Name: Ein allgemeines Verfahren zur Bewertung der Tiefe Hirnstimulation Auswirkungen auf intravenöse Methamphetamine Selbstverwaltung (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-22T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 16 s
Description: Erfahren Sie, wie tiefe Hirnstimulation die intravenöse Methamphetamin-Selbstverabreichung bei Nagetieren beeinflusst. Diese Methode hilft, Suchtverhalten zu reduzieren und Therapieparameter zu optimieren.

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Unterstützt durch den 2014-2015 Neurosurgery Research and Education Foundation (NREF) Award und einen 2014 Grant-In-Aid Award der Louisiana State University Shreveport School of Medicine (J.A.W.). Wir danken S. Harold und C.M. Keller für ihre unschätzbare technische Unterstützung und Lehre.

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Die Autoren haben keine konkurrierenden finanziellen Interessen in Bezug auf diese Methodik.

Obwohl die genauen Mechanismen der tiefen Hirnstimulation nicht vollständig ist, kann DBS Wirksamkeit für beide Motoren und psychiatrischen Störungen, die aus einer dynamischen Wechselwirkung zwischen dem elektrischen Therapie und die Funktionsweise der verschiedenen subkortikalen und kortikalen Gehirnregionen über die Zeit 6,22-26 führen. Während nicht-bedingten Methoden der Methamphetamin-Lieferung an Nagetieren sind gut beschrieben 27,28 sind diese Methoden für diskrete Untersuchungen von Drogen Pharmakokinetik und neurochemischen Effekte 27-29 am besten geeignet. Operante IV Drogenselbstverwaltung, indem ein Element der Motivation für die Droge, ist ideal für die Studie, wie elektrische Therapien wie DBS mit pathologischen Verhaltensweisen im Laufe der Zeit zu interagieren geeignet. Die Verfahren beschreiben wir untersuchen die Auswirkungen der DBS in einer Umgebung auf bedingte Methamphetamin-Konsum in einer anderen Umgebung. Es gibt drei wichtige Schritte in unserem IV Methamphetamin Selbst administRation Paradigma: 1) Induktion der schnelle Erfassung und Eskalation der Medikamenteneinnahme während der langen Zugriffssitzungen, 2) Aufrechterhaltung einer stabilen, hohe Rate der Medikamenteneinnahme während der nachfolgenden kurzen Zugriffssitzungen und 3) Entwicklung eines Frontlader-Muster von Drogenkonsum. 12 Ratten pro Experiment, das sowohl kostengünstig und ideal geeignet, um die Auswirkungen der DBS angesichts der potenziell begrenzte Lebensdauer der Kopfkappen bei Nagetieren mit Psycho-Stimulanzien zu testen, ist - dieses Paradigma kann in einem 2 bis 3 Wochen Zeitrahmen mit 10 durchgeführt werden. Diese Vorgehensweise, wie andere Paradigmen, die einen Zeitraum von langen Zugangs 19,30,31 nehmen angemessen simuliert einige Aspekte der Substanzstörungen; es zeigt sowohl die Eskalation der Bedienung und hohe Motivation, Medikament mit einer frühen Session &quot;Drogen-Laden&quot;, die wichtigsten Aspekte der menschlichen Abhängigkeit gegenüber den Freizeitgebrauch 19,30 sind zu erhalten. Nagetiere, die lange Zugriffs Exposition gegen IV Methamphetamin haben auch zeigen, kognitive Defizite 32, Deutliche Antworten auf die pharmakologische Behandlung 33, 34 und Pharmakokinetik neurochemische Veränderungen 35, die mehr ähnlich wie beim Menschen mit chronischen Methamphetamin Störung als Nagetiere mit nur kurzen Zugriffs Exposition sind. Ebenso gibt es drei wichtige Schritte in unserer tiefen Hirnstimulation Verfahren: 1) Die Gewöhnung an die DBS-Umgebung, einschließlich der Kopfhalteband-Anschluss, für eine oder zwei &quot;mock&quot; Sessions, 2) Täglich, intermittierende Abgabe von aktiven Stimulation unter Verwendung eines kommerziellen Systems, und 3) DBS Abschaltung und anschließenden Transport zur Droge-Einstellung. Dieses Paradigma wurde entwickelt, um das Verfahren der nicht-invasiven Therapien wie TMS eher als bei herkömmlichen kontinuierlichen DBS imitieren. Vollständig implantiert werden programmierbaren DBS-Systemen, wie sie für die gemeinsame Bewegungsstörungen 3 verwendet bei Patienten mit psychostimulierenden Abhängigkeit mehrere vorgenannten Gründen geringfügig möglich sein. Unterbrochent elektrische Behandlungsstrategien, die keine Hochrisiko-Operation und Nachsorge, wie TMS, kann besser auf diese Patientengruppe angepasst werden. Die Methoden, die wir beschrieben haben können Ermittler zu entwickeln und zu verfeinern Behandlungsstrategien, die drogenbedingte Verhalten während außerhalb des Medikaments Umgebung in einem begrenzten Zeitrahmen geliefert wird ändern können. Es gibt vermehrt Hinweise, dass transiente intrakranielle elektrische Stimulation, die nach bestimmten neurophysiologischen Defiziten 23 strukturiert wird, oder in Kombination mit systemischen Pharmakotherapie 36 ausüben langanhaltende positive Auswirkungen auf die psychiatrische und Drogenverhalten für mehrere Wochen nach der Behandlung aufgehört hat. Der Bedarf an Ausgangs ausgezeichnete Operationstechnik und für die laufende Betreuung von mehreren Operationsstellen während der intensiven Drogenkonsum sind die wichtigsten Einschränkungen dieser Methodik. Wenn entweder der IV-Katheter oder der DBS-Elektroden werden nicht operativ und / oder infiziert, muss der Ratteverlassen die Studie. Jugularkatheter und intrakranielle Elektrodenplatzierungen unter strengen sterilen Bedingungen werden am besten von erfahrenen Untersucher vor der Einleitung dieser Verfahren unabhängig voneinander gelernt. Dieses Verfahren ist offen für verschiedene Modifikationen und zukünftige Untersuchungen, einschließlich der Prüfung: 1.) Alternativen Stimulationsparameter (beispielsweise - Stimulationswellenform, Pulsbreite, Frequenz, Amplitude), 2) anderen potentiellen therapeutischen Gehirnziele (beispielsweise - Nucleus accumbens. Kern, medialen präfrontalen Kortex, Mittelhirn, habenula), 3) verschiedene DBS Liefermuster (zB -. Tages DBS Lieferung, wöchentlich DBS Lieferung, DBS in verschiedenen Intervallen vor der operanten Sitzungen, DBS vor Akquisition) und vielleicht aufregendste, 4) Kombinationen von Kurzzeit-DBS und pharmazeutische Mittel, die optogenetische Stimulation der selektiven Signalwege nachahmen und üben dauerhafte Verhaltensänderungen 36.

Methamphetamin ist ein Psychostimulans, das einen intensiven und anhaltenden Euphorie aufgrund einer akuten Erhöhung der synaptischen Monoamine, insbesondere Dopamin produziert. Methamphetamin-Abhängigkeit ist eine Epidemie Gesundheitsproblem mit schätzungsweise 25 bis 34.000.000 Nutzer weltweit und ohne nachgewiesene Behandlungs 1,2. Es besteht ein großer Bedarf an neuen therapeutischen Strategien für die Methamphetamin-Abhängigkeit zu entwickeln. Tiefen Hirnstimulation (DBS) ist ein neurochirurgischen Prozedur, die ein Gehirn &quot;Herzschrittmacher&quot;, störende neuronalen Entladungsmuster, die bei bestimmten Krankheiten auftreten, einschließlich Parkinson-Krankheit, Dystonie und essentiellem Tremor 3 Normalisierung verwendet. Neueste menschlichen Fallberichte legen nahe, dass DBS kann auch eine wirksame Behandlung für Alkohol-und Drogenabhängigkeit, aber präklinischen Beweise für Psychostimulanzien (z. B. Kokain, Methamphetamin) begrenzt ist 8.4. Kontinuierliche Tiefenhirnstimulation, wie es ist currently praktiziert wird, erfordert außergewöhnliche Kooperation des Patienten und seine / ihre Familie. Sorgfältige Wundpflege und Hygiene erforderlich sind, um die zugrunde liegende Hardware Schrittmacher, die auch bei Patienten, die nicht verwendeten intravenösen Drogen mit resultierender Bakteriämie anfällig für Infektionen zu schützen. Regelmäßiges Follow-up des DBS-Gerät ist auch notwendig, da die Open-Loop-Design des Systems; erfahrene Ärzte können Sie die Einstellungen des modernen DBS, um Zielsymptome während der Routine Klinik Termine 3 zu verringern. Diese Behandlung Paradigma wird in Kokain und Methamphetamin Nutzer aufgrund ihrer anspruchsvollen psychosozialen Situationen beschränkt werden. Mehrere Studien an Nagetieren haben dieses unpraktisch Paradigma durch die Untersuchung DBS Effekte, wenn die Therapie wird während Kokain Selbstverwaltungsverfahren in der Arzneimittel-Anwendungsumgebung 9-11 geliefert nachgeahmt. Nicht-invasive diskontinuierliche Techniken, die nicht erfordern Verweilkatheter Hardware, wie transcranialMagnetstimulation (TMS), kann eine bessere Option für die Behandlung von Substanzstörungen 12 sein. TMS ist nicht-invasiv mit Hilfe eines externen Kopfspule, um elektrische Felder in einem bestimmten Gehirnziel während der täglichen, intermittierende Behandlungen erzeugen geliefert. Die jüngste Einführung der H Spule oder &quot;tief&quot; TMS ermöglicht tiefere Hirnstrukturen angeregt werden, zusätzlich zu den kortikalen Websites, erweitert seine mögliche Verwendung 13,14. Beide Therapien werden diskontinuierlich während einer Reihe von Sitzungen in einer anderen Umgebung als der des Primärdroge ausgeliefert und haben Versprechen bei Mensch und Nager-Studien für Drogenabhängigkeit 13,15-17 gezeigt. Das Fenster, um Methamphetamin abhängigen Patienten zu behandeln, wird wahrscheinlich während der Perioden der Nüchternheit, wie vom Gericht angeordnete Sanierungs während Straßen binges sein, nicht, wenn sie gewalttätig oder Fehlverhalten 18 zu erleben. Als solches ist es das Ziel dieses Artikels, um die Abgabe der elektrischen Stimulation, die zeitlich beschreibenund räumlich von dem Arzneimittel-Anwendungsumgebung, die enger annähert, was beim Menschen möglich ist, für die Behandlung von IV Methamphetamin-Abhängigkeit zu trennen.

<table><tbody><tr><td>Nagetierkammern</td><td>Med Associates, Inc</td><td>ENV-008CT</td><td>Med Associates Inc. PO Box 319 St. Albans, Vermont 05478 USA Telefon: (802) 527-2343</td></tr><tr><td>Kopf Stereotaktisches Instrument für Kleintiere mit Digitalanzeigekonsole</td><td>Kopf Instruments</td><td>Modell 940</td><td>Kopf Telefon: 1-877-352-3275 Fax: 1-818-352-3275 E-Mail: sales@kopfinstruments.net</td></tr><tr><td>Z-Serie 3-DSP Bioamp Prozessor</td><td>Tucker Davis Technologies</td><td>RZ5D</td><td>Tucker-Davis Technologies&nbsp; 11930 Research Circle Alachua, FL 32615&nbsp; USA Tel: 386-462-9622&nbsp; www.tdt.com</td></tr><tr><td>32-Kanal-Stimulator der Z-Serie</td><td>Tucker Davis Technologies</td><td>IZ2-32</td><td>Software wird von einem Handbuch begleitet, in dem die Programmierung von Experimenten mit der OpenEx-Plattform erläutert wird, auf das hier zugegriffen werden kann: http://www.tdt.com/files/manuals/OpenEx_User_Guide.pdf</td></tr><tr><td>48 Volt LI-ION Akkupack für IZ2 Stimulator</td><td>Tucker Davis Technologies</td><td>LZ48-200</td><td></td></tr><tr><td>32-Kanal Splitter Box für PZ5</td><td>Tucker Davis Technologies</td><td>S-BOX_PZ5</td><td></td></tr><tr><td>OpenEx Ext Softwarepaket für mehrkanalige neuronale Aufzeichnung</td><td>Tucker Davis Technologies</td><td>OpenEx</td><td></td></tr><tr><td>Platin-Iridium-stimulierende Elektroden</td><td>Plastics One Inc</td><td>MS303/8-B/SPC ELECT PT 2C TW .005"</td><td>Plastics One Inc P.O.Box 21465, S.W. Roanoke, VA 24018, PH 540-772-7950</td></tr><tr><td>2-Kanal-Kabel zwischen Stimulator und Kommutator</td><td>Kunststoffe One Inc</td><td>305-441/2 mit Feder</td> 2-Kanal-Kabel <td></td></tr><tr><td>zwischen Kommutator und Elektrodensockel</td><td>Plastics One Inc</td><td>305-305 mit Feder</td><td></td></tr><tr><td>4-Kanal-Kommutatoren</td><td>Plastics One Inc</td><td>SL2+2C und SL2+SC/SB</td><td></td></tr></tbody></table>

ein allgemeines verfahren zur bewertung der tiefe hirnstimulation auswirkungen auf intravenöse methamphetamine selbstverwaltung

A General Method for Evaluating Deep Brain Stimulation Effects on Intravenous Methamphetamine Self-Administration

Substanzkonsumstörungen, insbesondere bei Methamphetamin, sind verheerende, schubförmige Krankheiten, die junge Menschen unverhältnismäßig stark betreffen. Es besteht ein Bedarf an neuartigen, effektiven und praktischen Behandlungsstrategien, die in Tiermodellen validiert werden. Die Neuromodulation, einschließlich der Therapie der tiefen Hirnstimulation (THS), bezieht sich auf die Verwendung von Elektrizität zur Beeinflussung der pathologischen neuronalen Aktivität und hat sich bei psychiatrischen Störungen, einschließlich Drogenabhängigkeit, als vielversprechend erwiesen. DBS in der klinischen Praxis beinhaltet die kontinuierliche Abgabe von Stimulation in die Gehirnstrukturen unter Verwendung eines implantierbaren schrittmacherähnlichen Systems, das extern von einem Arzt programmiert wird, um die Symptome zu lindern. Diese Behandlung wird bei Methamphetaminkonsumenten aufgrund schwieriger psychosozialer Situationen eingeschränkt sein. Elektrische Behandlungen, die intermittierend, nicht-invasiv und ferngesteuert vom Drogenkonsum durchgeführt werden können, sind realistischer. Dieser Artikel beschreibt die Verabreichung einer intrakraniellen elektrischen Stimulation, die zeitlich und räumlich von der Umgebung des Drogenkonsums getrennt ist, zur Behandlung der intravenösen Methamphetaminabhängigkeit. Die Methamphetaminabhängigkeit entwickelt sich bei Nagetieren schnell unter Verwendung eines operanten Paradigmas der intravenösen (IV) Selbstverabreichung, das eine Periode des erweiterten Zugangs zur Droge beinhaltet und sowohl eine Eskalation des Konsums als auch eine hohe Motivation zum Erwerb der Droge zeigt.

Nach der Platzierung einer IV Jugularkatheter und intrakranielle DBS-Elektroden, Nagetieren erfolgreich auf Selbstadministration IV Methamphetamin nach einer kurzen Erholungsphase geschult werden. 3 zeigt, dass Ratten erwerben und zu eskalieren Methamphetamin Selbstverwaltung nach 2 Tagen extended-Zugang zu Drogen mit einem Durchschnitt von 168 ± 12 Infusionen pro Sitzung für Tag 4. Die Ratten werden dann in eine Tages 2-Stunden-Zeitplan für operantes Training aus zwei Gründen: 1), um Methamphetamin Toxizität und schwere Verhaltensänderungen mit persistenten, verlängerte Zugriff zu verhindern und 2), um eine relativ stabile Rate von Reaktion, dass etablieren kann durch verschiedene manipuliert werden therapeutische Interventionen. 4 zeigt, dass die durchschnittliche Gesamtzahl von Infusionen pro kurze Zugriffssitzung über die zweite Woche beträgt 75 ± 8 und variiert im allgemeinen von weniger als 10% von Tag zu Tag. Figur 5 zeigt, dass Ratten Entop eine erhöhte Motivation, Medikament nehmen, wie von der Entstehung einer &quot;front-loading&quot; Muster der Einnahme von Tag 6 der Ausbildung gezeigt, im Vergleich zu Tag 1. Sobald diese entwickelt, wird der Effekt weitgehend über nachfolgenden Sitzungen aufrechterhalten (Daten nicht gezeigt) . Abbildung 6 zeigt, dass bilaterale DBS geliefert in der nicht-medikamentöse Umfeld führte zu einem deutlichen Rückgang der operanten IV Methamphetamin Selbstverwaltung auf drei von fünf Tagen im Vergleich zu den schein-stimuliert Gruppe. Der Nucleus accumbens Schale gezielt wurde angesichts der bekannten Beteiligung an Drogen consummatory Verhalten 8 mit dem folgenden stereotaktischen Koordinaten relativ zum Bregma (AP + 1,6, DV - 8,5, ± ML 2.4). Stimulationsparameter und Dauer wurden lose auf früher veröffentlichten Erfahrungen mit DBS für die Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen 8,20,21 basiert, sondern kann je nach der Experimentator die Bedürfnisse angepasst werden. Fehlerbalken sind moderat und nicht alle Tage reach Bedeutung, die die Bandbreite der Reaktionen, die in der Verhaltens Beurteilungen trotz einer klaren Behandlungseffekt gesehen werden kann. Erhöhung der Anzahl der Ratten pro Experiment kann als Ausgleich für diese natürliche Variabilität. 11 Tiere wurden zunächst für dieses Experiment verwendet. Ein Tier wurde für schlechte Ernährung nach der Operation wurde ein Tier ausgeschlossen wegen Anfällen eingeschläfert, und ein Tier wurde wegen DBS-Elektrode Fehlfunktion ausgeschlossen verlässt uns mit insgesamt 8 Tiere (N = 4 Sham; N = 4 aktive DBS). In der Regel beginnend mit etwa 10 bis 12 Ratten für jedes Experiment wird für seinen erfolgreichen Abschluss zu ermöglichen. <img alt="Abbildung 1" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig1.jpg" /> Abbildung 1. Visual Programming Language. Der Prüfer verwendet eine visuelle Programmiersprache, die wie die hier gezeigten Beispiel ein Programm, das Hirnstimulation mehrere anima liefern können Designls gleichzeitig an Benutzer eingegebenen Parametern. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig1large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 2" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig2.jpg" /> Figur 2. Sichtsteuerung. Vor dem Beginn des Experiments, der Prüfer gibt die gewünschte Frequenz, Pulsbreite und die Amplitude auf der linken Seite eines visuellen Bedienfeld. Hier Stimulationsparameter sind: Stromstärke 200 uA; Impulsbreite 61 ms; Impulsfrequenz 130 Hz. Nach Stimulation ausgelöst wird, die Wellenform für den Wirkstrom Lieferung ist auf der rechten Seite angezeigt. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig2large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> Abbildung 3. Erwerb der IV Methamphetamine Selbstverwaltung. Insgesamt operante Reaktion (360 min) Daten wurden mit einem wiederholter ANOVA-Messungen mit der täglichen Sitzung definiert als wiederholte Messung analysiert. Alle Analysen, die p waren &lt;0,05 wurden als signifikant angesehen. Daten sind Mittelwert ± Standardabweichung. Insgesamt Methamphetamin Infusionen während der täglichen 6-h operante Sitzungen über den ersten vier Tagen der operanten Ausbildung. + P &lt;0,05 im Vergleich zu Sessions 1 und 2. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig3large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 4" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig4.jpg" /> Figur 4.Wartung von IV Methamphetamine Selbstverwaltung. Insgesamt operante reagiert (120 min) Daten wurden mit einem wiederholter ANOVA-Messungen mit der täglichen Sitzung definiert als wiederholte Messung analysiert. Alle Analysen, die p waren &lt;0,05 wurden als signifikant angesehen. Daten sind Mittelwert ± Standardabweichung. Insgesamt Methamphetamin Infusionen während der täglichen 2-Stunden-operante Sitzungen über der zweiten Woche der operante Ausbildung, zeigen stabile, aber intensiven Drogenkonsum Verhalten. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig4large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 5" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig5.jpg" /> Abbildung 5. Entwicklung von Motivation zu nehmen Drogen. Operante ansprechend wurde alle 15 min für die erste Stunde betrug und Daten wurden analysiert unter Verwendung einer wiederholten-measures ANOVA mit jedem 15-min-Quadranten definiert als wiederholte Maßnahme. Alle Analysen, die p waren &lt;0,05 wurden als signifikant angesehen. Daten sind Mittelwert ± Standardabweichung. A &quot;front-loading&quot; Muster nicht am Tag 1 der operante Ausbildung vorhanden, aber entwickelt sich in der zweiten Woche, was auf eine starke Motivation, Medikament nehmen. + P &lt;0,05 im Vergleich zu 30, 45 und 60 min, ++ P &lt;0,05, verglichen mit 45 und 60 min, +++ P &lt;0,05 im Vergleich zu 60 Min. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig5large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 6" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig6.jpg" /> Abbildung 6. DBS Auswirkungen auf IV Methamphetamine Selbstverwaltung. Insgesamt operante Reaktion in der ersten Stunde (60 min) Daten wurden unter Verwendung eines gemischten ANOVA mit einem betwe analysierten Subjektvariable der Behandlung (DBS vs Sham) und einer wiederholten Messung der täglichen Sitzung. Alle Analysen, die p waren &lt;0,05 wurden als signifikant angesehen. Daten sind Mittelwert ± Standardabweichung. Bilaterale vorgeoperante tiefe Hirnstimulation die Anzahl der Methamphetamin-Infusionen über den ersten 60 min der operante Reaktion an den Behandlungstagen 3, 4 deutlich reduziert, und 7 + P &lt;0,05 im Vergleich zu Sham-Gruppe und Baseline reagiert. Als Reaktion auf das Ausgangsniveau nach der täglichen Behandlung beendet zurückgegeben. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig6large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a>

Dieser Artikel beschreibt die zeitlich und räumlich von der Drogenkonsumumgebung getrennte intrakranielle elektrische Stimulation zur Behandlung von intravenöser Methamphetaminabhängigkeit.

Ein allgemeines Verfahren zur Bewertung der Tiefe Hirnstimulation Auswirkungen auf intravenöse Methamphetamine Selbstverwaltung

Substance use disorders, particularly to methamphetamine, are devastating, relapsing diseases that disproportionally affect young people.  There is a need ...

Das übergeordnete Ziel dieses Verfahrens besteht darin, die Wirkungen einer Tiefen Hirnstimulation zu bewerten, die zeitlich und räumlich getrennt vom Drogenkonsumumfeld der intravenösen Methamphetaminverabreichung bei Nagetieren ist. Diese Methode kann helfen, zentrale Fragen der Suchtpsychiatrie zu beantworten, beispielsweise: Kann eine elektrische Stimulation spezifischer Hirnregionen den Drogenmissbrauch verringern, und unter welchen Bedingungen ist diese Therapie am wirksamsten? Der Hauptvorteil dieser Technik liegt darin, dass die elektrische Therapie zu einem anderen Zeitpunkt und in einer anderen Umgebung als dem Drogenkonsumumfeld durchgeführt wird.Dies entspricht näher dem, was bei menschlichen Patienten möglich sein wird. Diese Prozedur wird Dr. Vinita Batra, eine unserer Postdoktorandinnen in unserem Labor, und Herr Glenn Guerin, unser leitender Labortechniker, demonstrieren. Die Vorbereitungen für dieses Experiment sind im Textprotokoll beschrieben.Beginnen Sie damit, die Ratten so schnell und ruhig wie möglich in die operanten Kammern zu bringen, um verhaltensbedingte Störgrößen zu minimieren. Spülen Sie den Katheter der Ratte mit 0,1 Milliliter 0,9 %iger Kochsalzlösung, um die Durchgängigkeit der Leitung vor Beginn des Experiments sicherzustellen. Befestigen Sie anschließend eine spiralförmige Leine aus rostfreiem Stahl an der Leitkannüle auf dem Rücken des Nagetiers.Verbinden Sie das andere Ende der Kanüle mit einem dicht schließenden Flüssigkeitsdrehverbinder über der operanten Kammer. Damit die Ratten die Selbstapplikationsaufgabe schnell erlernen, führen Sie die Sitzungen über vier bis fünf aufeinanderfolgende Tage hinweg täglich sechs Stunden lang durch, und zwar immer zur gleichen Tageszeit. Belohnen Sie jeden aktiven Hebeldruck mit einer Infusion von Methamphetamin, gefolgt von einer 30-Sekunden-Pause, während derer der Hebel keine Belohnung liefert.Am Ende der ersten Woche werden die Nagetiere in der Lage sein, sich selbst Methamphetamin zu verabreichen. Führen Sie während der zweiten Trainingswoche die Ratten von Montag bis Freitag täglich zweistündige Sitzungen durch, um die intravenöse Methamphetamin-Selbstapplikation aufrechtzuerhalten und zu verfeinern. Setzen Sie die Sitzungen mit einem festen Verhältnis von eins und dreißigsekündigen Pausen fort.Ein stabiles, intensives Reagieren wird erreicht, wenn die Gesamtanzahl der Methamphetamin-Infusionen über jeweils drei aufeinanderfolgende Sitzungen hinweg um weniger als zehn Prozent variiert. Ein weiterer Indikator für ein stabiles intensives Reagieren liegt vor, wenn die kumulierte Anzahl der Infusionen innerhalb der ersten dreißig Minuten die kumulierte Anzahl der Infusionen während der zweiten dreißig Minuten übersteigt. Wenn die Ratten dieses Drogen-Lade-Muster entwickeln, weist dies auf suchtabhängiges Verhalten hin und nicht einfach auf gelegentlichen Gebrauch.Am Ende jeder Sitzung bereiten Sie eine Spritze vor, um den Katheter zu spülen, und trennen Sie die Leine vom Rücken des Nagetiers. Spülen Sie den Katheter der Ratte mit 0,1 Millilitern einer 0,9 %igen Kochsalzlösung, die 800 IE Streptokinase enthält, um Blutgerinnsel zu verhindern. Setzen Sie nach dem Spülvorgang eine Schutzhülle auf jede Leitkanüle, um Verstopfungen zu vermeiden.Bringen Sie dann die Ratte in ihren Heimkäfig zurück. Siehe Textprotokoll zur Überprüfung der Durchgängigkeit der Katheter und zur Behebung häufig auftretender Probleme bei diesem Experiment. Bereiten Sie zehn bis zwölf Plexiglasboxen für dieses Experiment vor.Decken Sie an jeder Box die Außenseiten von drei Wänden mit festem, undurchsichtigem Papier ab, um zu verhindern, dass die Ratten einander sehen. Lassen Sie jedoch die vordere Wand frei, um die Tiere während der Stimulationsphasen beobachten zu können. Anschließend decken Sie die Oberseiten der Boxen teilweise mit einer harten Platte ab, um ein Entkommen der Ratten zu verhindern, gleichzeitig aber die Luftzirkulation zu ermöglichen.Unterstützen Sie im oberen Bereich die Kommutatoren für die elektrische Verbindung zwischen der Kopfplatte des Nagetiers und dem Stimulationsystem. Verwenden Sie ein Stimulationsystem, das konstanten Strom an mehrere Tiere gleichzeitig für die DBS-Experimente liefern kann. Es sollte eine programmierbare Schnittstelle enthalten.Verbinden Sie mit kabeln individueller länge die kanalanschlüsse der stimulatoren mit dem oberen elektronischen anschlussstück jedes kommutators. Anschließend verbinden Sie das untere elektronische anschlussstück des kommutators mit dem implantierten elektrodenanschlussstück auf der kopfplatte des nagetiers, wobei 16-zoll-kabel verwendet werden, die in eine edelstahlfeder eingehüllt sind. Das kabel soll dem tier freie bewegung in allen bereichen des behälters ermöglichen, ohne dass eine nennenswerte spannung auf der kopfplatte entsteht.Ein Kabel, das bis dorthin reicht, wo sich der Kopf der Ratte befinden kann, wenn sie auf vier Pfoten steht, ist in der Regel lang genug. Um das System zu programmieren, verwenden Sie eine visuelle Programmiersprache, um festzulegen, welche Funktionen jedes Gerät zur Erreichung der experimentellen Endpunkte übernimmt und welche Daten gespeichert und/oder zur Echtzeitansicht projiziert werden. Geben Sie vor Beginn des Experiments die gewünschte Frequenz, Pulsbreite und Amplitude in das visuelle Bedienfeld ein.Typische Parameter für die Hochfrequenzstimulation bei Ratten ähneln denen, die bei der klinischen, menschlichen Tiefenhirnstimulation verwendet werden. Eine Frequenz von 130 bis 180 Hertz, eine Impulsbreite von 60 bis 90 Millisekunden und eine Stromamplitude von 100 bis 250 Mikroampere. Für das Gehirnstimulationsexperiment befestigen Sie beim Einsetzen der Ratten in die Kästen das Edelstahlfederkabel vom Kommutator an jedem Elektrodensockel auf der Kopfplatte.Testen Sie zuerst die Impedanz jeder Elektrode, indem Sie zwei Sekunden lang einen Strom von fünf Mikroampere bei 1000 Hertz anlegen. Wenn die Impedanz einer Elektrode gleich oder kleiner als 125 Kiloohm ist, fahren Sie mit dem Experiment fort. Andernfalls ziehen Sie in Erwägung, das Tier aus dem Experiment auszuschließen, da der Widerstand der Elektrode den Strom möglicherweise auf potenziell unter therapeutische Werte liegende Stärken vermindern könnte.Beginnen Sie mit einer oder zwei Probekurzzeitveranstaltungen, um die Ratten an die Bedingungen zu gewöhnen. Wenden Sie während dieser Sitzungen keine aktive Therapie an. Unmittelbar nach jeder Probekurzzeitveranstaltung bringen Sie die Ratten zu den Operantenkästen für ihre tägliche zweistündige Sitzung zur intravenösen Methamphetaminselbstapplikation.Stellen Sie für das Experiment die Ratten in zwei Gruppen gegenläufig ein, eine Kohorte mit aktiver Stimulation und eine Scheinstimulationskohorte, die Platzbositzungen erhält. Führen Sie die täglichen Sitzungen zur tiefen Hirnstimulation fünf Tage lang jeweils drei Stunden pro Tag durch. Beobachten Sie die Tiere während eines Teils jeder Stimulationssitzung sorgfältig, um festzustellen, ob die Stimulation offensichtliche Verhaltensänderungen hervorruft.Unmittelbar nach jeder Tiefenhirnstimulationssitzung beginnen Sie die tägliche intravenöse Methamphetamin-Selbstapplikationssitzung der Ratten. Nach der Implantation intravenöser Jugularkatheter und intrakranieller Tiefenhirnstimulationselektroden erwarben die Tiere innerhalb von zwei Tagen mit verlängertem Zugang zu Methamphetamin die Fähigkeit zur Drogenselbstapplikation und steigerten diese. Anschließend wurden die Tiere auf einen täglichen zweistündigen Zeitplan für das operante Training umgestellt, um eine Methamphetamin-Toxizität zu verhindern und eine stabile Ansprechrate zu etablieren, die durch verschiedene therapeutische Interventionen moduliert werden konnte.Am sechsten Tag des operanten Trainings zeigten die Ratten eine erhöhte Motivation, die Droge einzunehmen, was sich in der Entwicklung eines Front-Loading-Musters der Aufnahme äußerte. Dieses Muster blieb über die folgenden Sitzungen weitgehend erhalten. Nach der Etablierung dieses stabilisierten Drogenmissbrauchsmusters wurde eine tiefe Hirnstimulation gemäß dem beschriebenen Protokoll durchgeführt.Dies führte zu einer deutlichen Verringerung der operanten IV-Selbstverabreichung von Methamphetamin. Sobald die Technik beherrscht ist, kann sie innerhalb von zwei bis vier Wochen durchgeführt werden, wobei etwa zehn bis zwölf Tiere pro Gruppe verwendet werden. Dies ist ideal geeignet, um die Wirkungen einer Tiefen Hirnstimulation zu testen, angesichts der begrenzten Lebensdauer von Kopfhalterungen und intravenösen Kathetern bei Nagetieren, die Methamphetamin verwenden.Dieses Verfahren kann verwendet werden, um alternative elektrische Parameter, verschiedene Gehirnziele und neuartige Abgabemuster sowie Kombinationen aus elektrischer Therapie und pharmazeutischen Wirkstoffen zu untersuchen, die zu lang anhaltenden Verhaltensänderungen führen können.

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Research

Forschung

JoVE Journal

Behavior

Verhalten

Die intravenöse Selbstverwaltung (IVSA) Paradigma gilt als der Goldstandard bei der Prüfung der verstärkenden Eigenschaften von Drogen bei Nagern sein. Dieses Manuskript beschreibt die experimentellen Verfahren und chirurgische Techniken notwendig, um verlässliche IVSA Daten zu erhalten. Insbesondere werden akribische Katheterimplantation und Wartung hervorgehoben.

Methoden zur intravenösen Selbstverwaltung in einem Maus-Modell

Ein Verfahren, um den Zeitverlauf der Ethanolkonzentration in den Gehirnen von Ratten während operante Ethanol bestimmen Selbstverabreichung beschrieben. Gaschromatographie mit Flammenionisationsdetektion wird verwendet, um Ethanol in den Proben zu quantifizieren Dialysat, weil es die Empfindlichkeit für die kleinen Volumina erzeugt werden, die erforderlich ist.

Microdialysis Ethanol während operante Ethanol Selbstverwaltung und Ethanol Bestimmung durch Gaschromatographie

Quelle: Batra, V., et al. Eine allgemeine Methode zur Bewertung der Auswirkungen der tiefen Hirnstimulation auf die intravenöse Selbstverabreichung von Methamphetamin. J. Vis. Exp. (2016).Dieses Video zeigt ein Rattenmodell der Drogenabhängigkeit, bei dem sich das Tier intravenös Methamphetamin verabreicht, indem es einen Hebel drückt, was zu einem zwanghaften Drogensuchverhalten führt, das durch die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens angetrieben wird. Um dem entgegenzuwirken, unterzieht...

Tiefe Hirnstimulation als Behandlung von Drogenabhängigkeit im Rattenmodell

Dieses Video zeigt die Implantation von Elektroden und Kanülen in einer anästhesierten Ratte, um die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens mit einem Potentiostaten und die Infusion von Medikamenten zur Modulation der dopaminergen Aktivität im ventralen tegmentalen Bereich zu messen.

Überwachung der Dopaminfreisetzung in einem Rattenmodell mit VTA-Manipulation des dopaminergen Neuronenrezeptors

Dieses Protokoll beschreibt eine Standardmethode für den Nagetieren gleichzeitigen funktionellen Magnetresonanztomographie und der tiefen Hirnstimulation. Die kombinierte Verwendung dieser experimentellen Werkzeuge ermöglicht die Erforschung des globalen abwärts Aktivität in Reaktion auf eine elektrische Stimulation an praktisch jeder Gehirnziel.

Deep Brain Stimulation mit gleichzeitiger fMRT in Nagetiere

Schnelle Fluktuationen des extrazellulären Dopamins (DA) vermitteln sowohl die Belohnungsverarbeitung als auch das motivierte Verhalten bei Säugetieren. Dieses Manuskript beschreibt die kombinierte Anwendung von zyklischer Fast-Scan-Voltammetrie (FSCV) und intraoraler Tastant-Verabreichung, um zu bestimmen, wie Tastants die schnelle Dopaminfreisetzung bei wachen, sich frei bewegenden Ratten verändern.

Prüfung von Rapid Dopamine Dynamics mit Fast Scan Cyclovoltammetrie Während Intraorale Geschmacksträger in Verwaltung Awake Rats

Tiefe Hirnstimulation (THS) ist eine wirksame Behandlungsoption für die Parkinson-Krankheit. Wir haben ein Studiendesign entwickelt, um neuartige Stimulationsparadigmen bei Ratten zu screenen. Das Protokoll beschreibt die Verwendung des Treppentests und des Zylindertests zur Beurteilung des motorischen Ergebnisses bei mit THS behandelten Hemiparkinson-Ratten.

Ein neuer Ansatz Motor Ergebnis der tiefen Hirnstimulation Effekte in der Hemiparkinsonian Rat zur Bewertung: Treppe und Zylinder-Test

Cue-Reaktivität ist konzipiert als Sensibilität für Hinweise im Zusammenhang mit Drogen Erfahrungen, die dazu beitragen, Begierde und Rückfall in abstinent Menschen. Cue Reaktivität ist bei Ratten durch Messung Aufmerksamkeits Ausrichtung auf Drogen-assoziierten Cues modelliert, die Ergebnisse in faszinierendem Ansatz Verhalten in einem Cue Reaktivität Test nach Selbstverwaltung und Abstinenz gezwungen.

Ein Protokoll für die Messung von Cue Reaktivität in einem Rattenmodell der Kokain-Gebrauch-Störung

Dieses Protokoll zeigt, wie eine zuverlässige HFS-Methode bei Mäusen einrichten. Neuronen in der hippocampal dentate Gyrus werden durch HFS direkt und indirekt in Vivoelektrisch stimuliert. Neuronale Aktivität und molekulare Signale werden vom c-fos und Notch1 immunofluorescent Färbung, geprüft; Neurogenese wird durch Bromodeoxyuridine Assay Kennzeichnung quantifiziert.

Eine Invasive Methode zur Aktivierung der Maus Dentate Gyrus durch hochfrequente Stimulation

Das Ziel dieses Protokolls ist es, ventrale tegmentale Bereichsrezeptoren direkt zu manipulieren, um ihren Beitrag zur Subsekunden-Dopaminfreisetzung zu untersuchen.

Kombinierte Infusion und Stimulation mit zyklischer Fast-Scan-Voltammetrie (CIS-FSCV) zur Beurteilung der ventralen Tegmental-Area-Rezeptor-Regulation von phasischem Dopamin

Wir beschreiben eine präklinische experimentelle Methode zur Bewertung der metabolischen Neuromodulation, die durch akute Tiefe Hirnstimulation mit in vivo FDG-PET induziert wird. Dieses Manuskript umfasst alle experimentellen Schritte, von der stereotaktischen Chirurgie über die Anwendung der Stimulationsbehandlung bis hin zur Aufnahme, Verarbeitung und Analyse von PET-Bildern.

Im lebenden Organismus Positronen-Emissions-Tomographie zur Aufdeckung von Aktivitätsmustern, die durch tiefe Hirnstimulation bei Ratten induziert werden

Erfahren Sie, wie tiefe Hirnstimulation die intravenöse Methamphetamin-Selbstverabreichung bei Nagetieren beeinflusst. Diese Methode hilft, Suchtverhalten zu reduzieren und Therapieparameter zu optimieren.

Ein allgemeines Verfahren zur Bewertung der Tiefe Hirnstimulation Auswirkungen auf intravenöse Methamphetamine Selbstverwaltung

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