Cómo prevenir la propagación de la malaria y el dengue Con mosquitos genéticamente modificados

Mi nombre es Anthony James. Estoy en los departamentos de microbiología y biología molecular y luego en biología molecular y bioquímica aquí en la Universidad de California en Irvine. Mi laboratorio trabaja para desarrollar respuestas a la simple pregunta de si la genética tiene o no algo que aportar al control de las enfermedades transmitidas por vectores.

Y nuestro caso particular, nos interesan las enfermedades transmitidas por mosquitos, la malaria y el dengue. El paludismo es la enfermedad transmitida por vectores más grande en términos de mortalidad humana que mata a una persona aproximadamente cada 20 a 30 segundos, en promedio durante un año. El virus del dengue no es tan significativo en términos de mortalidad humana, pero es un importante problema de salud pública que afecta a casi la mitad de la población mundial, afectando potencialmente a casi la mitad de la población mundial, con unos 50.000 o cien mil casos al año.

Y, en las zonas tropicales, los enfoques actuales para el control de las enfermedades transmitidas por vectores, específicamente los virus de la malaria y el dengue, se centran en el control del vector mediante el uso de insecticidas o la reducción del hábitat larvario, larvario y reproductivo. El caso de la malaria, el uso de medicamentos terapéuticos y profilácticos y las medidas de control que impiden el acceso de las personas a los mosquitos. Eso incluye el uso de mosquiteros y otras medidas de protección personal que impidan que los mosquitos accedan a las personas.

Así que hacemos la pregunta, como indiqué, si la genética tenía o no algo que ofrecer, y hay dos áreas en las que estamos considerando la genética. Una de ellas es desarrollar técnicas genéticas que reduzcan las poblaciones de mosquitos. A esto se le ha llamado reducción de la población.

Y la segunda área es el reemplazo poblacional. Y aquí la idea es tomar genes que conferirían resistencia a patógenos específicos y de alguna manera hacer que estén en poblaciones a altas frecuencias. A esto lo llamamos reemplazo poblacional.

Así que hubo dos observaciones interesantes que nos hicieron pensar que la genética tenía un papel que desempeñar en el control de las enfermedades transmitidas por vectores. La primera es que si nos fijamos en todos los insectos o artrópodos, y eso incluye a las garrapatas que se alimentan de sangre, descubrimos que no todos los artrópodos que se alimentan de sangre transmiten todas las enfermedades. Eso sugiere que hay algunas restricciones del huésped de estos patógenos, y eso resulta ser cierto.

Y cuando piensas en las restricciones del huésped, empiezas a pensar en la genética. La segunda observación fue que si se observa una población de insectos que se transmite a través de técnicas muy simples, se puede seleccionar dentro de ese grupo de insectos una población que es altamente susceptible y otra que es altamente refractaria. Una vez hecho esto, se pueden hacer cruces genéticos simples y responder preguntas sobre cuántos genes están involucrados, si hay o no una dominancia simple, relaciones recesivas.

Y a partir de estas observaciones, tuvimos una indicación muy clara de que la genética era importante para que una especie de mosquito en particular apoyara el desarrollo de un patógeno específico. Y la idea era, bueno, ¿no sería genial si de alguna manera pudiéramos tener esos genes que confieren resistencia extendidos a todas las poblaciones? Y las ventajas de esto serían que nos centraríamos específicamente en el patógeno en cuestión y evitaríamos el uso de cosas como los insecticidas, que tienen un gran impacto en los organismos no objetivo, o la gestión ambiental para reducir los sitios de reproducción, que tienen un profundo efecto en el medio ambiente.

Y a diferencia del uso de insecticidas y medicamentos profilácticos, no esperamos que estos mosquitos se desarrollen adecuadamente para que estos mosquitos alguna vez, o los parásitos que se crían en los mosquitos, tengan algún tipo de resistencia a ellos. Así que la idea es poder desarrollar una estrategia en la que se tenga un mosquito completamente resistente a la enfermedad y no tener que preocuparse por los efectos no objetivo. Así que cuando nos fijamos en la picardía natural recurrente, el enfoque atractivo era ver cómo si podíamos obtener algunos de estos genes naturales y aumentar sus frecuencias en las poblaciones, podríamos tener una población resistente a las enfermedades.

Pero resultó que, al menos en los primeros días, conseguir físicamente estos genes era muy difícil. Así que nuestro grupo y varios otros adoptaron un enfoque totalmente sintético en el que la idea era construir esencialmente un gen que pudiera conferir refractariedad. Y bajo estas circunstancias, dividimos el gen en dos componentes simples, una porción de control que te diría cuándo, dónde y cuánto de una sustancia en particular producir.

Y luego una parte efectora de infección, que es el producto real que fue producido por ese gen que podría conferir resistencia. Y así, en nuestro análisis de cómo vamos a construir estos genes, decidimos que sería importante y prudente si las partes de control realmente colocaran la molécula efectora en esa parte del mosquito donde realmente estaban los parásitos. Así que buscábamos genes regulados por el desarrollo que nos permitieran poner algo en el lugar correcto.

Y ese algo, una vez más, es la molécula efectora, y esa es la porción real de la molécula producida por el gen que interfiere directamente con los parásitos de la malaria o los virus. Y para el trabajo sobre la malaria, desarrollamos lo que se llama anticuerpos de cadena única que interfieren con la unión a los parásitos e interfieren con su capacidad para invadir los tejidos de los mosquitos. Y para los virus del dengue, desarrollamos lo que se llama una estrategia de ARNi, que utiliza las propiedades celulares del mosquito para descomponer los virus a medida que intentan replicarse en el mosquito.

Así que cuando consideramos por primera vez la creación de estos genes sintéticos, dividimos el problema en partes componentes. Y el primer componente fue demostrar en el laboratorio que realmente podíamos hacer un mosquito que normalmente transmitiría un patógeno a uno que no podía. Y para hacer eso, como estaba mencionando antes, necesitábamos tener secuencias de control que expresaran la molécula efectora que necesitaríamos para poder hacer una molécula efectora, y luego realmente necesitaríamos alguna tecnología, tecnología de transgénesis que nos permitiera poner este gen artificial en el mosquito.

Y así, durante la última década más o menos, eso es en lo que hemos trabajado y en lo que yo estoy muy interesado, nuestros colegas interesados y han hecho bastantes avances en esa área. Sin embargo, después de haber desarrollado estos mosquitos en el laboratorio, necesitábamos un mecanismo para trasladar ese gen del laboratorio al campo. Y necesitábamos algún proceso que permitiera que este gen aumentara a una frecuencia en la población que sí lo fuera, que fuera más allá de los tipos de aumentos que se verían con la selección natural.

Y así, este tipo de mecanismos se llaman sistemas de impulsores genéticos, y lo que hacen es seleccionar insectos que portan el gen de interés, y tienen una serie de propiedades, pero las dos propiedades principales son que están involucrados o algo que ocurre como resultado del apareamiento, pero aumenta la frecuencia de un gen a un ritmo mucho más alto de lo que se esperaría a través de la selección natural para obtener alguna ventaja selectiva en ese gen. Así que cuando pensamos en desarrollar estos sistemas de impulsores genéticos, nos dimos cuenta de inmediato de que estábamos hablando de la introducción de organismos genéticamente modificados en el entorno abierto. Y no es de extrañar que existieran importantes preocupaciones y ansiedades asociadas con el redu, con la liberación de materiales genéticamente modificados en la naturaleza.

Y era importante para nosotros identificar qué preocupaciones significativas estarían asociadas con el uso de organismos genéticamente modificados, y luego acoplarlas con la ciencia que tenemos en un esfuerzo por reducir los problemas asociados con su uso. Y así desarrollamos lo que llamamos criterios de diseño que tienen en cuenta, además de la naturaleza biológica de los organismos que estamos desarrollando en criterios de laboratorio, pero también criterios asociados con las preocupaciones sociológicas, culturales y de otro tipo que tendrían las personas. Así que estos se convierten en los criterios de diseño.

Así que tres de ellos de los que voy a hablar brevemente aquí, se superponen en estas áreas. La primera es que lo que sea que desarrollemos en términos de un sistema de impulsores genéticos tiene que funcionar en lo que se llamaría un marco de tiempo humano, no un marco de tiempo evolutivo. Así que esto es algo que tiene que propagar un gen lo suficientemente rápido como para que podamos ver que algo ocurre como consecuencia de ello.

Y estamos pensando en el orden de, digamos, cinco a 10 años. Y esta fue una idea desarrollada por primera vez por Nora PKI, quien reconoció que, ya sabes, en 10.000 años podríamos hacer algo, pero el sistema de impulsores genéticos del que estamos hablando tenía que funcionar dentro de un marco de tiempo mucho más humano. La segunda y probablemente la mayor preocupación y criterio que tenemos es que lo que sea que desarrollemos funcione solo en el organismo objetivo, es decir, que no tiene la capacidad o está incapacitado si realmente se sale de nuestro insecto objetivo.

Y esto es importante porque la preocupación de la mayoría de las personas es que se haga algo en el laboratorio y piensen que está bien, pero que saldrá a la naturaleza y de alguna manera se propagará a especies objetivo no objetivo. Por lo tanto, una de nuestras principales preocupaciones de diseño es que construimos algo que solo funcionaría en la especie objetivo y que se deshabilitaría si de alguna manera se tacharía de la especie objetivo. La tercera cosa que es bastante significativa, por supuesto, es que tiene que funcionar.

Trabajar significa algo más que la ciencia y la restricción a las especies, por ejemplo. Tiene que ser rentable. Tiene que ser algo que realmente funcione en un marco razonable, y que sea algo que pueda ser asequible de hacer.

Esos son algunos de los criterios de diseño que hemos analizado. No son todos. Y me imagino que algunos de los criterios cambiarán a medida que avanza nuestra experiencia, pero me imagino que esos tres que sí lo harán, seguirán siendo los mismos.

Por lo tanto, antes de que toda esta idea y las prácticas puedan implementarse, tienen que suceder varias cosas. Volviendo a esta idea de que, en primer lugar, tiene que funcionar. Tenemos que ser capaces de demostrar en el laboratorio que los insectos que desarrollamos son realmente resistentes a los patógenos a los que nos dirigimos.

Y luego tenemos que ser capaces de demostrar que el mecanismo de los impulsores genéticos funciona de la manera que esperamos que lo haga. En este último caso, estamos planeando hacer ensayos en jaulas, contener ensayos en jaulas para que no haya liberación en el campo que ponga el gen en un mosquito endógeno o derivado de los mosquitos endógenos en el sitio objetivo, y luego preguntar, ¿tiene la capacidad de moverse? Así que esto va a ser importante para nosotros.

Sin embargo, creo que es fundamental darse cuenta de que no es un científico como yo el que va a recomendar que se implemente un ensayo de campo. En realidad, esto será el resultado de modeladores matemáticos que, utilizando los parámetros que desarrollan y que nosotros proporcionamos, pueden dar a una institución de salud pública una idea sólida de si lo que hemos desarrollado va a funcionar de manera rentable o no. Por lo tanto, las recomendaciones vendrán de profesionales de la salud pública que tienen experiencia en el modelado, y son los que podrán decir que algo es un no, un go o un no go.

No anticipamos que la gente del laboratorio como yo tenga mucha participación más allá de proporcionar los datos en bruto a los modeladores para que los utilicen. Cuando comenzamos a hacer este trabajo, miramos a nuestro alrededor cuando decimos nosotros, porque mis colegas y yo estamos trabajando en equipo en esto, pero miramos a nuestro alrededor en busca de estructuras preexistentes que nos permitieran evaluar lo que tendríamos que hacer en términos de abordar la situación ética del uso de organismos genéticamente modificados. Y aunque hay bastantes datos disponibles para los usos agrícolas y el uso de plantas, etcétera, había muy poco en la literatura publicada sobre el uso de insectos modificados genéticamente.

Por lo tanto, como parte de nuestro proyecto principal, tuvimos que incluir un componente que se ocupara de los aspectos éticos, sociales y legales del uso de mosquitos modificados genéticamente. Y como consecuencia de eso, ha sido una curva de aprendizaje increíble en términos de poner al día a cada miembro del grupo sobre lo que realmente se requiere para que esto suceda. Y permítanme darles algunos ejemplos.

La mayoría de los países del mundo que padecen estas enfermedades importantes no cuentan con estructuras reguladoras que puedan emitir juicios críticos sobre el uso de organismos genéticamente modificados. Por lo tanto, se volvió extremadamente importante para nosotros identificar a los países que tenían una infraestructura regulatoria adecuada con los que podíamos, podíamos consultar e interactuar. Y la historia de una situación como esta es que los países a menudo se enfrentaban a la introducción de un organismo genéticamente modificado una vez más, principalmente en productos agrícolas derivados de la agricultura, digamos maíz genéticamente modificado, papayas o arroz.

Y el país que careciera de la estructura regulatoria para lidiar con ello aprobaría rápidamente una ley que impediría la introducción de cualquier organismo genéticamente modificado. Si lo piensas en un sentido político, esto es algo inteligente. Es decir, si no estás preparado para lidiar con ello, ciérralo y date la oportunidad de desarrollar la estructura necesaria para analizarlo y decidir si hay o no un problema aquí.

Y una vez que esto sucede, los países ponen en marcha la estructura regulatoria adecuada y luego revierten las leyes y comienzan a permitir que lo que sea que sea el organismo genéticamente modificado, al menos sea objeto de revisión y tal vez finalmente sea utilizado. Así que, al pensar en nuestro trabajo, no podíamos elegir un país en el que íbamos a ser el evento precipitante para que desarrollaran su infraestructura regulatoria. Tuvimos que encontrar países que ya hubieran pasado por este proceso y que ya contaran con un sistema regulatorio sólido.

La razón por la que queríamos hacer eso es que no tendríamos tiempo para ser una vez más el evento precipitante. Dicho esto, también queríamos estar en un país en el que hubiera un sistema de salud pública muy bien integrado verticalmente, lo que significa que abordaríamos las preocupaciones tanto a nivel local como a través del estado del condado municipal más grande o, posteriormente, su equivalente federal en la estructura regulatoria. Y queríamos asegurarnos de que las decisiones que se tomaran y que siguieran adelante, por ejemplo, fueran validadas en todos los niveles.

No era algo que el gobierno central o el gobierno federal le iba a plantear a un gobierno local. Queríamos que fuera algo con lo que todo el mundo estuviera de acuerdo. Así que tuvimos que llegar a una circunstancia en la que había un sistema de salud pública vertical muy bien integrado.

Y luego estamos abordando cuestiones, por ejemplo, de lo que significa tener el consentimiento de la comunidad. ¿Cómo se define una comunidad? Definimos la comunidad en este punto como todas las personas que, que son o potencialmente podrían ser impactadas en el sentido inmediato por el trabajo que estamos realizando.

Pero ese giro, giro resulta no ser trivial, definir y en circunstancias en las que se busca el consentimiento de la comunidad, ¿qué significa realmente tener el consentimiento de la comunidad? ¿Es suficiente un voto negativo para cerrarlo? Son cosas que hay que resolver.

Estos son algunos de los problemas éticos a los que nos enfrentamos. Sin embargo, uno de nuestros mayores esfuerzos en este trabajo es asegurarnos de que desde el principio tengamos la plena participación de la gente en el sitio de campo, en nuestras deliberaciones, en nuestros esfuerzos y para hacer que esto suceda. Por ejemplo, tenemos un sitio web que es realmente accesible para todos y tenemos la participación completa de nuestros futuros laboratorios de mano de obra colaborando con las personas en el sitio de campo para que sean parte del proceso de planificación y el proceso de implementación.