Waiting
Elaborazione accesso...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bicyclische aziridinium ionen zoals 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate werden gegenereerd op basis van 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, die werd gebruikt voor de bereiding van gesubstitueerde piperidines en azepanes via regio- en stereospecific ring-expansie met verschillende nucleofielen. Dit zeer efficiënt protocol konden we bereiden gevarieerde azaheterocycles met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine, analoog febrifugine en balanol.

Abstract

Bicyclische aziridinium ionen werden gegenereerd door het verwijderen van een geschikte verlaten groep via interne nucleofiele aanval door het stikstofatoom in de aziridine ring. Het nut van bicyclische aziridinium ionen, specifiek 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexaan en 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate gemarkeerd in de openingen van de aziridine ring door de nucleofiel met de release van de stam van de ring aan opbrengst de corresponderende ring-uitgebreid azaheterocycles zoals pyrrolidine, piperidine en azepane met verschillende substituenten op de ring in de regio- en stereospecific manier. Hierin, rapporteren we een eenvoudige en handige methode voor de voorbereiding van de stabiele 1-azabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate gevolgd door selectieve ring openen via een nucleofiele aanval op de brug of op de bruggenhoofd koolstof opbrengst piperidine en azepane ringen, respectievelijk. Deze synthetische strategie konden we biologisch actieve natuurproducten die piperidine en azepane motief met inbegrip van sedamine, allosedamine, fagomine en balanol op zeer efficiënte manier voor te bereiden.

Introduction

Onder drie ring cyclische verbindingen heeft aziridine soortgelijke energie van de stam van de ring als cyclopropaan en oxiraan veroorloven diverse stikstof bevattende cyclische en acyclische verbindingen via ring1,2,3te openen. Echter, de kenmerken en de reactiviteit van aziridine afhankelijk van de substituent ring stikstof. Aziridine met een intrekking van het elektron groep aan de ring stikstof4, heet "geactiveerde aziridine", die is geactiveerd met de binnenkomende nucleofiel zonder enige extra activerend reagens reageren. Aan de andere kant, is "niet-geactiveerde aziridine" met elektron-doneren substituent op stikstof vrij stabiel en inerte aan het nucleofiel, tenzij het wordt geactiveerd als een aziridinium-ion als ikeen (Figuur 1a)5, 6 , 7. de ring-opening van een niet-geactiveerde aziridine hangt af van verschillende factoren zoals de substituenten aan C2 en C3 koolstof van aziridine, het elektrofiel de aziridine ring en de binnenkomende nucleofiel te activeren. De isolatie en de karakterisering van een aziridinium-ion is niet mogelijk vanwege haar hoge reactiviteit richting ring-opening reactie van een nucleofiel, maar zijn vorming en zijn kenmerken werden spectroscopically waargenomen met een niet-nucleofiele teller-anion 5 , 8 , 9 , 10. de regio- en Stereoselectieve ring-opening reactie van aziridinium ion door een geschikt nucleofiel levert stikstof bevattende acyclische waardevolle moleculen (Pik en Pii)5, 6,7,,8,,9,10.

Ook is een bicyclische aziridinium ion (Ikb) eventueel gegenereerd via de verwijdering van de verlaten groep door de nucleofiele aanval van ring stikstof van aziridine in intramoleculaire mode (Figuur 1b). Vervolgens ondergaat dit intermediair ring-expansie met de binnenkomende nucleofiel via de vrijlating van ring stam. De vorming en de stabiliteit van bicyclische aziridinium ion zijn afhankelijk van vele factoren zoals de substituenten, de grootte van de ring, en oplosmiddel middellange9. De regio- en stereoselectiviteit van de aziridine ring-expansie is een cruciaal aspect van de synthetische nut, die afhangt van de aard van de substituenten in het begin substraat en de kenmerken van toegepaste nucleofiel.

In onze vroege studie, gelukt om te bereiden 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate ikb (n = 1) wiens latere ring-expansie resulteerde in de vorming van een pyrrolidine en een piperidine (Piii enivvan het P, n = 1, Figuur 1)8. Als onderdeel van onze voortdurende studie over de bicyclische aziridinium ion chemie, we beschrijft hierin de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate ikb (n = 2) als een representatief voorbeeld. Dit was bereid uit 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine en zijn ring-expansie was trigged door een nucleofiel veroorloven waardevolle piperidine en azepane (Pik en Pii, n = 2, Figuur 1) met uiteenlopende substituenten rond de ring11. De ring-expansie van enantiomeer aziridine 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1) resulteerde in de asymmetrische synthese van gesubstitueerde azaheterocycles die van toepassing zijn op biologisch bouwen actieve moleculen met piperidine en azepane skelet. Dit synthetische protocol is vereffend voor verschillende verbindingen, variërend van eenvoudige 2-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 h en 3-hydroxyazepane- 6j tot meer complexe moleculen met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine (9), febrifugine, analoge (12) en balanol (15) in optisch zuivere vormen11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. synthese van (6R) -1-[()-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo van deR[4.1.0] heptaan Tosylate (4)

  1. Synthese van 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. Toevoegen van 100 mg 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 mmol, 1.0 equiv), 140 µL van triethylamine (Et3N, 1,0 mmol, 2.2 equiv), en een magnetische roer-bar in een rondbodemkolf oven gedroogd 25 mL-twee-nek onder stikstof (N2) sfeer.
    2. Watervrij dichloormethaan (CH2Cl2, 5 mL) toevoegen aan de reactiekolf met luchtdichte spuit.
    3. Het reactiemengsel bij 0 ° C met behulp van ijsbad afkoelen en roer het mengsel gedurende 5 minuten.
    4. P- Tolueensulfonzuur anhydride (164 mg, 0,50 mmol, 1.10 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende een ander 45 min.
    5. Warm het reactiemengsel tot kamertemperatuur (RT) en roer gedurende 30 min.
    6. Controleren van de reactie met behulp van een dunne laag chromatografie (TLC) met behulp van de hexanes: ethylacetaat (EtOAc) (1:1 v/v, retentie factor Rf = 0,55) als een eluens.
    7. Na de volledige consumptie van alcohol 1beginnen, doven het reactiemengsel met water (5 mL). Extract van de heterogene mengsel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij natriumsulfaat (nb2SO4) voor 10 min en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.
    8. Zuiveren van het ruwe product met flash kolom chromatografie eluerende met hexanes: EtOAc (2:1 tot en met 1:2 v/v) om 165 mg (0.44 mmol, 96% rendement) van 4-(R)-[1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0,55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) als een stroperige vloeistof.
  2. Synthese van (6R) -1-[()-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo van deR[4.1.0] heptaan tosylate (4)
    1. Overdracht van 5 mg voor vers bereide 2 in een NMR buis en voeg acetonitril-d3 (CD3van CN, 300 µL).
    2. Bewaar de bovenstaande oplossing op RT gedurende 24 uur voor de verwezenlijking van de volledige conversie naar (6R) -1-[()-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo van deR[4.1.0] heptaan tosylate 4.
    3. Toezicht op de omzetting van 2 naar 4 door nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectrum in CD3CN op verschillende tijdstippen (10 min, 1, 5, 7 en 24 h).

2. algemene Procedure voor de uitbreiding van 1-Azoniabicyclo [4.1.0] heptaan Tosylate

  1. Stappen 1.1.1 tot 1.1.7 gebruiken voor de bereiding van overeenkomstige tosylate 2.
  2. Voeg de bovenstaande ruwe tosylate, en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL-rondbodemkolf.
  3. Watervrij CH3CN (4,0 mL) toevoegen aan de reactiekolf met luchtdichte spuit.
  4. De overeenkomstige nucleofiel (1.37 mmol, 3.0 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende 8-15 h.
  5. Doven het reactiemengsel met water (5 mL), uittreksel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.
  6. Het ruwe product met kolom-chromatografie zuiveren met behulp van hexanes: EtOAc (19:1 tot en met 7:3 v/v) veroorloven pure ring uitgebreid producten.
    Opmerking: Alle verbindingen werden gesynthetiseerd met behulp van bovenstaande procedure behalve 6j (post j, tabel 1).
    Let op: Gedroogde CH3CN wordt bereid door het distilleren van calcium hydride (CaH2) onder N2 atmosfeer. Natriumcyanide is giftig onder de meest giftige stoffen waarvan bekend is en wordt gebruikt onder chemische zuurkast met goede gezondheidsbescherming. Blussen van NaCN werd uitgevoerd met kaliumpermanganaat (KMnO4) oplossing.

3. synthese van (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)

  1. Transfer 4-(R)-[1-(R) -1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (100 mg, 0,27 mmol 1.0 equiv), en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL Rondbodemkolf voorzien van een terugvloeikoeler.
  2. 1,4-dioxaan (4 mL) toevoegen aan de reactiekolf met behulp van spuit.
  3. 0.4 mL 2.0 M natriumhydroxide-oplossing (NaOH, 0.80 mmol, 3.0 equiv) aan het reactiemengsel en warmte aan terugvloeiing voor 2.0 h toevoegen.
  4. Doven het reactiemengsel met water (4 mL), uittreksel met CH2Cl2 (4 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.
  5. Zuiveren van het ruwe product met kolom chromatografie eluerende met hexanes: EtOAc (2:1 tot 1:1 (v/v)) (Rf = 0,60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) veroorloven 46 mg (S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0.21 mmol, 79% rendement).

4. synthese van [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] methylacetaat (8):

  1. Overdracht (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 mg, 0.51 mmol 1.0 equiv), 180 µL van Et3N (1,27 mmol, 2.5 equiv), en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL twee-nek Rondbodemkolf onder N2 atmosfeer.
  2. Watervrij CH2Cl2 (4 mL) toevoegen aan de reactiekolf met luchtdichte spuit.
  3. Het reactiemengsel bij 0 ° C afkoelen en roer gedurende 5 min.
  4. P- Tolueensulfonzuur anhydride (200 mg, 0.61 mmol, 1.20 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende een ander 45 min.
  5. Het reactiemengsel aan RT warm en roer gedurende 30 min.
  6. De voortgang van de reactie van TLC met behulp van hexanes: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0,60) als een eluens.
  7. Nadat de volledige consumptie van alcohol 7, quench het reactiemengsel met water (5 mL), uittreksel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), de gecombineerde organische laag droog over watervrij nb2dus4 en concentraat in vacuo met een rotatieverdamper.
  8. Breng de bovenstaande ruwe tosylate, en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL-rondbodemkolf.
  9. Watervrij CH3CN (4 mL) toevoegen aan de reactiekolf met luchtdichte spuit.
  10. 125 mg Natriumacetaat (NaOAc, 1.53 mmol, 3.0 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende 12 h.
  11. Doven het reactiemengsel met water (5 mL), uittreksel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.
  12. Het ruwe product met kolom-chromatografie zuiveren met behulp van hexanes: EtOAc (9:1 tot 4:1 v/v) veroorloven pure samengestelde 8 (200 mg, 83% rendement).

5. synthese van (R, 4R3) -3-Azido - 1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):

  1. Breng (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1.0 equiv) 0,35 mL voor Et3N (2,50 mmol, 2.5 equiv), en een magnetische roer-bar in een rondbodemkolf oven gedroogd 25 mL-twee-nek onder stikstof atmosfeer.
  2. Watervrij CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) aan de reactiekolf met luchtdichte injectiespuit toevoegen.
  3. Het reactiemengsel bij 0 ° C afkoelen en roer gedurende 5 min.
  4. P- Tolueensulfonzuur anhydride (359 mg, 1.10 mmol, 1.10 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende een ander 45 min.
  5. De voortgang van de reactie van TLC met behulp van hexanes: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0,40) als een eluens.
  6. Na de volledige consumptie van alcohol 13beginnen, doven het reactiemengsel met water (10 mL), uittreksel met CH2Cl2 (3 x 15 mL), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat in vacuüm met een rotatieverdamper.
  7. Voeg de bovenstaande ruwe tosylate, en een magnetische roer-bar in een oven gedroogd 25 mL-rondbodemkolf.
  8. Watervrij CH3CN (8 mL, 0,12 M) aan de reactiekolf met luchtdichte injectiespuit toevoegen.
  9. 214 mg NaOAc (3.30 mmol, 3.30 equiv) toevoegen aan het reactiemengsel en roer gedurende 12 h.
  10. Doven het reactiemengsel met water (10 mL), uittreksel met CH2Cl2 (15 mL x 3 keer), drogen de gecombineerde organische laag over watervrij nb2dus4 en concentraat onder vacuüm met een rotatieverdamper.
  11. Het ruwe product met kolom-chromatografie zuiveren met behulp van hexanes: EtOAc (9:1 tot 4:1 v/v) veroorloven pure samengestelde 14 (133 mg, 51% rendement).

6. karakterisering van alle producten

  1. Karakteriseren van alle nieuwe verbindingen door 1H, 13C-NMR-spectroscopie en hoge-resolutie massa spectrometrie (HRMS).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

De reactie van 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 met p- Tolueensulfonzuur anhydride en triethylamine in CH2Cl2 bij kamertemperatuur voor 1.0 h leverde de overeenkomstige 2 - opbrengst (4-tosyloxybutyl) aziridine 2 in 96%11. 1 H NMR (400 MHz) spectrum voor samengestelde 2 in CD3CN op verschillende tijdstippen geeft de conversie van 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine, 2 1-azabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate 4. Tussen alle beneden veld verschoven pieken, een onderscheidende Kwartet piek in 2.34 ppm (J = 6.5 Hz) voor tertiaire proton van phenylethyl groep werd verplaatst naar op 4.11 ppm (J = 6.9 Hz) door de vorming van de quaternaire ammonium-ion (Figuur 2).

Het tussenprodukt van 1-azabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate 4 van 2-(4-tosyloxybutyl) werd aziridine 2 verder bevestigd door de vorming van azidated producten, 2-azidomethylpiperidine 5a en 6avan het 3-azidoazepane, met natriumazide (NaN3) in CH3CN, terwijl een vermindering van de eenvoudige product 2-butylaziridine 3 is verkregen uit de reactie van de dezelfde begin substraat met lithiumaluminiumhydride (LiAlH4) in tetrahydrofuraan (THF) ( Figuur 3).

De 1H en 13C-NMR spectra van de ring uitgebreid product 5a en 6a zijn afgebeeld in Figuur 5, Figuur 6, Figuur 7 en Figuur 8, respectievelijk. Een onderscheiden Kwartet piek bij 4.07 ppm met een koppelingsconstante van 6,7 Hz in 1H NMR spectrum van samengestelde 5a komt overeen met de C-H-proton van phenylethyl groep aanwezig op stikstof. Soortgelijke Kwartet op 3,81 ppm met een koppelingsconstante van 6.8 Hz werd waargenomen voor samengestelde 6a. Soortgelijke NMR spectrale veranderingen werden waargenomen voor alle andere verbindingen (tabel 1). De gegevens van de gedetailleerde karakterisering van 5aen 6a, 5f, 5 h , 6j worden als volgt gerapporteerd:

Samengestelde 5a: Rf = 0.50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43-7.17 (m, 5 H), 4,07 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 12,7, 5.1 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 12,7, 6.8 Hz, 1 H), 2,82-2,66 (m, 2 H), 2,44-2.30 (m, 1 H), 1,68-1,44 (m, 4 H), 1,44-1.31 (m), 2 H, 1.34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3van CN, 101 MHz): δ 144,8, 129.1, 128.5, 127.7, 59.0, 56.1, 50,6, 44,6, 28.1, 25,4, 21,8, 21.2. HRMS-MALDI (m/z): calcd. voor C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; gevonden 245.1766.

Samengestelde 6a: Rf = 0,70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D =-3.2 (c = 0,6, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,45-7.18 (m, 5 H), 3,81 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.89 (dd, J = 13,9, 4.4 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 13,9, 7,7 Hz, 1 H), 2,60-2,52 (m, 2 H) 2.05-1.97 (m, 1 H), 1.72-1.45 (m 5 H), 1,34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3van CN, 101 MHz): δ 145,5, 129.0, 128.4, 127.6, 64,5, 62.7, 56.9, 52,9, 33,5, 30.1, 22,7, 18,7. HRMS-MALDI (m/z): calcd. voor C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; gevonden 245.1764.

2-[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl] acetonitril (5f): Rf = 0.85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0,65, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7,42-7,20 (m, 5 H), 3.89 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 2,85-2,75 (m, 2 H), 2,68-2,54 (m, 2 H), 2,45-2.37 (m, 1 H), 1.71-1,44 (m, 5 H), 1.42-1.31 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3van CN, 101 MHz): δ, 144,1, 129.2, 128.5, 127.9, 120.1, 59.3, 54,0, 44,3, 30,6, 26,1, 21,5, 21.2, 17,8. HRMS-MALDI (m/z): calcd. voor C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; gevonden 229.1694.

[(R) -1-(R) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl)] methylacetaat (5U): Rf = 0.50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41-7,26 (m, 4 H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 11,3, 4.8 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 11,3, 6,7 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.81-2,68 (m), 2 H, 2,40 (ddd, J = 12.1, 6.2, 3.4 Hz, 1 H), 1.97 (s, 3H), 1.65-1.41 (m, 5H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3van CN, 101 MHz): δ 171.5, 145,2, 129.0, 128.5, 127.6, 63,8, 59.4, 55,7, 45.3, 28.8, 26.3, 22.1, 21,1, 21.0. HRMS-MALDI (m/z): calcd. voor C16H242 [M + H]+ 262.1801; gevonden 262.1800.

(S) -1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j): Rf = 0,40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0,55, CHCl3). 1 H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41-7.27 (m, 4 H), 7.27-7.19 (m, 1 H), 3,80 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.67-3.56 (m, 1 H), 2.71 (dd, J = 13,5, 3.1 Hz, 1 H), 2,67-2,53 (m, 3 H), 1.72-1,43 (m, 6 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13 C-NMR (CD3van CN, 101 MHz): δ, 145,4, 129.0, 128,6, 127.7, 70,2, 64,4, 57,1, 53.1, 37,9, 29,7, 21,7, 17.6. HRMS-MALDI (m/z): calcd. voor C14H22geen [M + H]+ 220.1695; gevonden 220.1693.

De aziridine-ring-expansie geconstateerd met verschillende andere nucleofiel en de resultaten zijn samengevat in tabel 1. Onder alle nucleofiel, cyanide, thiocyanide en acetaat voorkeur de selectieve vorming van piperidine ringen (tabel 1post f, g, h), terwijl azide, hydroxide en amine nucleofiel leverde azepane ringen (tabel 1, post a, j, k).

De structuren en hun stereochemie van belangrijke verbindingen 5f, 5 h en 6j originatd uit (2R)-2--(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)--(1-phenylethyl)] aziridine werden verder bevestigd door hun conversie naar bekende verbindingen13,14,15 en we ontdekten dat de nucleofiele ring-expansie in volledig stereospecific wijze gaat. Representatieve voorbeelden zijn 2-azidomethyl-(5a), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5U) en 3-hydroxyazepane (6j) in hun (optisch zuivere froms Figuur 4).

Het gepresenteerde protocol van toepassing voor het synthetiseren van natuurlijke azasugar D-Fagomine (9) en haar 3-epimeer16was. De reactie van voldoende matiemaatschappij aziridinyl alcohol 7 onderging aziridine ring-expansie onder soortgelijke reactie toestand veroorloven beschermde fagomine 8. De afschaffing van alle beschermende groep in samengestelde 8 produceert D-fagomine (9) in 94% opbrengst (Figuur 9)11.

Op dezelfde wijze beschermd benzyl alcohol 10 werd behandeld met p- Tolueensulfonzuur anhydride en Et3N, gevolgd door nucleofiele ring opening met natriumcyanide (NaCN), wat resulteert in de ring uitgebreid cyanomethylpiperidine 11 in 90% rendement als een enkele isomeer, die kan worden gebruikt als de voorloper van de synthetische voor febrifugine analoog (Figuur 10)17.

De ring-expansie richting azepane slaagde er ook via azoniabicycle bereid uit alcohol 13 gevolgd door de reactie met NaN3 om het gewenste product 14, die werd gebruikt voor azepane kern van balanol (15) door One-pot benzyl deprotecton en azide verlaging op grond van katalytische hydrogenering (Figuur 11)11.

Figure 1
Figuur 1 . Ring opening van aziridinium ion. Mogelijke ring producten openen: a Pik en Pii van monocyclische aziridinium ion (Ikeen); (b) Piii en Piv van bicyclische aziridinium ionen (Ikb). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 2
Figuur 2 . Generatie van bicyclische aziridinium ion. 1 H NMR (400 MHz) spectrale wijzigingen door de omzetting van 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 tot en met 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate 4 in CD3CN in verschillende tijdsintervallen 10 min, 1, 5, 7 en 24 h11. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 3
Figuur 3 . Ring van de uitbreiding van aziridine. De vorming van 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptaan-tosylate 4 en haar reactie van de ring-expansie met NaN3. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 4
Figuur 4 . Piperidines en azepanes producten. Representatieve ring uitbreiding producten (5a, 6a, 5f, 5 h en 6j) Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 5
Figuur 5. 1 H NMR spectrum van 5a. Chemische verschuivingen en relatieve integraties van karakteristieke protonen11worden weergegeven. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 6
Figuur 6. 13 C-NMR spectrum van 5a. Chemische shifts van karakteristieke koolstofatomen zijn11komt te staan. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 7
Figuur 7. 1 H NMR spectrum van 6a. Chemische verschuivingen en relatieve integraties van karakteristieke protonen11worden weergegeven. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 8
Figuur 8. 13 C-NMR spectrum van 6a. Chemische shifts van karakteristieke koolstofatomen zijn11komt te staan. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 9
Figuur 9. Synthese van fagomine. Synthese van fagomine (9) van de ring-expansie (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 10
Figuur 10. Synthese van febrifugine. Synthese van febrifugine analoge (12) van de ring-expansie van (S) -4-(benzyloxy) -4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (10). Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Figure 11
Figuur 11. Synthese van azepane natuurproduct. Synthese van (-) - balanol (15) van de ring-expansie van (R) -1-[(S) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) als een belangrijke stap. Klik hier voor een grotere versie van dit cijfer.

Equation
Ingang Substraat Nucleofiel Oplosmiddela, b Tijd (h) Verhouding (5/6)c Opbrengstd (%)
een Aziridine (1) NaN3 CH3GN- 9 41/59 94
b Aziridine (1) NaN3 1,4-dioxaan 2.0 40/60 84
c Aziridine (1) CB CH3GN- 8.0 46/54 79
d Aziridine (1) n-Bu4NBr CH3GN- 12.0 Complex -
e Aziridine (1) NaI CH3GN- 12.0 Complex -
f Aziridine (1) NaCN CH3GN- 8.0 92/08 92
g Aziridine (1) NaSCN CH3GN- 11.0 91/09 93
h Aziridine (1) NaOAc CH3GN- 12.0 60/40 90
Ik Aziridine (1) NaOMe CH3GN- 11.0 58/42 93
j Aziridine (1) NaOH 1,4-dioxaan 2.0 15/85 93
k Aziridine (1) BnNH2 CH3GN- 14.0 35/65 87
l Aziridine (1) Fenol CH3GN- 15,0 47/53 56
m Aziridine (1) NaOBz CH3GN- 13,0 48/52 76
n Aziridine (1a) NaN3 CH3GN- 9.5 40/60 91e
[a] CH2Cl2 werd gebruikt als oplosmiddel voor de bereiding van 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine. [b] Tosylation werd uitgevoerd bij 0 tot 25 ° C.
[c] Bepaald door 1H NMR. [d] Gecombineerde rendement van 5 en 6. [e] Onafscheidelijk mengsel van 5n en 6n uit isomere aziridine 1a.
[f] alle reacties werden uitgevoerd bij 25 ° C, met uitzondering van de posten b en j (110 ° C). [g] Concentratie is 0,1 M

Tabel 1. Geselecteerde voorbeelden van aziridine ring uitbreiding. De vorming en de ring-expansie van 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate 4 met verschillende nucleofiel11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Piperidine en azepane zijn twee van de meest voorkomende azaheterocycles in vele levensreddende geneesmiddelen en antibiotica waaronder diverse biologisch actieve natuurproducten16. Om toegang tot zowel enantiomeer piperidine (5) en azepane (6) met verschillende substituenten, we develped een efficiënte synthetische methode door de vorming van 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate van entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne gevolgd door regiospecific nucleofiele aanval op de brug of op de bruggenhoofd koolstof. Azoniabicyclic intermediair was gemakkelijk bereid door overeenkomstige 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine in acetonitril. De belangrijkheid van dit protocol is hoe efficiënt we de startende aziridine met goede vervanging op gewenste positie in zuivere isomere vormen kunnen voorbereiden. Met behulp van dit protocol, konden we bereiden 2-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5U) en 3-hydroxyazepane (6j) als representatieve voorbeelden in optisch zuivere vormen.

De analytische gegevens voor alle gerapporteerde verbindingen bleken te zijn in goede overeenkomst met de literatuur waarden, hetgeen impliceert dat nucleofiele ring openingen van azoniabicycle (4) stereospecific met de retentie zijn (pad ik) en inversie ( pad-ii) van de configuraties.

Na het ontwikkelen van een methode voor de conversie van aziridine naar piperidine en azepane ringsysteem, was de belangrijkste uitdaging gebruik maken van het huidige protocol voor de synthese van enkele natuurlijke producten. Op deze manier hebben wij fagomine geselecteerd als een representatief voorbeeld van piperidine natuurproduct en balanol als een azepane natuurproduct. We vonden dat de synthese van natuurlijke fagomine vergt de E-configuratie starten allyl aziridine, die was moeilijk te synthetiseren door Wittig-reactie unstable 3-koolstof ylide, maar we konden voor het synthetiseren van het gebruik van de voorloper van de doel licht aangepast procedure met betere selectiviteit11.

Dit protocol van de ring-expansie via 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptaan werd verder gebruikt voor de synthese van natuurstoffen, rekening houdend met piperidine en azepane. Op basis van de waargenomen regioselectiviteit blijkt uit acetaat en nitril nucleofiel naar 2-acetoxy en 2-cyanomethylmethylpiperidine-ring, wij bereid 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptanes van goed ingerichte alcoholen 7 en 10 waarvan latere ring-expansie gaf gesubstitueerde piperidine 8 en 11 met alle gewenste configuraties, respectievelijk. Wereldwijde deprotection van ring-uitgebreid product 8 en 11 geboden D-fagomine (9) en febrifugine analoog (12) in uitstekende rendementen. Ook bereid wij andere beginnen aziridinyl alcohol 13, die onderging de ring-expansie onder soortgelijke reactie toestand met natriumhydroxide nucleofiel geven 3-azido-4-hydroxyazepane 14 en werd omgebouwd tot de azepane kern van balanol (15). Deze synthetische methode voor 3-hydroxyazepane core gepresenteerd in de structuur van balanol is vooral meer efficent dan twee eerder bekende methoden15.

De huidige strategie voor de ring-expansie van de aziridine via de vorming van azoniabicyclic tussentijdse geldt voor de synthese van verschillende chirale piperidine en azepane ringsysteem op uiterst selectieve wijze. In de toekomst, kan het worden aangepast voor het synthetiseren van verschillende complexe natuurlijke en onnatuurlijke producten op zeer efficiënte manier.

Kortom, wij hebben voorbereid 1-azabicyclo [4.1.0] heptaan tosylate van 2-(4-hydroxybutyl) aziridine wiens latere regio- en stereospecfic ring-expansie door nucleofiel geproduceerd gesubstitueerde piperidines en azepanes. Deze operationeel eenvoudige ring-expansiestrategie ingeschakeld laten ontwikkelen de facile Stereoselectieve en uiteenlopende synthese van piperidines en azepanes met verschillende substituenten met inbegrip van natuurlijke producten zoals fagomine, analoog febrifugine en balanol op zeer efficiënte manier.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.

Acknowledgments

Dit werk werd gesteund door de National Research Foundation Korea (NRF-2012M3A7B4049645 en hugs onderzoeksfonds (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
  4. Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
  5. Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
  6. D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
  7. Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
  8. Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
  9. Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
  10. Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
  11. Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
  12. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
  13. Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
  14. Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
  15. Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
  16. Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
  17. Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).

Tags

Chemie kwestie 138 bicyclische aziridinium ionen ring-expansie stereospecific azaheterocycles piperidines azepane
Voorbereiding op stabiele bicyclische Aziridinium ionen en hun Ring-Opening voor de synthese van Azaheterocycles
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation… More

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter