Ultraljud-guidad botulinum toxin-A Injektioner: En metod för att behandla Sialorrhea

Introduction

Sialorrhea är en överdriven saliv representerar en vanlig och handikappande komplikation av flera neurologiska störningar, inkluderande stroke, cerebral pares, multipel skleros, och neurodegenerativa sjukdomar ^1. Patienter som lider av måttlig till svår sialorrhea har en försämrad livskvalitet, ofta förvärras av korrelerade komplikationer, såsom aspirationspneumoni, orala infektioner, karies, och maceration av huden ^2. Olika terapeutiska alternativ är tillgängliga för behandling av sialorrhea, som sträcker sig från operation till farmakologisk behandling, med syfte att minska salivproduktionen.

Kirurgiska alternativ inkluderar denervation, excision av spottkörtlarna, och införlivandet eller ligering av salivkanalerna ^3,4. Trots dess effektivitet, är kirurgi per definition en invasiv förfarande med potentiellt allvarliga biverkningar, såsom saliv fistel och cystbildning, infektioner, förlust avsmak, hörselnedsättning, dysartri och oåterkalleliga effekter på spottkörteln produktion ^3. Dessutom har det visat sig att kirurgiska metoder kan ha endast tillfälligt effekt på grund av reinnervation av spottkörtlarna två eller flera år efter ingreppet ^2,5. En vanligare och mindre invasiv behandling för svår sialorrhea är användningen av systemiska läkemedel med antikolinerga egenskaper. Emellertid är kronisk användning av antikolinerga medel som ofta förknippas med systemiska biverkningar såsom förvirring, minnesproblem, dåsighet, urinretention och paralytisk ileus ^2,5.

Botulinumtoxin (BoNT) saliv injektion är en framväxande behandlingsalternativ för sialorrhea. BoNT är proteaser (sju, från A till G), som produceras av bakterien Clostridium botulinum, som kan stoppa acetylkolinfrisättning från presynaptiska nervterminaler den neuromuskulära förbindelsen, blockering muskelsammandragning och körtel aktivitet vidorthosympathetic och parasympatiska postganglionära synapser. BoNT typ A (BoNT-A) och typ B (BoNT-B) används ofta för terapeutisk behandling av dystoni och spasticitet ^6. Nyligen BoNT injektion i de stora spottkörtlarna visat sig vara ett användbart terapeutiskt alternativ vid måttlig till svår sialorrhea med suboptimalt svar på andra medicinska behandlingar på grund av en bristande effektivitet eller närvaron av signifikanta biverkningar ^2,7,8.

Humana spottkörtlar indelas i två grupper: stora och små. Stora spottkörtlarna innefattar ett par öronspottkörtlarna, ett par submandibulära körtlar, och ett par av sublinguala körtlar; de små spottkörtlarna består av cirka 1000 små körtlar sprids inom under slemhinnan i munhålan ^9. Ungefär 0,5 liter saliv utsöndras per dag. De tre paren stora spottkörtlarna svarar för mer än 90% av salivproduktion, ungefär fördelas enligt följande: 20% feller öronspottkörtlarna, 65% för submandibular körtlar och 5%, för sublinguala körtlar ^9. Öronspottkörteln är den största en och är belägen under den yttre hörselgången, mellan underkäke och sternocleidomastoideus; den skjuter fram på ytan av tuggmuskel ^10. Viktiga strukturer passerar genom genomföringen, såsom ansiktsnerven, yttre halspulsådern, och retromandibular ven, och flera andra viktiga neurovaskulära strukturer är nära körteln. Submandibular gland är en seromucous körtel belägen bakom och under ramus av underkäken, i området för den submandibulära triangeln, mellan de främre och bakre magar hos den tvåbukiga käkmuskeln och runt den bakre kanten av musculus mylohyoideus ^11.

BoNT spottkörteln injektion är en lokal behandling med potential att undvika obehag och / eller systemiska biverkningar korrelerade med andra terapier, såsom oral, transdermal och kirurgiska alternativ. Här visar vi en tillförlitlig och lätt reproducerbar metod för att behandla sialorrhea med BoNT-A-injektioner i parotis och submandibular körtlar enligt ultraljud (US) vägledning för att erhålla en tillfredsställande och långvarig minskning av dreglande medan kraftigt begränsar förekomsten av allvarliga biverkningar. Uppgifter om BoNT-A injektions effektivitet i sialorrhea i avsaknad av amerikanska riktlinjer redovisas i litteraturen ^12; Men, den USA-styrd identifiering av körtlar och deras omgivande vävnader, tillsammans med realtids-visualisering av nålläget, möjliggör en minskning av biverkningar och en mer exakt injektion, vilket leder till ökad effektivitet och resultat reproducerbarhet ^7,13.

Protocol

Här, är tekniskt beskriver vi den metod som används för behandling av sialorrhea hos patienter med neurologiska dysfagi. Vi kommer inte att fokusera på behandlingsresultatet, som tidigare ⁷ har publicerats. I detta dokument i avsnittet resultat, presenterar vi data från 5 konsekutiva patienter med långvarig uppföljning (3 behandlingstillfällen) behandlas från 2014 till 2016. Dessa patienter anses vara representativa för hela befolkningen, som består av botulinumtoxin delgivning av San Luigi Gonzaga sjukhus. Protokollet godkändes och följer riktlinjerna i den lokala etik kommitté för mänskliga experiment.

1. Patienter rekrytering

OBS: Patienter som är berättigade till detta tillvägagångssätt är vuxna som lider av måttlig till svår sialorrhea sekundär till neurologisk dysfagi med en historia av fel eller kontraindikation för farmakologiska behandlingar såsom antikolinerga läkemedel.

1. Se till att patienten utvärderas av en experienced neurolog innan BoNT injektion och att svårighetsgraden och frekvensen av sialorrhea bedöms med Dregling frekvens och svårighetsgrad Scale (DFSS) ^14.
   OBS! DFSS poäng är summan av frekvens (1 = aldrig, 2 = ibland / inte varje dag, 3 = ofta / del av dagen, 4 = ständigt) och svårighetsgrad (1 = aldrig dreglar, 2 = mild eller bara läppar våta, 3 = måttlig eller våta på läpparna och hakan, 4 = svåra eller dregla omfattar kläder vätning, 5 = riklig eller kläder, händer, bricka, och objekt våt) sub-poäng ^14. En poäng> 2 i båda sub-poäng används som berättigande cut-off.
   OBS: neurologen får Skalan på grundval av objektiva och anamnestiska uppgifter från patienten och / eller vårdgivare. Dessutom måste visuell analog skala (VAS) administreras för utvärdering av patienterna subjektiva nåder i samband med sialorrhea. VAS är en självrapporterade skala representeras av en 10 centimeter horisontell linje med såÖ DESANALYS vid varje ände som representerar en extrem av patientens obehag (från 100 = "inget obehag" till 0 = "extrema obehag").
2. Samla antalet dagliga saliv ambitioner genom ett salivsuganordning (i förekommande fall) innan BoNT injektion, som ett användbart verktyg för utvärdering av behandlingen effekt (Figur 1).
3. Upprepa en neurologisk utvärdering tillsammans med DFSS och en daglig saliv aspiration bedömning under uppföljningen, 1, 3 och 6 månader efter behandlingen, eller enligt sialorrhea återkomst. Framför allt måste förnyad beaktas när antalet dagliga strävanden ökar över 50% jämfört med en månad uppföljande utvärdering.
4. Samla förfarande biverkningar (lokal smärta, lokal blödning, och ansiktsförlamning) omedelbart efter injektionen. Samla terapi biverkningar (lokal smärta, ansiktsförlamning, tugga svaghet, viskös saliv, och muntorrhet) under uppföljningsbedömningar.

2. Förfarande

1. BoNT-A preparat
   OBS: abobotulinumtoxinA är ett botulinumtoxin typ A av Clostridium botulinum komplex-hemagglutinin. Det är ett pulver för lösning för intramuskulär eller subkutan injektion.
   1. För behandling av sialorrhea hos vuxna, rekonstituera 500 IE abobotulinumtoxinA med 2 ml 0,9% natriumkloridlösning för injektion för att erhålla en lösning innehållande 250 IU / ml abobotulinumtoxinA.
   2. Administrera totalt 250 IE abobotulinumtoxinA per patient enligt följande: 50 IE i varje submandibular körtel och 75 IE i varje öronspottkörteln. På detta sätt behandla två patienter med en injektionsflaska för att undvika drog slöseri.
2. Patienter förberedelsetid
   1. Efter en tillräcklig förklaring av förfarandet och om de potentiella riskerna och fördelarna med behandlingen, erhålla skriftligt informerat samtycke från patienten.
   2. Placera patienten på ultraljudstabellen iryggläge och eventuellt med halsen förlängas.
      OBS: Överväg att inte alla neurologiska tillstånd som leder till Sialorrhea möjliggöra fullständig förlängning av halsen.
   3. Desinficera huden i området över parotis och submandibular körtlar med en antiseptisk. Söva varje hud tillgång webbplats med etylenklorid spray.
3. ultraljud
   OBS: Ett ultraljud guidad förfarande med en linjär givare (5-10 MHz) används för körtel lokalisering för att få realtids-visualisering av muskler, körtlar, större fartyg eller salivkanaler och andra omgivande strukturer, liksom av av nålens position inom körtelvävnad.
   1. Slå på ultraljudssystemet och tryck på knappen "Start-end" för att börja testet.
   2. Tryck på "Sond" för att välja den höga frekvensen sonden (5-10 MHz).
   3. Tryck på "Patient" knappen och sätt i patientens namn och surnamig.
   4. Tryck på "protokoll" för att välja lämpligt protokoll och sub-protokoll (dvs. protokoll: "små vävnader", under protokoll: "general").
   5. Tryck på "Djup" -knappen och ange djup för att 5 cm.
   6. Tryck på "Focus" för att välja det högsta detalj i 2 cm.
   7. Placera omvandlaren enligt underkäken, mellan de främre och bakre magar hos den tvåbukiga käkmuskeln, att visualisera submandibulära körteln, som visas som en hypoechoic område med homogen echotexture jämfört med de omgivande vävnaderna.
      OBS: Tänk på submandibular körteln idealiskt uppdelad i två kvadranter, en kranial och en stjärtfenan. Identifiera största körtel diameter sido tillgång nålen.
   8. Placera givaren under den yttre hörselgången för att visualisera öronspottkörteln, som visas som en hypoechoic område med homogen echotexture jämfört med de omgivande vävnaderna.
      INTEE: Tänk på öronspottkörteln idealt delas in i fyra kvadranter, två hjärn och två stjärtfenan. Identifiera de två platserna tillgång för injektion halvvägs mellan den yttre hörselgången och underkäken vinkel, en i hjärn delen och en i den bakre delen av körteln (Supplemental figur).
4. BoNT-A injektion
   OBS: Använd en 22 G nål för injektion, med nålpenetration minst 0,5 cm från givaren. Omvandlaren måste orienteras i längdriktningen till nålen så att nålen syns som en ljus echoic linje. På detta sätt kan inträngningen av nålen in i de mjuka vävnaderna övervakas under förfarandet såsom nålspetsen fortsätter mot målet, vilket förhindrar skador på neurovaskulära strukturer.
   1. Använd en lateral riktning kort tillgång på det bredaste körtel diameter för att komma åt submandibular körteln.
   2. Injicera 25 IU BoNT-A i den övre submandibular kvadranten. Efter injektionen, något dra tillbaka needle och ändra riktningen på nålspetsen mot det nedre submandibular kvadranten, injicera 25 IU BoNT-A för totalt 50 lU till varje submandibulära körteln.
      OBS: På detta sätt är två submandibulära områden (kraniala och kaudala) injicerades, vilket ger en utbredd diffusion av läkemedlet inom det körtelvävnad.
   3. Använd två platser tillgång för öronspottkörteln injektion. Identifiera två åtkomster halvvägs mellan den yttre hörselgången och underkäken vinkel, en i det kraniala delen av körteln och en i den kaudala delen av körteln.
   4. Använda övre tillgång (i hjärn delen av körteln), injicera 18-19 IU BoNT-A i den mediala-hjärn kvadranten. Efter injektionen något dra in nålen, utan att lämna platsen för den kraniala delen av körteln och ändra riktningen av nålspetsen i riktning mot den laterala-kraniell kvadranten; injicera 18-19 IU BoNT-A.
   5. Använda lägre tillgång (i den bakre delen av körteln), injicera 18-19 BoNT-A IU itill den mediala-kaudala kvadranten. Efter injektionen något dra in nålen, utan att lämna platsen för den kaudala delen av körteln och ändra riktningen av nålspetsen i riktning mot den laterala-kaudala kvadranten; injicera 18-19 IU BoNT-A.
      OBS: På detta sätt är fyra parotideallymfknutorna områden (medial-kranial, lateral-kranial, medial-kaudala och lateral-kaudala) injicerades med totalt 75 lU BoNT-A, som tillhandahåller en utbredd diffusion av läkemedlet inom det körtelvävnad.
   6. Efter varje injektion, sandskädda någon blödning med steril gasbinda för 1-2 min. Omvärdera patienten efter en timme för eventuella biverkningar. Administrera en icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel vid ihållande smärta. Schemalägga en uppföljning undersökning efter en månad.

Representative Results

USA-styrd injektion är en effektiv teknik för att få realtid och exakt nål visualisering för BoNT administration i spottkörtlarna. Denna metod ger en tillförlitlig sialorrhea behandling med förlängd effekt och avsaknad av allvarliga biverkningar. Faktum är att visualisering av körtlar och Nålpenetrationen tillhandahålls av USA-styrda strategi som föreslås här tillåter en utbredd administration av BoNT-A i de stora spottkörtlarna med betydande och långvariga resultat. Sialorrhea minskning lätt kan observeras en w efter behandlingen genom administration av DFSS och VAS och genom insamling av antalet dagliga strävanden genom ett salivsuganordning (i förekommande fall). Dessa data möjliggör en snabb uppföljning bedömning och är användbara för att utvärdera behovet av behandling. Vi rekommenderar patienter för en annan BoNT-A injektion när antalet dagliga strävanden ökar till over 50% av de bästa effekten erhålls efter tidigare injektion (som framkommit om en månad efter behandlingen). Denna teknik tillåter vanligtvis en behandling intervall på 6 månader och leder till en betydande minskning av svårighetsgrad och frekvens av sialorrhea, med en minskning på cirka 50% i DFSS. I detalj DFSS svårighetsgrad visade en signifikant reduktion från förbehandlings genomsnitt på 4,06 ± 0,81 till den genomsnittliga 1-månaders efterbehandlings poäng av 1,73 ± 1,65, och DFSS frekvensPoängen reduceras från förbehandlings genomsnitt på 3,46 ± 0,75 till den genomsnittliga en-månaders efterbehandling av 1,82 ± 0,56. VAS poäng ändrats från förbehandlings genomsnitt på 3,01 ± 1,21 till den genomsnittliga 1-månaders efterbehandling av 8,33 ± 1,10. Slutligen behovet av dagliga saliv strävanden sänks från förbehandlings antalet 11,90 ± 0,88 till 1 månad efter behandling antal 4,44 ± 1,43. I genomsnitt kan observeras sialorrhea förbättring så snart som en w efter injecti på (figur 3a, b, c, d).

Den amerikanska identifiering av olika vävnader och nålen väg ger också en viktig minskning av biverkningar, undvika BoNT injektion i felaktiga mål och nålpenetration genom neurovaskulära strukturer. De vanligaste biverkningarna som observerades med denna teknik är milda och består lokal smärta, muntorrhet, viskös saliv och lokal blödning ^7,13,15.

Figur 1:.. Flödesschema av Patientval Patient utvärdering och urval för BoNT-A behandling Klicka här för att se en större version av denna siffra.

/files/ftp_upload/54606/54606fig2.jpg "/>
Figur 2:. Ultraljuds Injektion av öronspottkörteln Pilen indikerar nålpenetration synlig som en ljus echoic linje, inom parotid körtelvävnad. Enhetsskala uttrycks i cm. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 3: Klinisk Resultat av BoNT-A behandling före = utvärdering före behandlingen,. post = utvärdering en månad efter behandlingen; DA = antalet dagliga ambitioner; VAS = visuell analog skala; FS = Dregling frekvens och svårighetsgrad Scale - frekvens subscore; SS = Dregling frekvens och svårighetsgrad Scale - svårighetsgrad subscore.blank "> Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Kompletterande Figur:. Representation av den ideala injektionsställen A) Schematisk uppdelning av öronspottkörteln i fyra kvadranter, två hjärn och två kaudalt, för korrekt injektion i fyra olika körtel platser B) Schematisk uppdelning av submandibular körteln i ett hjärn och en. caudal kvadranten för korrekt injektion i två olika körtel platser.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
abobotulinumtoxinA (Dysport)	IpsenBiopharm, Wrexham, UK		Delivered drug
MyLab Twice	Esaote		Ultraonograph
LA523 5–10 MHz	Esaote		Linear transducer