Waiting
Elaborazione accesso...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Forberedelse af stabile bicykliske Aziridinium ioner og deres Ring-åbning for syntese af Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bicykliske aziridinium ioner som 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylate blev genereret fra 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, som blev udnyttet til fremstilling af substituerede piperidines og azepanes via regio- og stereospecific ring-udvidelse med forskellige nukleofiler. Denne højeffektive protokol tillod os at forberede forskellige azaheterocycles herunder naturlige produkter som fagomine, febrifugine analog og balanol.

Abstract

Bicykliske aziridinium ioner blev genereret ved fjernelse af en passende forlader gruppen gennem interne nukleofil angreb af nitrogen atom i aziridine ring. Nytten af bicykliske aziridinium ioner, specielt 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexan og 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylate fremhævet i aziridine ring åbninger af nukleofil med udgivelsen af ring stammen at udbytte de tilsvarende ring-udvidet azaheterocycles som pyrrolidine, Piperidin og azepane med forskellige substituenter på ringen i regio- og stereospecific måde. Heri, rapporterer vi en enkel og bekvem metode til forberedelse af den stabile 1-azabicyclo [4.1.0] heptan tosylate efterfulgt af selektiv ring åbne via en nukleofil angreb på broen eller brohoved carbon at udbytte Piperidin og azepane ringe, henholdsvis. Denne syntetiske strategi tillod os at forberede biologisk aktive naturlige produkter indeholdende Piperidin og azepane motiv, herunder sedamine, allosedamine, fagomine og balanol på særdeles effektiv måde.

Introduction

Blandt tre leddede cykliske forbindelser har aziridine lignende ring stamme energi som cyklopropan og oxiran råd til forskellige nitrogen-holdige cyklisk og acycliske forbindelser via ring åbning1,2,3. Dog afhænger karakteristika og reaktivitet af aziridine af erstatningsprodukt ring kvælstof. Aziridine med en tilbagetrækning af elektron gruppe på ring kvælstof4, kaldes "aktiveret aziridine", som er aktiveret til at reagere med den indgående nukleofil uden nogen yderligere aktiverende reagens. På den anden side er "ikke-aktiveret aziridine" med elektron-donere erstatningsprodukt på kvælstof ganske stabil og inert til nukleofiler, medmindre den er aktiveret som en aziridinium ion som jegen (figur 1a)5, 6 , 7. ring åbningen af en ikke-aktiveret aziridine afhænger af forskellige faktorer som substituenter på C2 og C3 kulstof i aziridine, electrophile til at aktivere aziridine ring og den indgående nukleofil. Isolering og karakterisering af en aziridinium ion er ikke mulig på grund af sin høje reaktivitet mod ring-åbning reaktion af nukleofiler, men dets dannelse og egenskaber blev observeret hjælp med en ikke-nukleofil counter anion 5 , 8 , 9 , 10. regio- og stereoselective ring-åbning reaktion af aziridinium ion af en egnet nukleofil udbytter nitrogen-holdige acycliske værdifulde molekyler (P,jeg og Pedersenii)5, 6,7,8,9,10.

En bicykliske aziridinium ion (jegb) genereres på samme måde, eventuelt via fjernelse af forlader gruppen af nukleofil angrebet af ring kvælstof af aziridine i intramolekylære mode (figur 1b). Derefter, denne mellemliggende gennemgår ring-udvidelse med den indgående nukleofil via frigivelse af ring stamme. Dannelse og stabilitet af bicykliske aziridinium ion er afhængig af mange faktorer såsom substituenterne, størrelsen af ring og opløsningsmidler medium9. Regio- og stereoselectivity af aziridine ring-ekspansion er et afgørende aspekt af dens syntetiske nytte, som afhænger af arten af substituenterne i den begyndende substrat og Karakteristik af anvendt nukleofil.

I vores tidlige undersøgelse, lykkedes det os for at forberede 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate jegb (n = 1) Hvis efterfølgende ring-udvidelse resulterede i dannelsen af en pyrrolidine og en Piperidin (Piii og Piv, n = 1, figur 1)8. Som en del af vores fortsatte undersøgelse på bicykliske aziridinium ion kemi, vi beskriver heri dannelsen af 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate jegb (n = 2) som et repræsentativt eksempel. Dette blev udarbejdet fra 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine og sin ring-ekspansion blev trigget af en nukleofil råd til værdifulde Piperidin og azepane (P,jeg og Pedersenii, n = 2, figur 1) med forskellige substituenter omkring ring11. Ring-udvidelse af enantiopure aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulterede i asymmetriske syntesen af substituerede azaheterocycles, der gælder for bygge biologisk aktive molekyler med Piperidin og azepane skelet. Denne syntetiske protokol er blevet anvendt til forskellige forbindelser spænder fra enkle 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h og 3-hydroxyazepane 6j til mere komplekse molekyler herunder naturlige produkter såsom fagomine (9), febrifugine analog (12) og balanol (15) i optisk ren former11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. Sammenfatning af (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptan Tosylate (4)

  1. Syntese af 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. Tilføj 100 mg af 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µL af triethylamin (Et3N, 1,0 mmol, 2,2 equiv), og en magnetisk stir-bar i en ovn-tørret 25 mL to-hals runde-bunden kolbe under atmosfære af nitrogen (N2).
    2. Tilføje vandfri dichlormethan (CH2Cl2, 5 mL) til reaktionskolben bruger lufttæt sprøjte.
    3. Cool reaktionsblanding ved 0 ° C ved hjælp af is bad og rør blandingen i 5 min.
    4. Tilføj p- toluenesulfonic anhydrid (164 mg, 0,50 mmol, 1.10 equiv) til reaktionsblandingen og rør til en anden 45 min.
    5. Varm reaktionsblandingen til stuetemperatur (RT) og omrystes i 30 min.
    6. Overvåge reaktion ved hjælp af en tyndtlagskromatografi (TLC) ved hjælp af hexanes: ethylacetat (EtOAc) (1:1 v/v, opbevaring faktor Rf = 0,55) som en elueringsvæsken.
    7. Efter komplet forbruget af starter alkohol 1, slukke reaktionsblandingen med vand (5 mL). Uddrag den heterogen blanding med CH2Cl2 (3 x 15 mL), tør det kombinerede organiske lag over vandfri natriumsulfat (Na2SO4) i 10 min og koncentrere sig i vakuum ved hjælp af en rotationsfordamper.
    8. Rense den rå vare med flash kolonne kromatografi eluerer med hexanes: EtOAc (2:1 til 1:2 v/v) råd til 165 mg (0,44 mmol, 96% udbytte) af 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) som en tyktflydende væske.
  2. Syntese af (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylate (4)
    1. Overføre 5 mg af frisklavede 2 i et NMR rør og tilføje acetonitril-d3 (CD3CN, 300 µL).
    2. Holde ovenstående løsning på RT for 24 timer at nå den komplette konvertering (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylate 4.
    3. Overvåge omdannelse af 2 til 4 ved Kernemagnetisk resonans (NMR) spektrum i CD3CN på forskellige tidspunkter (10 min, 1, 5, 7 og 24 h).

2. generelle Procedure for udvidelse af 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptan Tosylate

  1. Brug trin 1.1.1 til 1.1.7 forberedelsen af tilsvarende tosylate 2.
  2. Tilføj den ovenstående rå tosylate og magnetiske rør-bar i en ovn-tørret 25 mL runde-bunden kolbe.
  3. Tilføje vandfri CH3CN (4,0 mL) til reaktionskolben bruger lufttæt sprøjte.
  4. Tilføje de tilsvarende nukleofil (1,37 mmol, 3,0 equiv) til reaktionsblandingen og omrøres i 8-15 h.
  5. Dæmpning af reaktionsblandingen med vand (5 mL), uddrag med CH2Cl2 (3 x 15 mL), tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na2så4 og koncentrere sig i vakuum ved hjælp af en rotationsfordamper.
  6. Rense den rå vare med kolonne kromatografi ved hjælp af hexanes: EtOAc (19:1-7:3 v/v) råd til ren ring udvidet produkter.
    Bemærk: Alle forbindelser blev syntetiseret ved hjælp af ovenstående procedure, medmindre 6j (post Jensen, tabel 1).
    Forsigtig: Tørret CH3CN er udarbejdet af destillation det fra calcium hydrid (CaH2) under N2 atmosfære. Natrium cyanid er giftigt blandt de mest giftige stoffer kendt og det bruges under kemiske stinkskab med ordentlig sikkerhedsbeskyttelse. Quenching af NaCN blev udført med kaliumpermanganat (KMnO4) løsning.

3. Sammenfatning af (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)

  1. Overføre 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv), og en magnetisk stir-bar i en ovn-tørret 25 mL runde-bunden kolbe forsynet med tilbageløbskøler.
  2. Tilføje 1,4-dioxan (4 mL) til reaktionskolben ved hjælp af sprøjten.
  3. Tilføje 0,4 mL 2,0 M natriumhydroxid (NaOH, 0,80 mmol, 3,0 equiv) til reaktionsblandingen og varme til refluks for 2,0 h.
  4. Dæmpning af reaktionsblandingen med vand (4 mL), uddrag med CH2Cl2 (4 x 15 mL), tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na2så4 og koncentrere sig i vakuum ved hjælp af en rotationsfordamper.
  5. Rense den rå vare med kolonne kromatografi eluerer med hexanes: EtOAc (2:1 til 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) råd til 46 mg (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0,21 mmol, 79% udbytte).

4. Sammenfatning af [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] Methyl acetat (8):

  1. Overførsel (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µL af Et3N (1,27 mmol, 2,5 equiv), og en magnetisk stir-bar i en ovn-tørret 25 mL to-hals runde-bunden kolben under N2 atmosfære.
  2. Tilføje vandfri CH2Cl2 (4 mL) til reaktionskolben bruger lufttæt sprøjte.
  3. Cool reaktionsblanding ved 0 ° C og omrøres i 5 min.
  4. Tilføj p- toluenesulfonic anhydrid (200 mg, 0,61 mmol, 1,20 equiv) til reaktionsblandingen og rør til en anden 45 min.
  5. Varm reaktionsblandingen til RT og omrystes i 30 min.
  6. Overvåge udviklingen i reaktion af TLC ved hjælp af hexanes: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0,60) som en elueringsvæsken.
  7. Efter komplet forbruget af alkohol 7, dæmpning af reaktionsblandingen med vand (5 mL), ekstrakt med CH2Cl2 (3 x 15 mL), så tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na24 og koncentrat i vakuum ved hjælp af en rotationsfordamper.
  8. Overføre de ovenfor rå tosylate og magnetiske rør-bar i en ovn-tørret 25 mL runde-bunden kolbe.
  9. Tilføje vandfri CH3CN (4 mL) til reaktionskolben bruger lufttæt sprøjte.
  10. Tilføj 125 mg natriumacetat (NaOAc, 1.53 mmol, 3,0 equiv) til reaktionsblandingen og omrystes i 12 timer.
  11. Dæmpning af reaktionsblandingen med vand (5 mL), uddrag med CH2Cl2 (3 x 15 mL), tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na2så4 og koncentrere sig i vakuum ved hjælp af en rotationsfordamper.
  12. Rense den rå vare med kolonne kromatografi ved hjælp af hexanes: EtOAc (9:1 til 4:1 v/v) råd til ren sammensatte 8 (200 mg, 83% udbytte).

5. Sammenfatning af (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):

  1. Overføre (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL af Et3N (2,50 mmol, 2,5 equiv), og en magnetisk stir-bar i en ovn-tørret 25 mL to-hals runde-bunden kolbe under atmosfære af nitrogen.
  2. Tilføje vandfri CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) til reaktionskolben bruger lufttæt sprøjte.
  3. Cool reaktionsblanding ved 0 ° C og omrøres i 5 min.
  4. Tilføj p- toluenesulfonic anhydrid (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) til reaktionsblandingen og rør til en anden 45 min.
  5. Overvåge udviklingen i reaktion af TLC ved hjælp af hexanes: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) som en elueringsvæsken.
  6. Efter komplet forbruget af starter alkohol 13, slukke reaktionsblandingen med vand (10 mL), uddrag med CH2Cl2 (3 x 15 mL), tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na2så4 og koncentrat i vakuum ved hjælp af en rotationsfordamper.
  7. Tilføj den ovenstående rå tosylate og magnetiske rør-bar i en ovn-tørret 25 mL runde-bunden kolbe.
  8. Tilføje vandfri CH3CN (8 mL, 0,12 M) til reaktionskolben bruger lufttæt sprøjte.
  9. Tilføje 214 mg af NaOAc (3,30 mmol, 3,30 equiv) til reaktionsblandingen og omrystes i 12 timer.
  10. Dæmpning af reaktionsblandingen med vand (10 mL), uddrag med CH2Cl2 (15 mL x 3 gange), tør det kombinerede organiske lag over vandfri Na2så4 og koncentrere sig i vakuum ved hjælp af en rotationsfordamper.
  11. Rense den rå vare med kolonne kromatografi ved hjælp af hexanes: EtOAc (9:1 til 4:1 v/v) råd til ren sammensatte 14 (133 mg, 51% udbytte).

6. karakterisering af alle produkter

  1. Kendetegne alle de nye forbindelser af 1H, 13C NMR spektroskopi og høj opløsning massespektrometri (HRMS).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Reaktionen af 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 med p- toluenesulfonic eddikesyreanhydrid og triethylamin i CH2Cl2 ved stuetemperatur til 1,0 h givet den tilsvarende 2 - udbytte (4-tosyloxybutyl) aziridine 2 i 96%11. 1 H NMR (400 MHz) spektrum af sammensatte 2 CD3CN på forskellige tidsintervaller viser omdannelse af 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 -1-azabicyclo [4.1.0] heptan tosylate 4. Blandt alle ned felt flyttet toppe, en karakteristisk kvartetten peak på 2,34 ppm (J = 6,5 Hz) for tertiære proton af phenylethyl gruppe blev flyttet til 4.11 ppm (J = 6,9 Hz) af dannelsen af kvaternære ammonium-ion (figur 2).

Roden af 1-azabicyclo [4.1.0] heptan tosylate 4 fra 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 blev yderligere bekræftet af dannelsen af azidated produkter, 2-azidomethylpiperidine 5a og 3-azidoazepane 6a, med natriumazid (NaN3) CH3CN, mens en simpel reduktion produkt 2-butylaziridine 3 blev fremstillet fra reaktionen fra det samme udgangspunkt substrat med lithium aluminium hydrid (LiAlH4) i tetrahydrofuran (THF) ( Figur 3).

1H og 13C NMR-spektre af ring udvidet produkt 5a og 6a er afbildet i figur 5, figur 6, figur 7 og figur 8, henholdsvis. En skelne kvartetten peak på 4,07 ppm med en kobling konstant på 6,7 Hz i 1H NMR spektret af sammensatte 5a svarer til C-H proton phenylethyl gruppens nuværende på kvælstof. Lignende kvartetten 3,81 ppm med en kobling konstant på 6,8 Hz blev observeret for sammensatte 6a. Lignende NMR spektrale ændringer blev observeret for alle andre forbindelser (tabel 1). De detaljerede karakterisering data 5a, 6a, 5f, 5 h og 6j er rapporteret som følger:

Sammensatte 5a: Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3KN) δ 7.43-7.17 (m, 5 H), 4.07 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 12,7, 5.1 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 12,7, 6.8 Hz, 1 H), 2,82-2,66 (m, 2 H), 2,44-2.30 (m, 1 H), 1,68-1.44 (m, 4 H), 1,44-1,31 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3af KN, 101 MHz): δ 144,8, 129.1, 128.5, 127.7, 59.0, 56,1, 50,6, 44,6, 28.1, 25,4, 21,8, 21,2. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årligt beløb. for C14H21Nielsen4 [M + H]+ 245.1760; fundet 245.1766.

Sammensatte 6a: Rf = 0.70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D =-3.2 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3KN) δ 7,45-7.18 (m, 5 H), 3,81 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 13,9, 4,4 Hz, 1 H), 2,64 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1 H), 2,60-2.52 (m, 2 H), 2,05-1,97 (m, 1 H), 1,72-1,45 (m 5 H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3af KN, 101 MHz): δ 145.5, 129.0, 128,4, 127.6, 64,5, 62.7, 56.9, 52,9, 33,5, 30.1, 22,7, 18.7. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årligt beløb. for C14H21Nielsen4 [M + H]+ 245.1760; fundet 245.1764.

2-[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl] acetonitril (5f): Rf = 0,85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3KN) δ 7,42-7.20 (m, 5 H), 3,89 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,85-2,75 (m, 2 H), 2,68-2,54 (m, 2 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 1,71-1.44 (m, 5 H), 1.42-1,31 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3af KN, 101 MHz): δ 144.1, 129.2, 128.5, 127.9, 120.1, 59.3, 54,0, 44,3, 30,6, 26.1, 21,5, 21,2, 17,8. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årligt beløb. til C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; fundet 229.1694.

[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl)] methyl acetat (5h): Rf = 0,50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3KN) δ 7,41-7.26 (m, 4 H), 7,25-7.17 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 11.3, 4,8 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,81-2,68 (m, 2 H), 2,40 (ddd, J = 12.1, 6.2, 3.4 Hz, 1 H), 1,97 (s, 3H), 1,65-1,41 (m, 5H), 1,39-1.29 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3af KN, 101 MHz): δ 171.5, 145,2, 129.0, 128.5, 127.6, 63.8, 59,4, 55,7, 45,3, 28,8, 26,3, 22,1, 21.1, 21,0. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årligt beløb. C16H242 [M + H]+ 262.1801; fundet 262.1800.

()S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j): Rf = 0,40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3KN) δ 7,41-7,27 (m, 4 H), 7,27-7.19 (m, 1 H), 3,80 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3.67-3,56 (m, 1 H), 2,71 (dd, J = 13,5, 3.1 Hz, 1 H), 2,67-2,53 (m, 3 H), 1,72-1.43 (m, 6 H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13 C NMR (CD3af KN, 101 MHz): δ 145.4, 129.0, 128.6, 127.7, 70.2, 64,4, 57,1, 53,1, 37,9, 29,7, 21,7, 17,6. HRMS-MALDI (m/z): beregnet årligt beløb. for C14H22ingen [M + H]+ 220.1695; fundet 220.1693.

Aziridine-ring-udvidelse er blevet observeret med adskillige andre nukleofiler og resultaterne er sammenfattet i tabel 1. Blandt alle nukleofiler, cyanid, thiocyanide og acetat foretrak den selektive dannelsen af Piperidin ringe (tabel 1, indgang f, g, h), mens indeholder, hydroxid og Amin nukleofiler viste azepane ringe (tabel 1, indgang a, j, k).

Strukturerne og deres stereokemi af store forbindelser 5f, 5 h og 6j originatd fra (2R)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-(1-phenylethyl)] aziridine blev yderligere bekræftet af deres konvertering til kendte forbindelser13,14,15 , og vi fandt ud af at en nukleofil ring-udvidelse fortsætter på helt stereospecific måde. Repræsentative eksempler omfatter 2-azidomethyl-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 h) og 3-hydroxyazepane (6j) i deres () optisk ren froms Figur 4).

Den præsenterede protokol var gældende til at syntetisere naturlige azasugar D-Fagomine (9) og sin 3-epimer16. Reaktionen af passende functionalized aziridinyl alkohol 7 undergik aziridine ring-udvidelse under lignende reaktion tilstand råd til beskyttede fagomine 8. Fjernelse af alle at beskytte gruppe i sammensatte 8 producerer D-fagomine (9) i 94% udbytter (figur 9)11.

På samme måde, benzyl beskyttet alkohol 10 blev behandlet med p- toluenesulfonic eddikesyreanhydrid og Et3N, efterfulgt af nukleofil ring åbning med natrium cyanid (NaCN), hvilket resulterer i ringen udvidet cyanomethylpiperidine 11 i 90% udbytte som en enkelt isomer, som kan bruges som syntetiske forløber for febrifugine analog (figur 10)17.

Ring-ekspansion mod azepane også lykkedes via azoniabicycle fremstillet af alkohol 13 efterfulgt af reaktionen med NaN3 til at give den ønskede vare 14, som blev brugt til azepane kernen af balanol (15) af One-pot benzyl deprotecton og indeholder nedsættelse under katalytisk hydrogenering (Figur 11)11.

Figure 1
Figur 1 . Ring åbning af aziridinium ion. Muligt ring åbne produkter: a Pjeg og Pedersenii fra monocykliske aziridinium ion (jegen); (b) Piii og Piv fra bicykliske aziridinium ioner (jegb). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 2
Figur 2 . Generation af bicykliske aziridinium ion. 1 H NMR (400 MHz) spektrale ændringer ved omdannelse af 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 -1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylate 4 i CD3CN i forskellige tidsintervaller som 10 min, 1, 5, 7 og 24 h11. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 3
Figur 3 . Ring udvidelse af aziridine. Dannelse af 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptan tosylate 4 og dens ring-ekspansion reaktion med NaN3. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 4
Figur 4 . Piperidines og azepanes. Repræsentative ring ekspansion produkter (5a, 6a, 5f, 5 h og 6j) venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 5
Figur 5. 1 H NMR spektret af 5a. Kemiske Skift og relative integrationer af karakteristiske protoner er vist11. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 6
Figur 6. 13 C NMR spektret af 5a. Kemiske skift af karakteristiske kulstofatomer er vist11. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 7
Figur 7. 1 H NMR spektret af 6a. Kemiske Skift og relative integrationer af karakteristiske protoner er vist11. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 8
Figur 8. 13 C NMR spektret af 6a. Kemiske skift af karakteristiske kulstofatomer er vist11. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 9
Figur 9. Syntese af fagomine. Syntese af fagomine (9) fra ring-udvidelse (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 10
Figur 10. Syntese af febrifugine. Syntese af febrifugine analog (12) fra ring-udvidelsen af (S) -4-(benzyloxy) -4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 11
Figur 11. Syntese af azepane naturlige produkt. Syntese af (-) - balanol (15) fra ring-udvidelse af (R) -1-[(S) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) som et vigtigt skridt. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Equation
Indrejse Substrat Nukleofil Opløsningsmiddela, b Tid (h) Ratio (5/6)c Udbytted (%)
en Aziridine (1) NaN3 CH3CN 9 41/59 94
b Aziridine (1) NaN3 1,4-dioxan 2.0 40/60 84
c Aziridine (1) CsF CH3CN 8.0 46/54 79
d Aziridine (1) n-Bu4NBr CH3CN 12,0 Kompleks -
e Aziridine (1) NaI CH3CN 12,0 Kompleks -
f Aziridine (1) NaCN CH3CN 8.0 92/08 92
g Aziridine (1) NaSCN CH3CN 11,0 91/09 93
h Aziridine (1) NaOAc CH3CN 12,0 60/40 90
Jeg Aziridine (1) Viki CH3CN 11,0 58/42 93
Jørgensen Aziridine (1) NaOH 1,4-dioxan 2.0 15/85 93
k Aziridine (1) BnNH2 CH3CN 14,0 35/65 87
l Aziridine (1) Phenol CH3CN 15,0 47/53 56
m Aziridine (1) NaOBz CH3CN 13,0 48/52 76
n Aziridine (1a) NaN3 CH3CN 9.5 40/60 91e
[en] CH2Cl2 blev anvendt som opløsningsmidler til fremstilling af 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine. [b] Tosylation blev udført på 0 til 25 ° C.
[c] Bestemmes af 1H NMR. [d] Kombinerede udbytteforholdet mellem 5 og 6. [e] Uadskillelig blanding af 5n og 6n fra isomere aziridine 1a.
[f] alle reaktioner blev udført ved 25 ° C undtagen poster b og j (110 ° C). [g] Koncentration er 0,1 M

Tabel 1. Udvalgte eksempler på aziridine ring ekspansion. Dannelse og ring-udvidelse af 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylate 4 med forskellige nukleofiler11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Piperidin og azepane er to mest udbredte azaheterocycles i mange livreddende medicin og antibiotika, herunder forskellige biologisk aktive naturprodukter16. For at få adgang til både enantiopure Piperidin (5) og azepane (6) med forskellige substituenter, vi develped en effektiv syntetiske metode gennem dannelsen af 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan tosylate fra entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne efterfulgt af regiospecific nukleofil angreb på broen eller brohoved kulstof. Azoniabicyclic mellemliggende udarbejdede nemt ved at opløse tilsvarende 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine i acetonitril. Kritikalitet af denne protokol er, hvor effektivt vi kan forberede den begyndende aziridine med ordentlig substitution på ønskede position i ren isomere former. Ved hjælp af denne protokol, vi var i stand til at forberede 2-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 h) og 3-hydroxyazepane (6j) som repræsentative eksempler i optisk ren former.

Analysedata for alle rapporterede forbindelser blev fundet for at være i god aftale med litteratur værdier, hvilket indebærer at nukleofil ring åbninger fra azoniabicycle (4) er stereospecific med opbevaring (sti jeg) og inversion ( stien ii) af konfigurationer.

Efter at have udviklet en metode til konvertering af aziridine til Piperidin og azepane ringsystem, var den største udfordring at udnytte den nuværende protokol til syntese af nogle naturprodukter. På denne måde, har vi valgt fagomine som et repræsentativt eksempel på Piperidin naturprodukt og balanol som et naturprodukt, azepane. Vi fandt, at syntesen af naturlige fagomine requirs E-konfiguration for at starte vinylic aziridine, som var vanskeligt at syntetisere ved Wittig reaktion ved hjælp af ustabile 3-carbon ylide, men vi var i stand til at syntetisere target forløber ved hjælp af lidt ændret procedure med bedre selektivitet11.

Denne ring-ekspansion protokol via 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptan blev yderligere udnyttet til syntese af naturlige produkter, der bærer Piperidin og azepane. Baseret på den observerede regioselektivitet vist af acetat og nitril nukleofiler mod 2-acetoxy og 2-cyanomethylmethylpiperidine ring, vi forberedt 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptanes fra korrekt dekoreret alkoholer 7 og 10 hvis efterfølgende ring-ekspansion gav substituerede Piperidin 8 og 11 med alle ønskede konfigurationer, henholdsvis. Globale deprotection ring-udvidet produkt 8 og 11 ydes D-fagomine (9) og febrifugine analog (12) i fremragende udbytter. Ligeledes, vi forberedt en anden start aziridinyl alkohol 13, som undergik ring-udvidelse under lignende reaktion tilstand med hydroxid nukleofil at give 3-azido-4-hydroxyazepane 14 og blev konverteret til azepane kernen af balanol (15). Især er denne syntetiske metode for 3-hydroxyazepane core præsenteret af balanol struktur mere effektiv end to tidligere kendte metoder15.

Den nuværende strategi for ring-udvidelse af aziridine via dannelsen af azoniabicyclic mellemliggende er gældende for syntese af forskellige chiral Piperidin og azepane ringsystem i en meget selektiv måde. Det kan i fremtiden tilpasses syntetisere forskellige komplekse naturlige og unaturlige produkter meget effektivt.

I sammendrag, vi har udarbejdet 1-azabicyclo [4.1.0] heptan tosylate fra 2-(4-hydroxybutyl) aziridine hvis efterfølgende regio- og stereospecfic ring-udvidelse af nukleofiler producerede substituerede piperidines og azepanes. Denne driftsmæssigt simple ring-ekspansionsstrategi aktiveret os til at udvikle den letkøbt, stereoselective og divergerende syntese af piperidines og azepanes med forskellige substituenter herunder naturlige produkter som fagomine, febrifugine analog og balanol yderst effektivt.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Forfatterne erklærer ikke konkurrerende finansielle interesser.

Acknowledgments

Dette arbejde blev støttet af den nationale forskning Foundation Korea (NRF-2012M3A7B4049645 og HUFS forskningsfond (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
  4. Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
  5. Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
  6. D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
  7. Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
  8. Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
  9. Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
  10. Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
  11. Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
  12. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
  13. Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
  14. Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
  15. Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
  16. Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
  17. Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).

Tags

Kemi spørgsmålet 138 bicykliske aziridinium ioner ring-ekspansion stereospecific azaheterocycles piperidines azepane
Forberedelse af stabile bicykliske Aziridinium ioner og deres Ring-åbning for syntese af Azaheterocycles
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation… More

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter