behandeling van kanker beperkt tot de lever.

Kortom, PHP is een goed verdragen lokale therapie voor patiënten met inoperabele levermetastasen. Overleving en de duur van de respons worden onderzocht in verschillende studies.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Delcath 2nd Generation Hepatic CHEMOSAT Delivery System  Delcath Systems Inc., New York, New York, USA 602001 and 602002 Item no. 1
Isofuse Isolation Aspiration Catheter (Double Balloon Catheter) Delcath Systems Inc., New York, New York, USA Item no. 1a
10F Venous Return Catheter Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Hemofiltration Cartridges Delcath Systems Inc., New York, New York, USA Item no. 1b
Circuit components Delcath Systems Inc., New York, New York, USA
Level-1 rapid fluid management system Smiths Medical Item no. 2
22 G arterial line  Arrow International Inc. /  Teleflex Inc.,Dublin, Ireland Item no. 3
Vigileo, Monitor Edwards Lifesciences Corp, Irvine, California, USA Item no. 4
7.5F Triple lumen intravenous catheter, 20 cm  Vygon, Valkenswaard, Nederland Item no. 5
5F sheath  Item no. 6
2.7 Progreat microcatheter  Terumo, Tokyo, Japan MC-PP27131 Item no. 7
18F sheath  Item no. 8
Auto-injector Medrad Mark V ProVis Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA Not available anymore, replaced by Medrad Mark 7 Arterion Injection System Item no. 9
Melphalan Alkeran, Aspen Pharmacare, Dublin, Ireland Item no. 10
Heparin LEO, 5,000 IE/ml LEO Pharma AB, Denmark Item no. 11
Centrifugal pump Medtronic, Minneapolis, Minnesota, VS Item no. 12
Voluven colloid solution (6% hydroxyethyl starch 130/0.4 in 0.9% sodium chloride injection) Item no. 13
Iopromide 300, Ultravist Bayer, Indianola, Pennsylvania, USA Item no. 14
Detachable coil, Interlock Boston Scientific, Marlborough, Massachusetts, USA Item no. 15
Vascular plug, Amplatzer 4 St. Jude Medical, St Paul,Minnesota, USA Item no. 16

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Jovanovic, P., et al. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol. 6 (7), 1230-1244 (2013).
  2. Taylor, I., Bennett, R., Sherriff, S. The blood supply of colorectal liver metastases. Br J Cancer. 38 (6), 749-756 (1978).
  3. van de Velde, C. J., et al. A successful technique of in vivo isolated liver perfusion in pigs. J Surg Res. 41 (6), 593-599 (1986).
  4. Vahrmeijer, A. L., Der Eb, M. M. V. an, Van Dierendonck, J. H., Kuppen, P. J., Van De Velde, C. J. Delivery of anticancer drugs via isolated hepatic perfusion: a promising strategy in the treatment of irresectable liver metastases? Semin Surg Oncol. 14 (3), 262-268 (1998).
  5. Vahrmeijer, A. L., van de Velde, C. J., Hartgrink, H. H., Tollenaar, R. A. Treatment of melanoma metastases confined to the liver and future perspectives. Dig Surg. 25 (6), 467-472 (2008).
  6. Ben-Shabat, I., et al. Isolated hepatic perfusion as a treatment for liver metastases of uveal melanoma. J Vis Exp. (95), e52490 (2015).
  7. Vahrmeijer, A. L., et al. Increased local cytostatic drug exposure by isolated hepatic perfusion: a phase I clinical and pharmacologic evaluation of treatment with high dose melphalan in patients with colorectal cancer confined to the liver. Br J Cancer. 82 (9), 1539-1546 (2000).
  8. Rothbarth, J., et al. Isolated hepatic perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver. Br J Surg. 90 (11), 1391-1397 (2003).
  9. van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with 200 mg melphalan for advanced noncolorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 15 (7), 1891-1898 (2008).
  10. van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic melphalan perfusion of colorectal liver metastases: outcome and prognostic factors in 154 patients. Ann Oncol. 19 (6), 1127-1134 (2008).
  11. Alexander, H. R., et al. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver. Clin Cancer Res. 6 (8), 3062-3070 (2000).
  12. Olofsson, R., et al. Isolated hepatic perfusion for ocular melanoma metastasis: registry data suggests a survival benefit. Ann Surg Oncol. 21 (2), 466-472 (2014).
  13. Curley, S. A., et al. Increased doxorubicin levels in hepatic tumors with reduced systemic drug exposure achieved with complete hepatic venous isolation and extracorporeal chemofiltration. Cancer Chemother Pharmacol. 33 (3), 251-257 (1993).
  14. Ravikumar, T. S., et al. Percutaneous hepatic vein isolation and high-dose hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable liver tumors. J Clin Oncol. 12 (12), 2723-2736 (1994).
  15. Lillemoe, H. A., Alexander, H. R. Jr Current Status of Percutaneous Hepatic Perfusion as Regional Treatment for Patients with Unresectable Hepatic Metastases: A Review. Am Oncology and Hematology Rev. (15-23), (2014).
  16. Pingpank, J. F., et al. Phase I study of hepatic arterial melphalan infusion and hepatic venous hemofiltration using percutaneously placed catheters in patients with unresectable hepatic malignancies. J Clin Oncol. 23 (15), 3465-3474 (2005).
  17. Fitzpatrick, M., et al. Use of partial venovenous cardiopulmonary bypass in percutaneous hepatic perfusion for patients with diffuse, isolated liver metastases: a case series. J Cardiothorac Vasc Anesth. 28 (3), 647-651 (2014).
  18. Forster, M. R., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable metastatic melanoma or sarcoma to the liver: a single institution experience. J Surg Oncol. 109 (5), 434-439 (2014).
  19. Deneve, J. L., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusion for unresectable isolated hepatic metastases from sarcoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 35 (6), 1480-1487 (2012).
  20. Kandarpa, K., Machan, L. Handbook of Interventional Radiologic Procedures. , 4th edn, Lippincott Williams & Wilkins. 269-270 (2011).
  21. Hofmann, H., et al. Unresectable isolated hepatic metastases from solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a case report of chemosaturation with high-dose melphalan. Pancreatology. 14 (6), 546-549 (2014).
  22. Miao, N., et al. Percutaneous hepatic perfusion in patients with metastatic liver cancer: anesthetic, hemodynamic, and metabolic considerations. Ann Surg Oncol. 15 (3), 815-823 (2008).
  23. Vogl, T. J., et al. Chemosaturation with percutaneous hepatic perfusions of melphalan for hepatic metastases: experience from two European centers. Rofo. 186 (10), 937-944 (2014).
  24. Pingpank, J. F., et al. A phase III random assignment trial comparing percutaneous hepatic perfusion with melphalan (PHP-mel) to standard of care for patients with hepatic metastases from metastatic ocular or cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 28, 18s (2010).
  25. Rothbarth, J., Vahrmeijer, A. L., Mulder, G. J. Modulation of cytostatic efficacy of melphalan by glutathione: mechanisms and efficacy. Chem Biol Interact. 140 (2), 93-107 (2002).
  26. Bartlett, D. L., Libutti, S. K., Figg, W. D., Fraker, D. L., Alexander, H. R. Isolated hepatic perfusion for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. Surgery. 129 (2), 176-187 (2001).
  27. van Iersel, L. B., et al. Isolated hepatic perfusion with oxaliplatin combined with 100 mg melphalan in patients with metastases confined to the liver: A phase I study. Eur J Surg Oncol. , (2014).
  28. Rothbarth, J., Tollenaar, R. A., van de Velde, C. J. Recent trends and future perspectives in isolated hepatic perfusion in the treatment of liver tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 6 (4), 553-565 (2006).
  29. van Etten, B., de Wilt, J. H., Brunstein, F., Eggermont, A. M., Verhoef, C. Isolated hypoxic hepatic perfusion with melphalan in patients with irresectable ocular melanoma metastases. Eur J Surg Oncol. 35 (5), 539-545 (2009).
  30. van Iersel, L. B., et al. Management of isolated nonresectable liver metastases in colorectal cancer patients: a case-control study of isolated hepatic perfusion with melphalan versus systemic chemotherapy. Ann Oncol. 21 (8), 1662-1667 (2010).

Tags

Geneeskunde percutane leverperfusie levermetastasen melphalan colorectale kanker oogmelanoom chemotherapie radiologie interventie kanker biologie
Percutane leverperfusie (PHP) met melfalan als een behandeling voor inoperabele Metastases beperkt tot de lever
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

de Leede, E. M., Burgmans, M. C.,… More

de Leede, E. M., Burgmans, M. C., Martini, C. H., Tijl, F. G. J., van Erkel, A. R., Vuyk, J., Kapiteijn, E., Verhoef, C., van de Velde, C. J. H., Vahrmeijer, A. L. Percutaneous Hepatic Perfusion (PHP) with Melphalan as a Treatment for Unresectable Metastases Confined to the Liver. J. Vis. Exp. (113), e53795, doi:10.3791/53795 (2016).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter