Methoden zur pharmakologisch induzierten Veränderungen der motorischen Funktion in Human Unvollständige SCI Quantify

Das Ziel dieses Protokolls ist es, Veränderungen des motorischen Verhaltens bei Personen mit inkompletter Rückenmarksverletzung nach Verabreichung von serotonergen Medikamenten zu beschreiben. Um dies zu erreichen, werden standardisierte Assessments durchgeführt, um klinische Messungen der Baseline, der Kraft der unteren Extremitäten und des Reflexverhaltens zu bewerten, um genauere Messungen zu erhalten, quantitative statische Bewertungen der Kraft und Reflexfunktion ausgewählter Muskelgruppen werden mit spezifischer Untersuchung der maximalen Willensdrehmomente und der Erregbarkeit des Dehnungsreflexes bestimmt. Anschließend werden zusätzliche quantitative dynamische Bewertungen durchgeführt, um die kinematischen Muster der unteren Extremitäten, die Muskelaktivität und das Timing sowie die metabolische Effizienz während des Laufbandlaufs zu messen.

Schließlich werden serotonerge Medikamente in einem verblindeten Crossover-Design verabreicht und die Bewertungen werden wiederholt. Dieser Ansatz der translationalen Medizin untersucht systematisch die Auswirkungen von serotonergen Medikamenten auf die Willensstärke, die Reflexe und die Gehfähigkeit bei Personen mit inkompletter Rückenmarksverletzung. Eine Rückenmarksverletzung ist ein lähmender Krankheitsprozess, der zu Beginn der Verletzung zu tiefgreifenden Defiziten in der motorischen Kontrolle führt.

Ein primäres Ziel für die meisten Patienten ist die Wiederherstellung des Gehens bei Personen mit einer unvollständigen Läsion, was bedeutet, dass sie noch eine verbleibende motorische Kontrolle distal zur Seite der Läsion haben. Dieser Schädel könnte erhältlich sein. Tiermodelle haben gezeigt, dass pharmakologische Wirkstoffe dazu beitragen können, die Wiederherstellung der motorischen Kontrolle und der Gehfähigkeit zu beschleunigen und zu fördern.

Die Übertragung dieser Erkenntnisse auf den Menschen ist jedoch begrenzt. Unser Labor versucht, diese tierischen Erkenntnisse auf Menschen mit inkompletter Rückenmarksverletzung zu übertragen. Wir hoffen, die Frage zu stellen, ob pharmakologische Wirkstoffe dazu beitragen können, die Wiederherstellung der motorischen Kontrolle und der Gehfähigkeit bei Personen mit unvollständigen Wirbelsäulenläsionen zu fördern.

I wird die Spastik der Quadrizeps- und Oberschenkelmuskulatur unter Verwendung der modifizierten Ashworth-Skala zur Beurteilung der Quadrizeps-Spastik quantifiziert. Der Untersucher erzeugt eine langsame und zügige passive Beugebewegung um das Kniegelenk. In ähnlicher Weise erzeugt der Untersucher zur Beurteilung der Kniesehnenspastik eine langsame und lebhafte passive Streckung um das Kniegelenk.

Die spastischen Reflexe werden auf einer Skala von null bis vier nach bestimmten Kriterien bewertet. Ein zusammengesetzter Score wird erhalten, indem diese Rohwerte in eine ordinale Skala umgerechnet und das Ausmaß oder die Dauer der Beugekrämpfe bilateral summiert werden. Extensorkrämpfe und Kolonus werden mit dem Instrument zur Beurteilung des Rückenmarks quantifiziert.

Bei spastischen Reflexen wird das Ansprechen des Patienten anhand der aufgeführten Kriterien abgestuft. Eine zusammengesetzte Punktzahl wird durch Hinzufügen von Punktzahlen innerhalb und zwischen den Abschnitten erhalten. Die Fähigkeit einer Person, Muskeln willentlich zusammenzuziehen, wird anhand des motorischen Scores der unteren Extremitäten bewertet, der auf den Richtlinien der American Spinal Injury Association basiert.

Spezifizierte Kriterien werden verwendet, um die Kontraktion um ein Gelenk auf einer Skala von null bis fünf zu bewerten. Ein zusammengesetzter Score wird durch beidseitige Auswertung der Myotome L zwei, L drei, L vier, L fünf und S 1 und Addition von Scores erhalten. Trotz dieser deutlichen Defizite in der klinischen Beurteilung der Reflexaktivität und der Kraft ist dieser Patient in der Lage, Schritte auf dem Laufband mit Unterstützung des Körpergewichts zu machen.

Des Weiteren ist der Patient in der Lage, mit Hilfe eines Rollators Schritte über Tage zu machen. Um den geschwindigkeitsabhängigen Dehnungsreflex weiter zu quantifizieren. Zur Messung der Muskelaktivität wird ein System verwendet, das isokinetische Dynamometrie mit Elektromyographie kombiniert.

Oberflächenaufzeichnungselektroden werden an den Tibials, dem vorderen und medialen Anus des Magens angebracht. Das Bein des Patienten ist an einer Fußplatte befestigt, mit einer Wägezelle mit sechs Freiheitsgraden gekoppelt, und die Achse des Sprunggelenks ist auf die Mitte der Wägezelle ausgerichtet. Passive oder gravitative Drehmomente werden aus den langsamen Dehnungsstörungen erhalten.

Es wird davon ausgegangen, dass diese Drehmomentreaktion keine Reflexkomponente hat und von den schnellen Strecken abgezogen wird. Um die Nettoreflexantwort zur Beurteilung der Erregbarkeit des Dehnungsreflexes zu berechnen, werden einzelne oder mehrere Dehnungen in die Dorsalflexion oder Plantarflexion auf den entspannten Patienten angewendet, um Veränderungen der Erregbarkeit mit der Geschwindigkeit zu beurteilen. Es werden verschiedene Drehzahlen gemessen, darunter 30, 60 und 120 Grad pro Sekunde.

Das Drehmomentverhalten wird anhand des Drehmomentsignals quantifiziert, das tiefpassig war, bei 200 Hertz gefiltert, bei 1000 Hertz abgetastet und mit EMG-Daten synchronisiert wurde. Vor der Analyse wird das Drehmoment aufgrund von passiven und gravitativen Beiträgen subtrahiert. Die Reaktion des Muskels wird anhand des EMG-Signals quantifiziert, das in der Vergangenheit gesperrt, bei 20 bis 450 Hertz gefiltert, bei 1000 Hertz abgetastet und vor der Analyse mit den Drehmomentdaten synchronisiert wurde.

Das Signal wird mit 10 Hertz unter Verwendung einer vierten Ordnung gleichgerichtet und geglättet. Die Reaktionen des rekursiven Dehnungsreflexes des Butterworth-Filters werden von der Bedingung bis hin zu Drehmoment- und EMG-Signalen analysiert. Zu den primären Endpunkten dieser Analyse gehören sowohl das maximale Drehmoment als auch die anhaltende Muskelaktivität nach der letzten Dehnung.

Das isokinetische Dynamometer wird auch verwendet, um eine genaue Quantifizierung der Willensstärke zu erhalten. Oberfläche. EMGs werden an vier Muskeln des Oberschenkels befestigt, darunter Rectus femoris, Vastus lateralis, Vastus medias und mediale Kniesehne. Der Schaft des Patienten ist an einem Dynamometerarm befestigt, der mit einer Wägezelle mit sechs Freiheitsgraden gekoppelt ist.

Die Achse des Kniegelenks ist zur Mitte der Wägezelle ausgerichtet. Wenn der Patient entspannt ist, wird er angewiesen, maximale Kraft auf das Gelenk zu erzeugen. Um eine maximale Willenskraftproduktion zu gewährleisten, wird die Patientin während der Kontraktion energisch verbal ermutigt.

Wenn das Drehmoment während der Kontraktion abnimmt, wird ein supermaximaler Stimulus an den Quadrizeps durch drei mal fünf Zoll große, selbstklebende Gelplatten-Stimulationselektroden abgegeben. Die Drehmoment- und EMG-Signale werden gesammelt und konditioniert, wie bei den geschwindigkeitsabhängigen Dehnungsreflexbewertungen. Das maximale Drehmoment und die damit verbundenen EMG-Reaktionen werden offline anhand der Bedingungs-, Drehmoment- und EMG-Signale bewertet.

Zusätzlich werden Defizite in der willentlichen Aktivierung anhand des zentralen Aktivierungsverhältnisses bzw. CAR bewertet. Ein abgestufter Laufbandtest wird verwendet, um die Gehfähigkeit zu beurteilen. Der Proband wird mit einem Sicherheitsgurt und Testgeräten, einschließlich reflektierender Markierungen, Oberflächen-EMGs, einem Herzfrequenzmesser und einem tragbaren Stoffwechselsystem, auf dem Laufband gesichert, um den abgestuften Laufbandtest durchzuführen.

Die anfängliche Laufbandgeschwindigkeit wird auf 0,1 Meter pro Sekunde eingestellt und alle zwei Minuten um 0,1 Meter pro Sekunde erhöht, bis die maximale Geschwindigkeit des Patienten erreicht ist. Die maximale Laufbandgeschwindigkeit ist definiert als die höchste Geschwindigkeit, mit der der Patient vor der Ganginstabilität mindestens eine Minute lang gehen konnte. Werden kardiovaskuläre Einschränkungen erreicht oder der Test während des Gehens auf dem Laufband freiwillig beendet, werden mehrere Messungen mit einem Motion-Capture-System und einem EMG-System und dem tragbaren Stoffwechselsystem offline bewertet.

Die Motion-Capture-Daten werden manuell auf Genauigkeit hin verfolgt und eine Epoche von mindestens 10 Schrittzyklen für die Analyse ausgewählt. Der Gangzyklus wird von Fersenauftritt zu Fersenauftritt prozentual normiert und mit einem kubischen Spline sowohl für den Hüft- als auch für den Kniewinkel interpoliert. Für jeden Probanden werden maximale Gelenkwinkel und Winkelauslenkungen während des Gangzyklus bestimmt.

Neben einem Maß für die Koordination innerhalb der Gliedmaßen liegt ein Hauptaugenmerk auf der Koordination der Kinematik der Sagittalebene, der Hüfte und des Knies, die durch die Betrachtung der Konsistenz von Hüft-Knie-Winkeldiagrammen beurteilt werden kann. Der durchschnittliche Korrespondenzkoeffizient wird verwendet, um die Konsistenz der Koordination zwischen den Gliedmaßen zu berechnen. Das Diagramm des Hüft-Knie-Winkelwinkels wird verwendet, um das Co-Vorzeichen und das Vorzeichen der Richtung des Vektors zu definieren.

Da die Änderung der Hüft- und Kniewinkel für jedes Frame-zu-Frame-Intervall auf die Vektorlänge normalisiert wurde. Diese Vorzeichen- und Mitzeichenwerte werden über alle Schrittzyklen für jedes entsprechende Frame-Intervall gemittelt. Anhand dieser gemittelten Werte wird die mittlere Vektorlänge für jedes Frame-zu-Frame-Intervall berechnet.

Das arithmetische Mittel der mittleren Vektorlänge über alle Frame-to-Frame-Intervalle ist ein Wert von null bis eins und stellt die Gesamtstreuung von Hüft- und Kniepaaren über den Gangzyklus dar. Um die Muskelaktivität während des Gehens zu beurteilen, werden die Muskelaktivitätsmuster aus den EMG-Signalen offline mit den Motion-Capture-Daten synchronisiert, das glatte DMG-Signal wird auf den prozentualen Gangzyklus normalisiert und zwischen mindestens 10 Schritten gemittelt. Die normative Ein- und Ausschaltzeit der Muskeln der unteren Extremitäten während der Gehfähigkeit wird anhand einer Datenbank mit gesunden Kontrollen für jeden Muskel ermittelt, die den vom Probanden gesammelten EMG-Signalen überlagert werden.

Das EMG-Signal ist zwischen den normativen Ein- und Ausschaltzeiten integriert. Der Spastikindex wird bestimmt, indem der Aus-Wert durch den Ein-Wert dividiert wird. Die maximale Sauerstoffaufnahme während des abgestuften Laufbandtests wird nach dem Herunterladen der tragbaren Stoffwechseldaten auf einen Computer zur Analyse bestimmt.

Sobald der Laufbandtest abgeschlossen ist, wird insbesondere der Durchschnitt der VO O2-Daten der letzten Minute für jede zweiminütige Geschwindigkeitsepoche bestimmt und die Ergebnisse für jede Geschwindigkeit grafisch dargestellt. Willensbewegungen werden typischerweise durch neuronale Signale im primären motorischen Kortex ausgelöst. Diese Signale wandern über die kortikospinale Spur zu den interneuronalen Neuronen der Wirbelsäule, einschließlich des zentralen Mustergenerators, und konvergieren auf der Ebene des spinalen Motoneurons.

Das Motoneuron innerviert direkt den Muskel und bewirkt eine Muskelkontraktion. V-willentliche Bewegungen können auch parallele Hirnstamm-, Rückenmarks- oder bulbo-Spinalbahnen aktivieren. Eine Funktion dieser bulbo-spinalen Bahnen besteht darin, die Erregbarkeit der spinalen Neuronen durch die Freisetzung von Neuromodulatoren, insbesondere von Serotonin, zu regulieren, und eine unvollständige Läsion des Rückenmarks führt zum Verlust der vollen willkürlichen Kontrolle aufgrund der Störung der kortikospinalen Bahnen.

Darüber hinaus werden die spinalen Schaltkreise und das Motoneuron selbst aufgrund des teilweisen Verlusts von Neuromodulatoren aus den bulbospinalen Bahnen weniger erregbar. Diese kombinierten Veränderungen tragen zu den Defiziten in den motorischen Funktionen bei, die in den ersten drei Teilen dieses Videos beobachtet wurden. In Tiermodellen kann die Anwendung von Neuromodulatoren wie Serotonin oder deren Analoga direkt auf das Rückenmark diese spinalen Schaltkreise reanimieren, was zu einer erhöhten motorischen Leistung, einer erhöhten Reflexaktivität und einer verbesserten Bewegungskapazität führt.

Der letzte Teil dieses Videos zeigt, wie wir versuchen, dieses grundlegende wissenschaftliche Rahmenwerk auf den Menschen zu übertragen. In einem doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Design werden die Auswirkungen der akuten oralen Verabreichung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern auf die motorische Aktivität bei Personen mit motorisch unvollständiger Rückenmarksverletzung untersucht. Klinische Messungen der Rückenmarksverletzung, einschließlich des modifizierten Ashworth, des Rückenmarksbewertungsinstruments für spastische Reflexe und des motorischen Scores der unteren Extremitäten, weisen auf eine Zunahme sowohl der unwillkürlichen Reflexaktivität als auch der willkürlichen Krafterzeugung nach oraler Verabreichung hin von SSRI bei einer Person mit motorischer inkompletter Querschnittlähmung. Darüber hinaus zeigen quantitative statische Messungen der motorischen Aktivität ein erhöhtes und verlängertes Plantarflexionsmoment und EMG des Sprunggelenks als Reaktion auf wiederholte Dehnungen der Plantarflexoren und ein erhöhtes isometrisches Drehmoment sowie ein geringeres Aktivierungsdefizit, was durch ein größeres zentrales Aktivierungsverhältnis angezeigt wird.

Die quantitativen dynamischen Messungen der motorischen Aktivität der Hüft- und Kniekinematik während der Gehfähigkeit mit einem CC zeigen eine erhöhte Konsistenz nach SSRI-Medikation. Interessanterweise zeigt die EMG-Aktivität der unteren Extremitäten während der Gehfähigkeit eine Zunahme des unangemessenen Timings der Muskelaktivität nach SSRI-Medikation. Schließlich zeigen die metabolischen Parameter während der Ambulation einen leichten Anstieg des Sauerstoffverbrauchs während des abgestuften Laufbandtests nach SSRI-Verabreichung.

Während diese Veränderungen bei Personen mit chronisch inkompletter Querschnittlähmung beobachtet werden, deuten vorläufige Daten darauf hin, dass die Veränderungen bei der subakuten inkompletten Rückenmarksverletzung auffälliger sein könnten. Zum Beispiel ist eine Person vier Monate nach einer Querschnittlähmung nicht in der Lage, vor der Medikation ohne körperliche Hilfe Schritte zu unternehmen. Nach der SSRI-Medikation ist dieselbe Person in der Lage, Schritte durch diese klinischen und quantitativen Bewertungen zu unternehmen.

Wir haben gesehen, dass die akute Verabreichung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern die motorische Funktion und die Gehfähigkeit bei Personen mit unvollständiger Rückenmarksverletzung verbessern kann. Um diese Veränderungen dauerhaft zu machen, ist jedoch eine langfristige Schulung notwendig. Ein aktuelles Ziel unseres Labors ist es, diese pharmakologischen Eingriffe mit intensiven körperlichen Eingriffen zu kombinieren, um diese Verbesserungen der Motorik und Gehfähigkeit dauerhaft zu machen.