22.2: Activación e inactivación de proteínas G

Las proteínas G heterotriméricas son proteínas de unión a nucleótidos de guanina. Como su nombre indica, las proteínas G heterotriméricas están compuestas por tres subunidades: alfa, beta y gamma. Permanecen ligados a GDP o GTP dentro de las celdas y cambian entre estados inactivos/activos. La subunidad G_α posee el bolsillo de unión a nucleótidos que se une a los nucleótidos de guanina y cambia entre estados unidos a GDP o GTP. Por el contrario, las subunidades G_ꞵ y G_γ siempre están unidas con alta afinidad y juntas se denominan G_ꞵγ subunits.

Las proteínas G heterotriméricas regulan la señalización aguas abajo de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y permanecen ancladas a la membrana mediante modificaciones lipídicas. Miristoilación o palmitoilación en el extremo N del Gα subunidad, y prenilación en el C-terminal del Gγ subunidad anclan estas subunidades a la membrana y estabilizan el complejo heterotrimérico.

Tras la unión del ligando, los GPCR se unen a la subunidad Gα de proteínas G heterotrimméricas con alta afinidad. La interacción receptor-proteína G conduce a la apertura del sitio de unión al nucleótido de la subunidad Gα, liberando el GDP. Los GPCRs funcionan como factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEFs) que facilitan la unión Gα-GTP.

La subunidad GTP-Gα subunidad sufre un cambio conformacional y se separa del receptor y de la subunidad G_ꞵγ subunidad. GTP-Gα y G_ꞵγ las subunidades ahora participan individualmente en las vías de transducción de señales y activan efectores como la adenilil ciclasa (AC), la fosfolipasa Cꞵ (PLCꞵ) y los canales iónicos específicos de Na⁺, K⁺ y Ca²⁺, lo que desencadena la producción de diferentes segundos mensajeros.

El genoma humano codifica 21 subunidades _{diferentes Gα} que se pueden clasificar en subfamilias como G_αs, G_αi, G_αq, G_tα, G_olf, G_12α, y G_13α. Cada una de estas subunidades G_α realiza una función específica al vincular su efector. Por ejemplo, la unión de G_αs a la adenilil ciclasa activa la adenilil ciclasa para producir cAMP, un importante segundo mensajero. El AMPc regula la contracción muscular y el metabolismo de las grasas o azúcares. Por el contrario, la unión de G_αi inhibe la actividad de la adenilil ciclasa y la síntesis de cAMP.

Otras subfamilias de las subunidades G_α realizan otros procesos celulares. La familia G_{αfamilia q} activa PLCꞵ, que produce segundos mensajeros como el trifosfato de inositol (IP3) y el diacilglicerol (DAG). Tanto IP3 como DAG afectan a varias vías celulares, incluyendo el crecimiento y la diferenciación. La familia transducina o G_tα se une a la rodopsina para transmitir información de estímulos visuales mediante la activación de fosfodiesterasas específicas, que hidrolizan cGMP a GMP. G_olf es la variante de la familia G_αs y se utiliza en las vías de señalización de odorantes. La familia de proteínas G_12α y G_13α están involucradas en la regulación del citoesqueleto.

G_α subunidades tienen actividad GTPasa intrínseca, y la unión de GTP-G_α al efector aumenta su tasa de hidrólisis GTP. Por lo tanto, el formulario GTP-G_α forma es de corta duración y se hidroliza a GDP-G_α en cuestión de minutos, volviendo al estado inactivo. Este mecanismo de retroalimentación ayuda a evitar la sobreestimulación de las células en respuesta a una señal. Las proteínas G también están reguladas por otra familia de GAP, los Reguladores de la Señalización de Proteínas G (RGS). El genoma humano codifica 25 proteínas RGS, cada una de las cuales interactúa con un conjunto particular de subunidades G_α, y ayuda a desactivar las respuestas celulares mediadas por proteínas G.

Las proteínas G heterotriméricas son proteínas ancladas a la membrana que circulan entre los estados unidos a GDP y GTP y transmiten señales aguas abajo de los GPCR.

Cada proteína G consta de una subunidad alfa y subunidades beta y gamma que siempre están unidas.

La subunidad alfa está ligada al GDP y unida a la subunidad beta-gamma en el estado de reposo.

Tras la unión del ligando, el GPCR activado experimenta un cambio conformacional, se une a G-alfa y expone su sitio de unión a nucleótidos para desencadenar el intercambio GDP / GTP.

Luego, G-alfa se disocia del receptor y de las subunidades beta-gamma, para moverse a través de la membrana. Tanto las subunidades G beta-gamma como las subunidades G-alfa unidas a GTP ahora pueden unirse y activar individualmente efectores como la adenilil ciclasa y la fosfolipasa C-beta.

Los efectores activados liberan segundos mensajeros como el monofosfato de adenosina cíclico y el trifosfato de inositol.

Una vez que el GTP se hidroliza a GDP, G-alfa ya no puede unirse a sus efectores y se vuelve a asociar con las subunidades beta gamma volviendo al estado de reposo.