Cómo prevenir la propagación de la malaria y el dengue Con mosquitos genéticamente modificados

Me llamo Anthony James. Tengo una asignación compartida en los departamentos de microbiología y biología molecular, y luego biología molecular y bioquímica aquí en la Universidad de California en Irvine. Mi laboratorio trabaja en desarrollar respuestas a la sencilla pregunta de si la genética tiene o no algo que aportar al control de las enfermedades transmitidas por vectores.

Y en nuestro caso particular, estamos interesados en enfermedades transmitidas por mosquitos, como la malaria y la fiebre dengue. La malaria es la enfermedad transmitida por vectores más grave en cuanto a mortalidad humana, causando la muerte de una persona cada 20 a 30 segundos, en promedio durante un año. El virus del dengue no es tan significativo en términos de mortalidad humana, pero constituye un importante problema de salud pública que afecta a casi la mitad de la población mundial, con alrededor de cincuenta mil a cien mil casos anuales.

Y, en las zonas tropicales, los enfoques actuales para el control de enfermedades transmitidas por vectores, específicamente la malaria y los virus del dengue, se centran en el control del vector mediante el uso de insecticidas o la reducción de los hábitats larvales y reproductivos. En el caso de la malaria, se emplean fármacos terapéuticos y profilácticos, así como medidas de control que evitan el contacto entre las personas y los mosquitos. Esto incluye el uso de mosquiteros y otras medidas de protección personal que impiden que los mosquitos tengan acceso a las personas.

Así que planteamos la pregunta, como indiqué, sobre si la genética tenía algo que ofrecer o no, y existen dos áreas en las que estamos considerando la genética. Una consiste en desarrollar técnicas genéticas que reduzcan las poblaciones de mosquitos. Esto se ha denominado reducción de poblaciones.

Y la segunda área es el reemplazo poblacional. Aquí la idea consiste en tomar genes que conferirían resistencia a patógenos específicos e introducirlos en poblaciones hasta alcanzar frecuencias altas. A esto lo llamamos reemplazo poblacional.

Entonces, hubo dos observaciones interesantes que nos llevaron a pensar que la genética tenía un papel que desempeñar en el control de las enfermedades transmitidas por vectores. La primera es que si se observan todos los insectos o artrópodos, y eso incluye garrapatas que se alimentan de sangre, se descubre que no todo artrópodo hematófago transmite todas las enfermedades. Esto sugiere que existen ciertas restricciones del huésped para estos patógenos, y resulta que esto es cierto.

Y cuando se piensa en restricciones del hospedador, se comienza a pensar en genética. La segunda observación fue que, si se analiza una población de insectos que transmite mediante técnicas muy simples, es posible seleccionar dentro de ese grupo de insectos una población altamente susceptible y otra altamente refractaria. Una vez hecho esto, se pueden realizar cruces genéticos sencillos y responder preguntas sobre cuántos genes están involucrados, y si existen relaciones simples de dominancia o recesividad.

Y a partir de estas observaciones, tuvimos una indicación muy clara de que la genética era importante para que una especie particular de mosquito pudiera favorecer el desarrollo de un patógeno específico. Y la idea era: ¿no sería maravilloso si de alguna manera pudiéramos lograr que esos genes que confieren resistencia se extendieran por todas las poblaciones? Las ventajas de esto serían que estaríamos dirigiéndonos específicamente al patógeno en cuestión y evitaríamos el uso de elementos como insecticidas, que tienen un gran impacto sobre organismos no objetivo, o la gestión ambiental para reducir los sitios de cría, lo cual puede tener un efecto profundo sobre el medio ambiente.

Y a diferencia del uso de insecticidas y fármacos profilácticos, no esperamos que se desarrolle adecuadamente ninguna resistencia en estos mosquitos, ni que los parásitos que se desarrollan dentro de los mosquitos tengan nunca algún tipo de resistencia frente a ellos. Por tanto, la idea consiste en poder desarrollar una estrategia en la que se cuente con un mosquito completamente resistente a la enfermedad y no tener que preocuparse por efectos sobre organismos no diana. Así, cuando estudiamos la resistencia natural recurrente, el enfoque atractivo fue investigar si podíamos obtener algunos de estos genes naturales y aumentar sus frecuencias en las poblaciones, con lo que entonces podríamos tener una población resistente a la enfermedad.

Pero resultó que, al menos en los primeros tiempos, obtener físicamente estos genes era muy difícil. Por ello, nuestro grupo y varios otros adoptaron un enfoque totalmente sintético cuya idea consistía en construir esencialmente un gen que pudiera conferir refractariedad. Y en estas circunstancias, dividimos el gen en dos componentes simples: una porción reguladora que indicaría cuándo, dónde y en qué cantidad producir una sustancia determinada.

Y luego una porción efectora infecciosa, que es el producto real generado por ese gen y que podría conferir resistencia. Por lo tanto, en nuestro análisis sobre cómo íbamos a construir estos genes, decidimos que sería importante y conveniente que las porciones reguladoras colocaran realmente la molécula efectora en aquella parte del mosquito donde se encuentran los parásitos. Por ello, estábamos buscando genes regulados durante el desarrollo que nos permitieran introducir algo en el lugar adecuado.

Y ese algo, una vez más, es la molécula efectora, que es la porción real de la molécula producida por el gen que interfiere directamente con los parásitos de la malaria o con los virus. Para el trabajo con la malaria, desarrollamos lo que se denominan anticuerpos de cadena simple que interfieren con la unión a los parásitos y afectan su capacidad de invadir los tejidos del mosquito. Y para los virus del dengue, desarrollamos lo que se llama una estrategia de ARN de interferencia (RNAi), que utiliza las propiedades celulares del mosquito para degradar los virus cuando intentan replicarse dentro del mosquito.

Entonces, cuando consideramos por primera vez la creación de estos genes sintéticos, dividimos el problema en partes componentes. Y la primera parte consistía en demostrar en el laboratorio que podíamos transformar un mosquito que normalmente transmitiría un patógeno en uno que no pudiera hacerlo. Y, para lograrlo, como ya insinué anteriormente, necesitábamos contar con secuencias reguladoras que permitieran expresar la molécula efectora, necesitaríamos ser capaces de producir dicha molécula efectora, y además requeríamos alguna tecnología, una tecnología de transgénesis que nos permitiera insertar este gen artificial en el mosquito.

Y así, durante la última década más o menos, eso es lo que hemos investigado, y en lo que yo personalmente he estado muy interesado, al igual que nuestros colegas, quienes han realizado bastantes avances en ese campo. Sin embargo, tras desarrollar estos mosquitos en el laboratorio, necesitábamos un mecanismo para trasladar ese gen desde el laboratorio al campo. Y necesitábamos algún proceso que permitiera que este gen aumentara en frecuencia dentro de la población más allá de los tipos de incremento que se observarían con la selección natural.

Y así, este tipo de mecanismos se denominan sistemas de transmisión dirigida de genes, y lo que hacen es seleccionar insectos que portan el gen de interés, y poseen varias propiedades, pero las dos principales son que están implicados en, o son algo que ocurre como resultado del apareamiento, pero aumentan la frecuencia génica a una tasa mucho mayor de lo que se esperaría mediante la selección natural por alguna ventaja selectiva sobre ese gen. Por tanto, cuando consideramos el desarrollo de estos sistemas de transmisión dirigida de genes, reconocimos inmediatamente que estamos hablando de la introducción de organismos genéticamente modificados en el medio ambiente abierto. Y no sorprendentemente, existían preocupaciones y ansiedades significativas asociadas con reducir, con liberar material genéticamente modificado en la naturaleza.

Y era importante para nosotros identificar cuáles serían las preocupaciones significativas asociadas con el uso de organismos modificados genéticamente, y luego vincularlas con la ciencia que poseemos en un esfuerzo por reducir los problemas relacionados con su utilización. Por ello, desarrollamos lo que denominamos criterios de diseño que tienen en cuenta, además de la naturaleza biológica de los organismos que estamos desarrollando en el laboratorio, también criterios asociados a preocupaciones sociológicas, culturales y otras que podrían tener las personas. Estos aspectos se convierten así en los criterios de diseño.

Entonces, tres de ellos que voy a mencionar brevemente aquí se solapan en estas áreas. El primero es que cualquier sistema de transmisión genética que desarrollemos debe funcionar en un marco temporal humano, no en un marco temporal evolutivo. Por lo tanto, esto debe propagar un gen con suficiente rapidez para que realmente podamos observar un efecto como consecuencia de ello.

Y estamos pensando en un orden de magnitud de, digamos, cinco a diez años. Esta fue una idea desarrollada inicialmente por Nora Pki, quien reconoció que, dadas 10 000 años, podríamos lograr algo, pero el sistema de impulso genético del que estamos hablando tenía que funcionar dentro de un marco temporal mucho más acotado para los seres humanos. La segunda preocupación y criterio, probablemente la más importante, que tenemos es que cualquier cosa que desarrollemos funcione únicamente en el organismo diana, es decir, que no tenga la capacidad de actuar o esté desactivada si llega a salir del insecto objetivo.

Y esto es importante porque la preocupación de la mayoría de las personas es que se crea algo en el laboratorio y piensan que está bien, pero que podría liberarse en la naturaleza y propagarse de alguna manera a especies no objetivo. Por ello, una de nuestras principales consideraciones de diseño es crear algo que funcione únicamente en la especie objetivo y que quede inactivado si de alguna forma sale fuera de la especie objetivo. La tercera cuestión bastante significativa, por supuesto, es que debe funcionar.

Trabajar implica más que simplemente la ciencia y la restricción a especies, por ejemplo. Debe ser rentable. Debe ser algo que funcione realmente dentro de un marco razonable, de modo que sea algo asequible de realizar.

Entonces, esos son algunos de los criterios de diseño que hemos analizado. No son todos. Y yo imagino que algunos de los criterios cambiarán a medida que avance nuestra experiencia, pero supongo que esos tres permanecerán iguales.

Por lo tanto, antes de que esta idea completa, y sus prácticas, puedan implementarse, deben ocurrir varias cosas. Volviendo a esta idea, es decir, ante todo, primero debe funcionar. Necesitamos poder demostrar en el laboratorio que los insectos que desarrollamos son verdaderamente resistentes a los patógenos que estamos atacando.

Luego, debemos ser capaces de demostrar que el mecanismo de transmisión genética funciona de la manera que esperamos. En este último caso, planeamos realizar ensayos en jaulas, ensayos en jaulas confinadas de modo que no haya liberación al campo que introduzca el gen en un mosquito endógeno o derivado de mosquitos endógenos en el sitio objetivo, y luego preguntarnos: ¿tiene la capacidad de propagarse? Por lo tanto, esto será importante que lo realicemos.

Sin embargo, considero fundamental darse cuenta de que no será un científico como yo quien recomiende la implementación de un ensayo de campo. En realidad, esta recomendación será el resultado del trabajo de modeladores matemáticos que, utilizando los parámetros que ellos desarrollan y que nosotros proporcionamos, podrán ofrecer a una institución de salud pública una idea clara sobre si lo que hemos desarrollado funcionará o no de manera rentable. Así pues, las recomendaciones provendrán en realidad de profesionales de la salud pública con experiencia en modelado, y serán ellos quienes podrán determinar si algo debe descartarse, permitirse o no autorizarse.

No anticipamos que las personas del laboratorio como yo tengamos mucha participación más allá de proporcionar los datos brutos a los modeladores para que ellos los utilicen. Cuando comenzamos por primera vez con este trabajo, buscamos a nuestro alrededor —cuando decimos «nosotros», nos referimos a mis colegas y a mí, quienes trabajamos en equipo en esto—, pero examinamos las estructuras preexistentes que nos permitieran evaluar lo que necesitaríamos hacer en términos de abordar la situación ética del uso de organismos genéticamente modificados. Y aunque existe una considerable cantidad de datos disponibles sobre usos agrícolas y el uso de plantas, etc., había muy poca información en la literatura publicada acerca del uso de insectos genéticamente modificados.

Y, como parte de nuestro proyecto principal, tuvimos que incluir un componente que abordara los aspectos éticos, sociales y legales del uso de mosquitos modificados genéticamente. Y como consecuencia de ello, ha sido una curva de aprendizaje increíble en cuanto a poner a todos los miembros del grupo al día sobre lo que se requiere para hacer que esto suceda realmente. Y permítanme darles algunos ejemplos.

La mayoría de los países del mundo que tienen estas enfermedades importantes no cuentan con estructuras regulatorias establecidas que puedan emitir juicios críticos sobre el uso de organismos modificados genéticamente. Por ello, resultó extremadamente importante para nosotros identificar países que contaran con una infraestructura regulatoria adecuada con los cuales pudiéramos consultar e interactuar. Y la historia de una situación como esta es que a menudo los países se enfrentaban a la introducción de un organismo modificado genéticamente, una vez más, principalmente en productos derivados de la agricultura, por ejemplo maíz modificado genéticamente, papayas o arroz.

Y el país que carezca de la estructura regulatoria para abordarla rápidamente aprobaría una ley que impediría por completo la introducción de cualquier organismo modificado genéticamente. Si se piensa desde un punto de vista político, esto es algo inteligente que hacer. Es decir, si no está preparado para enfrentarla, deténgala y otorgue a su país la oportunidad de desarrollar la estructura necesaria para analizarla y decidir si existe o no un problema aquí.

Y una vez que esto sucede, los países establecen la estructura regulatoria adecuada y luego revierten las leyes, comenzando a permitir que el organismo modificado genéticamente, al menos, pase a revisión y, posiblemente, finalmente sea utilizado. Por lo tanto, al pensar en nuestro trabajo, no podíamos elegir un país en el que fuéramos a ser el evento desencadenante para que desarrollaran su infraestructura regulatoria. Teníamos que encontrar países que ya hubieran pasado por este proceso y que ya contaran con un sistema regulatorio sólido.

La razón por la que deseábamos hacer eso es que no tendríamos tiempo de ser, una vez más, el evento precipitante. Dicho esto, también queríamos estar en un país con un sistema de salud pública muy bien integrado verticalmente, lo que significa que abordaríamos las preocupaciones tanto a nivel local como a través de la jurisdicción municipal, estatal y luego la equivalente federal dentro de la estructura regulatoria. Y queríamos asegurarnos de que las decisiones tomadas, por ejemplo, para avanzar, fueran validadas en cada nivel.

No era algo que el gobierno central o el gobierno federal iba a imponer a un gobierno local. Queríamos que fuera algo en lo que todos estuvieran de acuerdo. Por lo tanto, tuvimos que llegar a una situación en la que existiera un sistema de salud pública vertical verdaderamente bien integrado.

Luego abordamos cuestiones, por ejemplo, sobre lo que significa contar con el consentimiento comunitario. ¿Cómo se define una comunidad? En este momento, definimos la comunidad como todas las personas que están o potencialmente podrían verse afectadas de manera inmediata por el trabajo que estamos realizando.

Pero resulta que ese giro, ese cambio, no es nada trivial de definir, especialmente en circunstancias en las que se busca el consentimiento comunitario: ¿qué significa realmente contar con el consentimiento de la comunidad? ¿Es suficiente un solo voto negativo para detener el proyecto? Son cuestiones que deben resolverse.

Entonces, estos son algunos de los problemas éticos a los que nos enfrentamos. Uno de nuestros principales esfuerzos en este trabajo, sin embargo, consiste en asegurar que desde el principio haya una participación plena de las personas en el sitio de estudio, en nuestras deliberaciones y en nuestros esfuerzos para lograrlo. Por ejemplo, contamos con un sitio web verdaderamente accesible para todos, y tenemos la participación completa de nuestros laboratorios colaboradores y laboratorios prospectivos junto con las personas del sitio de campo, de modo que formen parte del proceso de planificación y del proceso de implementación.