Waiting
Elaborazione accesso...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Chemistry
Click here for the English version

Chemistry

הכנת יציב Aziridinium Bicyclic יונים, פתיחת הטבעת שלהם לסינתזה של Azaheterocycles

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bicyclic aziridinium יונים כגון תוזילאט heptane ב 1-azoniabicyclo [4.1.0] נוצרו מ- 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, אשר היה מנוצל עבור הכנת piperidines שהוחלפו, azepanes דרך regio - ו stereospecific טבעת-הרחבה עם נוקלאופילים עם שונים. פרוטוקול יעילים ביותר זה מותר לנו להכין azaheterocycles מגוונים כולל מוצרים טבעיים כגון fagomine, febrifugine אנלוגי ו- balanol.

Abstract

Bicyclic aziridinium יונים נוצרו על ידי ההסרה של קבוצת עוזבת המתאים דרך פנימית התקפה נוקלאופילית על ידי אטום חנקן בזירה aziridine. השירות של bicyclic aziridinium יונים, במיוחד הקסאן 1-azoniabicyclo [3.1.0] ו- 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane ב תוזילאט ב פתחי טבעת aziridine שהדגיש את נוקלאופיל עם שחרורו של המתח טבעת להניב המתאימה טבעת מורחבת azaheterocycles כגון pyrrolidine, פיפרידין, azepane עם substituents מגוונות על הטבעת באופן regio - stereospecific. במסמך זה, אנחנו לדווח על שיטה פשוטה ונוחה עבור הכנת תוזילאט heptane ב 1 יציבה-azabicyclo [4.1.0] ואחריו טבעת סלקטיבי פתיחה באמצעות התקפה נוקלאופילית על גשר או על פחמן ראש גשר להניב פיפרידין, azepane אני יודעת, בהתאמה. אסטרטגיה סינתטי זו אפשרה לנו להכין מוצרים טבעיים פעילים ביולוגית המכילה מוטיב פיפרידין, azepane כולל sedamine, allosedamine, fagomine balanol בצורה היעילה ביותר.

Introduction

בין שלוש תרכובות מחזורית אנחנו שמרנו אותו, aziridine יש אנרגיה זן טבעת דומה וגם ציקלופרופאן oxirane לממן שונים המכילים חנקן מחזורית acyclic תרכובת באמצעות הטבעת פתיחה1,2,3. עם זאת, המאפיינים ואת תגובתיות של aziridine תלוי מתמיר של הטבעת חנקן. Aziridine עם קבוצה פורש אלקטרון חנקן הטבעת4, נקרא "שהופעל aziridine", אשר מופעל להגיב עם נוקלאופיל נכנסות ללא כל ריאגנט הפעלת נוספים. מצד שני, "שלא הופעל aziridine" עם תורם אלקטרון מתמיר-חנקן הוא די יציב, אינרטי נוקלאופילים עם, אלא אם כן הוא מופעל כמו יון aziridinium כמו לי (איור 1 א')5, 6 , 7. פתיחת הטבעת aziridine שלא הופעל תלוי גורמים שונים, ביניהם substituents-פחמן C2, C3 של aziridine, אלקטרופיל כדי להפעיל את הטבעת aziridine, את נוקלאופיל נכנסות. בידוד ואפיון של יון aziridinium אינו אפשרי עקב שלה תגובתיות גבוהה לקראת פתיחת הטבעת התגובה על ידי נוקלאופילים עם, אבל את היווצרות ומאפיינים נצפו spectroscopically עם אניון מונה שאינם נוקלאופילית 5 , 8 , 9 , 10. regio - ו stereoselective פתיחת הטבעת התגובה של יון aziridinium על ידי נוקלאופיל מתאימים התשואות המכילות חנקן acyclic יקר מולקולות (Pאני ו Pii)5, 6,7,8,9,10.

באופן דומה, יון bicyclic aziridinium (אניb) יכול להיות מופק באמצעות הסרת הקבוצה עוזבת על ידי התקפה נוקלאופילית של חנקן טבעת של aziridine באופנה התפלגות (איור 1b). לאחר מכן, ביניים זה עובר טבעת-הרחבה עם נוקלאופיל נכנסות דרך שחרורו של הטבעת זן. היווצרות והיציבות של יון bicyclic aziridinium תלויות בגורמים רבים כגון את substituents, את הגודל של כביש הטבעת, של הממס בינוני9. Regio - סטריאוסלקטיביות aziridine הטבעת-ההרחבה הוא היבט מרכזי של השירות שלה סינתטי, אשר תלוי אופי substituents במצע ההתחלה ואת מאפייני נוקלאופיל יישומית.

במחקר מוקדם שלנו, הצלחנו להכין 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane תוזילאט אניb (n = 1) עוקבות של מי הטבעת-הרחבה, גרמו להיווצרות של pyrrolidine ו. פיפרידין (Piii ו- Pהרביעי, n = 1, איור 1)8. כחלק המחקר המתמשך על הכימיה יון bicyclic aziridinium, אנחנו. מתאר בזאת את היווצרות 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane תוזילאט אניb (n = 2) דוגמה מייצגת. זה הוכן מ- 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine והרחבה שלו הטבעת-היה trigged על ידי נוקלאופיל לשלם יקר פיפרידין, azepane (P. אני ו- Pii, n = 2, איור 1) עם מגוונים substituents סביב הטבעת11. הטבעת-הרחבת enantiopure aziridine 4-[(R)-1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) גרם סינתזה אסימטרית של azaheterocycles שהוחלפו אשר החל לבנות ביולוגית מולקולות פעילים עם שלד פיפרידין, azepane. פרוטוקול סינתטי זה הוחל עבור תרכובות שונות החל 2 פשוט-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5 שעות ו- 3-hydroxyazepane 6j מולקולות מורכבות יותר כולל טבעיים מוצרים כגון fagomine (9), febrifugine אנלוגי (12) ו- balanol (15) צורות טהורות שטיחות11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. סינתזה של (6R)-1-[()-1-Phenylethyl)-1-AzoniabicycloR[4.1.0] תוזילאט heptane ב (4)

  1. סינתזה של 4-(R)-[1-(R)-1-phenylethyl) aziridin-2-yl] בוטיל 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. להוסיף 100 מ ג של 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0.46 mmol, 1.0 equiv), 140 µL של triethylamine (Et3N, 1.0 mmol 2.2 equiv), מערבבים- בר מגנטי לתוך הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 25 מ ל שני-צוואר תחת חנקן (N2) אווירה.
    2. להוסיף נטול מים דיכלורומתאן (CH2Cl2, 5 מ ל) הבקבוקון תגובה באמצעות מזרק אטום.
    3. מגניב את תערובת התגובה ב-0 מעלות צלזיוס באמצעות אמבטיית קרח ומערבבים את התערובת למשך 5 דקות.
    4. להוסיף תערובת התגובה אנהידריד - toluenesulfonic p(164 mg, mmol 0.50, 1.10 equiv) ומערבבים עוד 45 דקות.
    5. לחמם את תערובת התגובה לטמפרטורת החדר (RT) ומערבבים למשך 30 דקות.
    6. לפקח על התגובה באמצעות כרומטוגרפיה של שכבה דקה (TLC) באמצעות hexanes: אתיל אצטט (EtOAc) (1:1 v/v, שמירה מקדם Rf = 0.55) כמו eluent.
    7. לאחר שתיית מלאה החל אלכוהול 1, להרוות את התערובת תגובה עם מים (5 מ"ל). לחלץ את תערובת הטרוגנית עם CH2Cl2 (3 x 15 מ"ל), יבש אורגני השכבה משולב מעל נטול מים סודיום סולפט (נה2אז4) במשך 10 דקות ולהתרכז ב vacuo באמצעות המאדה.
    8. לטהר את המוצר גולמי עם עמודה פלאש כרומטוגרפיה eluting עם hexanes: EtOAc (2:1 על 1:2 v/v) לממן 165 מ ג (0.44 mmol, 96% תשואה) 4-(R)-[1-(R)-1-phenylethyl) aziridin-2-yl] בוטיל 4-methylbenzenesulfonate (Rf = 0.55, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) כנוזל צמיגה.
  2. סינתזה של (6R)-1-[()-1-phenylethyl)-1-azoniabicycloR[4.1.0] תוזילאט heptane ב (4)
    1. להעביר 5 מ"ג של טריות 2 צינור NMR ולהוסיף acetonitrile-d3 (CD3CN, 300 µL).
    2. לשמור את הפתרון הנ ל- RT במשך 24 שעות ביממה כדי להשיג את ההמרה המלא (6R)-1-[()-1-phenylethyl)-1-azoniabicycloR[4.1.0] תוזילאט heptane ב 4.
    3. נטר את ההמרה של 2 ל- 4 על ידי תהודה מגנטית גרעינית (NMR) ספקטרום CD3CN בנקודות זמן שונות (10 דקות, h 1, 5, 7 ו 24).

2. כללי ההליך לצורך הרחבת תוזילאט heptane ב 1-Azoniabicyclo [4.1.0]

  1. השתמש בשלבים 1.1.1 כדי 1.1.7 עבור הכנת תוזילאט המתאימים 2.
  2. הוסף את תוזילאט גסה מעל בר-מערבבים מגנטי לתוך הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 25 מ.
  3. להוסיף נטול מים CH3CN (4.0 מ"ל) הבקבוקון תגובה באמצעות מזרק אטום.
  4. מוסיפים את נוקלאופיל המתאים (1.37 mmol, 3.0 equiv) לתערובת התגובה ומערבבים עבור h 8-15.
  5. להרוות את התערובת תגובה עם מים (5 מ"ל), לחלץ עם CH2Cl2 (3 x 15 מ"ל), יבש אורגני השכבה משולב מעל נה נטול מים2אז4 ורכז , vacuo באמצעות המאדה.
  6. לטהר המוצר גולמי עם כרומטוגרפיה עמודה על-ידי שימוש hexanes: EtOAc (19:1 עד 7:3 v/v) כדי לקנות מוצרים טהור טבעת מורחבת.
    הערה: כל התרכובות היו מסונתז באמצעות מעל בהליך חוץ 6j (כניסה j, טבלה 1).
    התראה: CH יבשים3CN מוכן על ידי זיקוק זה של סידן הידריד (היפרפלזיה מולדת של האדרנל2) תחת האווירה2 N. נתרן ציאנידי הוא רעיל בין חומרים רעילים ביותר הידוע ומשמש מתחת fume כימי המנוע עם הגנה בטיחות נאותים. שכבתה של NaCN בוצעה עם אשלגן פרמנגנט (KMnO4) פתרון.

3. סינתזה של (S)-1-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j)

  1. להעביר 4-(R)-[1-(R)-1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] בוטיל 4-methylbenzenesulfonate (100 מ ג, 0.27 mmol 1.0 equiv), וכן בר מערבבים מגנטי לתוך הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 25 מ ל מצויד ריפלוקס מעבה.
  2. להוסיף 1, 4-dioxane (4 מ ל) הבקבוקון תגובה באמצעות מזרק.
  3. להוסיף 0.4 מ של תמיסת נתרן הידרוקסידי 2.0 מ' (NaOH, 0.80 mmol, 3.0 equiv) תערובת התגובה ואת חום רפלוקס עבור 2.0 h.
  4. להרוות את התערובת תגובה עם מים (4 מ ל), לחלץ עם CH2Cl2 (4 x 15 מ"ל), יבש אורגני השכבה משולב מעל נה נטול מים2אז4 ורכז , vacuo באמצעות המאדה.
  5. לטהר את המוצר גולמי עם עמודה כרומטוגרפיה eluting עם hexanes: EtOAc (2:1 על 1:1 (v/v)) (R,f = 0.60, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) לשלם 46 מ"ג (S)-1-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-3-ol (0.21 mmol, 79% תשואה).

4. סינתזה של [(2R,3R,4R)-3,4-Bis (Benzyloxy)-1-(S)-1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] מתיל אצטט (8):

  1. העברה (3R, 4R) bis - 3, 4-(benzyloxy) -4-[(R)-1-(S)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (7) (220 מ"ג, 0.51 mmol, 1.0 equiv), 180 µL של Et3N (1.27 mmol, 2.5 equiv) ומגנטי מערבבים בר-אל מיובש בתנור 25 מ ל שני-צוואר הבקבוק העגול-התחתון תחת האווירה2 N.
  2. להוסיף CH נטול מים2Cl2 (4 מ ל) הבקבוקון תגובה באמצעות מזרק אטום.
  3. מגניב את תערובת התגובה ב-0 מעלות צלזיוס ומערבבים במשך 5 דקות.
  4. להוסיף תערובת התגובה אנהידריד - toluenesulfonic p(200 מ ג, mmol 0.61, 1.20 equiv) ומערבבים עוד 45 דקות.
  5. לחמם את התערובת התגובה RT ומערבבים למשך 30 דקות.
  6. מעקב אחר ההתקדמות של תגובה מאת TLC באמצעות hexanes: EtOAc (7:3 v/v, Rf = 0.60) כמו eluent.
  7. לאחר צריכת אלכוהול 7, מלאה להרוות את התערובת תגובה עם מים (5 מ"ל), תמצית עם CH2Cl2 (3 x 15 מ"ל), יבש השכבה אורגני משולב מעל נה נטול מים2אז4 ולהתרכז ב vacuo באמצעות המאדה.
  8. להעביר את תוזילאט גולמי לעיל, וכן בר-מערבבים מגנטי לתוך הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 25 מ.
  9. להוסיף נטול מים CH3CN (4 מ ל) הבקבוקון תגובה באמצעות מזרק אטום.
  10. להוסיף תערובת התגובה 125 מ"ג של סודיום אצטט (NaOAc, mmol 1.53, 3.0 equiv) ומערבבים במשך 12 שעות.
  11. להרוות את התערובת תגובה עם מים (5 מ"ל), לחלץ עם CH2Cl2 (3 x 15 מ"ל), יבש אורגני השכבה משולב מעל נה נטול מים2אז4 ורכז , vacuo באמצעות המאדה.
  12. לטהר המוצר גולמי עם כרומטוגרפיה עמודה על-ידי שימוש hexanes: EtOAc (9:1 ל- 4:1 v/v) לשלם 8 מתחם טהור (200 מ ג, 83% תשואה).

5. סינתזה של (3R, 4R)-3-Azido - 1-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-4-Ol (14):

  1. העברה (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 מ"ג, 1.0 mmol, 1.0 equiv), 0.35 מ של Et3N (2.50 mmol, 2.5 equiv) ומערבבים-בר מגנטי לתוך הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 25 מ ל שני-צוואר תחת חנקן אווירה.
  2. להוסיף CH נטול מים2Cl2 (8 מ"ל, 0.12 M) הבקבוקון תגובה באמצעות מזרק אטום.
  3. מגניב את תערובת התגובה ב-0 מעלות צלזיוס ומערבבים במשך 5 דקות.
  4. להוסיף תערובת התגובה אנהידריד - toluenesulfonic p(359 מ ג, mmol 1.10, 1.10 equiv) ומערבבים עוד 45 דקות.
  5. מעקב אחר ההתקדמות של תגובה מאת TLC באמצעות hexanes: EtOAc (1:1 v/v, Rf = 0.40) כמו eluent.
  6. לאחר שתיית מלאה החל אלכוהול 13, להרוות את התערובת תגובה עם מים (10 מ"ל), לחלץ עם CH2Cl2 (3 x 15 מ"ל), יבש אורגני השכבה משולב מעל נה נטול מים2אז4 ורכז , vacuo באמצעות המאדה.
  7. הוסף את תוזילאט גסה מעל בר-מערבבים מגנטי לתוך הבקבוק העגול-התחתון מיובש בתנור 25 מ.
  8. להוסיף נטול מים CH3CN (8 מ"ל, 0.12 M) הבקבוקון תגובה באמצעות מזרק אטום.
  9. להוסיף התערובת תגובה 214 מ ג של NaOAc (3.30 mmol, 3.30 equiv) ומערבבים במשך 12 שעות.
  10. להרוות את התערובת תגובה עם מים (10 מ"ל), לחלץ עם CH2Cl2 (15 מ ל x 3 פעמים), יבש אורגני השכבה משולב מעל נה נטול מים2אז4 ורכז , vacuo באמצעות המאדה.
  11. לטהר המוצר גולמי עם כרומטוגרפיה עמודה על-ידי שימוש hexanes: EtOAc (9:1 ל- 4:1 v/v) לממן טהור מתחם 14 (133 מ ג, 51% תשואה).

6. אפיון של כל המוצרים

  1. לאפיין את כל תרכובות חדשות על ידי 1H, 13C NMR ספקטרוסקופיה וספקטרומטר מסה ברזולוציה גבוהה (HRMS).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

התגובה של 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 עם אנהידריד p- toluenesulfonic ו- triethylamine CH2Cl2 בטמפרטורת החדר במשך 1.0 h הניב המתאים 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 ב- 96% תשואה11. 1 ספקטרום NMR H (400 מגה-הרץ) של תרכובת 2 CD3CN במרווחי זמן שונים מציג את ההמרה של 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 ל- 1-azabicyclo [4.1.0] heptane ב תוזילאט 4. בין כל את השדה העביר פסגות, רביעיית ייחודי לשיא ב 2.34 ppm (J = 6.5 Hz) עבור פרוטון שלישוני של phenylethyl קבוצה היה העביר ב 4.11 ppm (J = הרץ 6.9) על ידי היווצרות של יונים אמוניום רבעוני (איור 2).

Intermediacy 1-azabicyclo [4.1.0] heptane ב תוזילאט 4 מ- 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 עוד יותר אושר על ידי היווצרות של מוצרים azidated, 2-azidomethylpiperidine 5a , 3-azidoazepane 6a, עם אזיד הנתרן (נאן3) CH3CN, תוך הפחתת פשוט מוצר 2-butylaziridine 3 היה המתקבלים התגובה של המצע מוצא אותו עם ליתיום אלומיניום הידריד (LiAlH4) ב tetrahydrofuran (THF) ( איור 3).

1H ו- 13ספקטרום C NMR של הטבעת מורחבת המוצר 5a ו- 6a מתוארים איור 5, 6 איור, איור 7 , איור 8, בהתאמה. רביעיית ייחד לשיא ב ppm 4.07 עם קבוע צימוד של הרץ 6.7 ב 1ספקטרום H NMR של תרכובת 5a מקביל פרוטונים C-H בקבוצת phenylethyl, נוכח חנקן. רביעיית דומה ב- 3.81 ppm עם קבוע צימוד של הרץ 6.8 נצפתה עבור מתחם 6a. שינויים ספקטרלי NMR דומים נצפו עבור כל תרכובות אחרות (טבלה 1). הנתונים אפיון מפורט של 5a, 6a, 5f, 5 שעות , 6j מדווחים כדלקמן:

מתחם 5a: Rf = 0.50 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D = +64.3 (c = 0.6, CHCl3). 1 NMR H (400 מגה-הרץ, תקליטור3CN) אלפא 7.43-7.17 (ז, 5 שעות), 4.07 (q, J = 6.7 הרץ, 1 H), 3.55 (dd, J = 12.7, הרץ 5.1, 1 H), 3.47 (dd, J = 12.7, הרץ 6.8, 1 H), 2.82-2.66 (מ', 2 H), 2.44-2.30 (ז, ח 1), 1.68-1.44 (ז, ח 4), 1.44-1.31 (ז, 2 H), 1.34 (d. J = 6.7 הרץ, 3 H). 13 NMR C (CD3CN, 101 מגה-הרץ): אלפא 144.8, 129.1, 128.5, 127.7, 59.0, 56.1, 50.6, 44.6, 28.1, 25.4, 21.8, 21.2. HRMS-MALDI (מ/z): calcd. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; למצוא 245.1766.

מתחם 6a: Rf = 0.70 (hexanes/EtOAc 9:1 v/v). [Α] 20 D =-3.2 (c = 0.6, CHCl3). 1 NMR H (400 מגה-הרץ, תקליטור3CN) אלפא 7.45-7.18 (ז, 5 שעות), 3.81 (q, J = 6.8 הרץ, 1 H), 3.49 (tt, J = 8.0, הרץ 5.1, 1 H), -2.89 (dd, J = 13.9, הרץ 4.4, 1 H), 2.64 (dd, J = 13.9, הרץ 7.7, 1 H), 2.60-2.52 (מ', 2 H), 2.05-1.97 (ז, ח 1), 1.72-1.45 (ז 5 שעות), 1.34 (d, J = 6.8 הרץ, 3 H). 13 NMR C (CD3CN, 101 מגה-הרץ): אלפא 145.5, 129.0, 128.4, 127.6, 64.5, 62.7, 56.9, 52.9, 33.5, 30.1, 22.7, 18.7. HRMS-MALDI (מ/z): calcd. C14H21N4 [M + H]+ 245.1760; למצוא 245.1764.

2-[(R)-1-(R)-1-Phenylethyl) piperidin-2-yl] acetonitrile (5f): Rf = 0.85 (hexanes/EtOAc 19:1 v/v). [Α] 20 D = +35.3 (c = 0.65, CHCl3). 1 NMR H (400 מגה-הרץ, תקליטור3CN) אלפא 7.42-7.20 (ז, 5 שעות), 3.89 (q, J = 6.7 הרץ, 1 H), 2.85-2.75 (מ', 2 H), 2.68-2.54 (מ', 2 H) 2.45-2.37 (ז, ח 1), 1.71-1.44 (m, 5 שעות), 1.42-1.31 (ז, ח 1), 1.34 (d, J = 6.7 הרץ, 3 H). 13 NMR C (CD3CN, 101 מגה-הרץ): אלפא 144.1, 129.2, 128.5, 127.9, 120.1, 59.3, 54.0, 44.3, 30.6, 26.1, 21.5, 21.2, 17.8. HRMS-MALDI (מ/z): calcd. C15H21N2 [M + H]+ 229.1699; למצוא 229.1694.

[(R)-1-(R)-1-Phenylethyl) piperidin-2-yl)] מתיל אצטט (5 שעות): Rf = 0.50 (hexanes/EtOAc 7:3 v/v). [Α] 20 D = +75.8 (c = 0.55, CHCl3). 1 NMR H (400 מגה-הרץ, תקליטור3CN) אלפא 7.41-7.26 (ז, ח 4), (ז, ח 1), 7.25-7.17 4.29 (dd, J = 11.3, הרץ 4.8, 1 H), 4.16 (dd, J = 11.3, הרץ 6.7, 1 H), 4.05 (q, J = 6.8 הרץ, 1 H), סיכון 2.81-2.68 (ז, 2 H), 2.40 (ddd, J = 12.1, 6.2, 3.4 הרץ, 1 H), 1.97 (s, 3H), 1.65-1.41 (m, 5 שעות), 1.39-1.29 (ז, ח 1), 1.32 (d, J = 6.8 הרץ, 3 H). 13 NMR C (CD3CN, 101 מגה-הרץ): אלפא 171.5, 145.2, 129.0, 128.5, 127.6, 63.8, 59.4, 55.7, 45.3, 28.8, 26.3, 22.1, 21.1, 21.0. HRMS-MALDI (מ/z): calcd. עבור16H ג242 [M + H]+ 262.1801; למצוא 262.1800.

(S)-1-[(R)-1-Phenylethyl] azepan-3-ol (6j): Rf = 0.40 (hexanes/EtOAc 1:1 v/v). [Α] 20 D =-11.1 (c = 0.55, CHCl3). 1 NMR H (400 מגה-הרץ, תקליטור3CN) אלפא 7.41-7.27 (ז, ח 4), (ז, ח 1), 7.27-7.19 3.80 (q, J = 6.8 הרץ, 1 H), 3.67-3.56 (ז, ח 1), 2.71 (dd, J = 13.5, הרץ 3.1, 1 H), 2.67-2.53 (מ', 3 H), 1.72-1.43 (ז, 6-אייץ '), 1.35 (d, J = 6.8 הרץ, 3 H). 13 NMR C (CD3CN, 101 מגה-הרץ): אלפא 145.4, 129.0, 128.6, 127.7, תנשב 70.2, 64.4, 57.1, 53.1, 37.9, 29.7, 21.7, 17.6. HRMS-MALDI (מ/z): calcd. C14H22אין [M + H]+ 220.1695; למצוא 220.1693.

Aziridine-הטבעת-הרחבת נצפתה עם מספר נוקלאופילים עם אחרים וסיכם את התוצאות הן בטבלה1. בין כל נוקלאופילים עם, ציאניד, thiocyanide, אצטט העדיפו היווצרות סלקטיבי של טבעות פיפרידין (טבלה 1ערך f, g, h), בעוד אזיד, נוקלאופילים עם הידרוקסיד ואת אמין הניב azepane טבעות (טבלה 1, כניסה a, j, k).

המבנים, שלהם סטריאוכימיה של תרכובות הגדולות 5f, 5 שעות , 6j originatd (2R)-(1-phenylethyl)-(4-hydroxybutyl)-1-[(1R)-2] aziridine נוספים שאושרו על-ידי המרה שלהם ידוע תרכובות13,14,15 ולא מצאנו הטבעת-הרחבת נוקלאופילי ממשיך באופן stereospecific לחלוטין. דוגמאות מייצגות לכלול 2-azidomethyl-(5 א), 3-azidoazopane (6a), 2 - cyanomethyl - (5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5 שעות) ו- 3-hydroxyazepane (6j) ב (שטיחות טהור froms שלהם איור 4).

פרוטוקול הציג הייתה ישימה לסנתז טבעי azasugar D-Fagomine (9) ו שלה 3-אפימר16. התגובה של aziridinyl functionalized כראוי אלכוהול 7 עברה aziridine טבעת-הרחבה בתנאי תגובה דומה לממן מוגן fagomine 8. הסרת כל קבוצת שיגן על מתחם 8 מייצרת D-fagomine (9) 94% התשואות (איור 9)11.

באותו אופן, מוגן בנזיל אלכוהול 10 טופלה עם אנהידריד - toluenesulfonic pו- Et3N, ואחריו טבעת נוקלאופילי פתיחה עם נתרן ציאנידי (NaCN), וכתוצאה מכך הטבעת מורחבת cyanomethylpiperidine 11 90% כממוצע כמו איזומר אחד, אשר יכול לשמש קודמן סינתטי febrifugine אנלוגי (איור 10)17.

הטבעת-ההתרחבות לכיוון azepane הצליח גם דרך azoniabicycle שהוכנו אלכוהול 13 ואחריו את התגובה עם נאן3 להניב את המוצר הרצוי 14, אשר שימשה עבור הליבה azepane של balanol (15) סיר אחד בנזיל הפחתת deprotecton, אזיד תחת הידרוגנציה קטליטי (איור 11)11.

Figure 1
איור 1 . פתיחת הטבעת aziridinium מחשב טבעת אפשרי פתיחת מוצרים: (א) Pאני ו- Pהשנייה מ monocyclic aziridinium יון (לי); (b) Piii ו- Pהרביעי של bicyclic aziridinium יונים (אניb). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 2
איור 2 . דור של bicyclic aziridinium מחשב 1 שינויים ספקטרלי NMR H (400 מגה-הרץ) על-ידי ההמרה של 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 ל- 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane ב תוזילאט 4 CD3CN בפרקי זמן שונים כמו 10 דקות, 1, 5, 7 ו- 24 שעה11. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 3
איור 3 . טבעת הרחבה של aziridine. היווצרות של 1 - azoniabicyclo-[4.1.0] heptane ב תוזילאט 4 ותגובה טבעת-הרחבה שלה עם נאן3. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 4
איור 4 . מוצרים piperidines, azepanes. טבעת נציג הרחבת המוצרים (5a, 6a, 5f, 5 שעות , 6j) אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 5
איור 5. 1 ספקטרום H NMR של 5a. חומר כימי במשמרות, שילובי היחסי של פרוטונים האופיינית מוצגים11. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 6
איור 6. 13 ספקטרום C NMR של 5a. משמרות כימי של פחמנים האופיינית מוצגים11. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 7
איור 7. 1 ספקטרום H NMR של 6a. חומר כימי במשמרות, שילובי היחסי של פרוטונים האופיינית מוצגים11. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 8
איור 8. 13 ספקטרום C NMR של 6a. משמרות כימי של פחמנים האופיינית מוצגים11. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 9
איור 9. סינתזה של fagomine. סינתזה של fagomine (9) מהטבעת-הרחבת (3R, 4R) - 3,4 - bis (benzyloxy) -4-[(R)-1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 10
איור 10. סינתזה של febrifugine. סינתזה של febrifugine אנלוגי (12) מהטבעת-הרחבת (S) -4-(benzyloxy) -4-[(R)-1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (10). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 11
איור 11. סינתזה של מוצר טבעי azepane. סינתזה של (-) - balanol (15) מהטבעת-הרחבת (R)-1-[(S)-1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (R) (13) כצעד מפתח. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Equation
כניסה המצע נוקלאופיל הממסa, b הזמן (h) יחס (5/6)c התשואהd (%)
. Aziridine (1) נאן3 CH3CN 9 41/59 94
b Aziridine (1) נאן3 1, 4-dioxane 2.0 40/60 84
c Aziridine (1) נוזל מוחי שדרתי CH3CN 8.0 46/54 79
d Aziridine (1) n-בו4NBr CH3CN 12.0 קומפלקס -
e Aziridine (1) נאי CH3CN 12.0 קומפלקס -
f Aziridine (1) NaCN CH3CN 8.0 92/08 92
g Aziridine (1) NaSCN CH3CN 11.0 91/09 93
h Aziridine (1) NaOAc CH3CN 12.0 60-40 90
. אני Aziridine (1) NaOMe CH3CN 11.0 58/42 93
j Aziridine (1) NaOH 1, 4-dioxane 2.0 15/85 93
k Aziridine (1) BnNH2 CH3CN 14.0 35/65 87
l Aziridine (1) פנול CH3CN 15.0 47/53 56
m Aziridine (1) NaOBz CH3CN 13.0 48/52 76
n Aziridine (1a) נאן3 CH3CN 9.5 40/60 91e
[א] CH2Cl2 שימש ממיסים עבור הכנת 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine. [b] Tosylation בוצעה ב 0 עד 25 מעלות צלזיוס.
[c] נקבע על ידי 1H NMR. [ד] התשואה משולב של 5 ו- 6. [e] תערובת בלתי נפרד של 5n 6n מן isomeric aziridine 1a.
[f] כולם תגובות בוצעו 25 ° c מלבד ערכי b ו- j (110 מעלות צלזיוס). [g] הריכוז הוא 0.1 M

טבלה 1. דוגמאות aziridine טבעת הרחבה. היווצרות והרחבת טבעת-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane ב תוזילאט 4 עם נוקלאופילים עם שונים11.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

. פיפרידין azepane שתי azaheterocycles הנפוץ ביותר ב רבים מצילות חיים תרופות ואנטיביוטיקה כולל פעילים ביולוגית מוצרים טבעיים שונים16בקרב אנשי עסקים ותיירים כאחד. כדי לגשת פיפרידין enantiopure (5) והן azepane (6) עם substituents מגוונים, אנו develped סינתטי שיטה יעילה דרך היווצרות של 1-azoniabicyclo [4.1.0] תוזילאט heptane ב מ entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne ואחריו regiospecific התקפה נוקלאופילית על גשר או על פחמן ראש גשר. Azoniabicyclic ביניים הוכן בקלות על ידי המסת המתאימים 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine ב acetonitrile. הקריטיות של פרוטוקול הנוכחי הוא איך ביעילות אנחנו יכולים להכין את aziridine מתחיל עם החלפת נאות במיקום הרצוי בצורות isomeric טהור. באמצעות פרוטוקול זה, הצלחנו להכין 2-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5 שעות), 3-hydroxyazepane (6j) בתור דוגמאות מיצגות בצורות שטיחות טהור.

הנתונים אנליטי עבור כל התרכובות שדווחה נמצאו בהסכם טוב עם ערכי ספרות, ממנה משתמע כי הטבעת נוקלאופילי פתחים מ azoniabicycle (4) הן stereospecific עם השמירה (נתיב אני) ו (היפוך הנתיב השני) התצורות.

לאחר פיתוח שיטה עבור ההמרה של aziridine למערכת טבעת פיפרידין, azepane, האתגר העיקרי היה לנצל את הפרוטוקול הנוכחי לסינתזה של כמה מוצרים טבעיים. בדרך זו, בחרנו fagomine כדוגמה נציג של מוצר טבעי פיפרידין, balanol כמוצר טבעי azepane. מצאנו כי הסינתזה של fagomine טבעית requirs ה- E-תצורה של החל aziridine ויניל, דבר שהיה קשה לסנתז התגובה ויטיג באמצעות ylide 3-פחמן לא יציב, אבל היינו מסוגלים לסנתז את היעד קודמן באמצעות הליך עם סלקטיביות יותר11שונה במקצת.

פרוטוקול זה טבעת-הרחבת דרך heptane ב 1-azoniabicyclo [4.1.0] היה מנוצל בהמשך לסינתזה של מוצרים טבעיים הנושאת פיפרידין, azepane. על סמך את רגיוסלקטיביות שנמדדו מוצגים על-ידי נוקלאופילים עם אצטט ו nitrile לכיוון טבעת 2-acetoxy ו- 2-cyanomethylmethylpiperidine, הכנו heptanes 1-azoniabicyclo [4.1.0] של כהלים מעוצבים כראוי 7 ו- 10 של מי טבעת עוקבות-הרחבת נתן פיפרידין שהוחלפו 8 ו- 11 עם תצורות כל הרצוי, בהתאמה. Deprotection העולמי של מוצר מורחב-הטבעת 8 ו -11 המוענקת D-fagomine (9) ו- febrifugine אנלוגי (12) של התשואות מעולה. באופן דומה, הכנו עוד החל aziridinyl אלכוהול 13, אשר עברה הטבעת-הרחבת תחת תנאי התגובה דומה עם הידרוקסיד נוקלאופיל לתת 3-azido-4-hydroxyazepane 14 , הוסב ליבת azepane balanol (15). במיוחד, זו שיטה סינתטי עבור הציג במבנה של balanol 3-hydroxyazepane ליבה היא שביקרו יותר מאשר שתי שיטות ידועות בעבר15.

האסטרטגיה הנוכחית עבור הטבעת-הרחבת aziridine דרך היווצרות של azoniabicyclic ביניים ישימה לסינתזה של שונים פיפרידין כיראלי ומערכת טבעת azepane באופן מאוד סלקטיבי. בעתיד, זה יכול להיות מותאם כדי לסנתז מוצרים טבעי ולא טבעי מורכבים שונים בצורה היעילה ביותר.

לסיכום, הכנו תוזילאט heptane ב 1-azabicyclo [4.1.0] מ- 2-(4-hydroxybutyl) aziridine של מי הבאים regio - ו stereospecfic טבעת-הרחבה על ידי נוקלאופילים עם הפיק piperidines שהוחלפו azepanes. אסטרטגיה זו טבעת פשוטה מבצעית-הרחבת אפשרה לנו לפתח את נתיישב stereoselective, מתפצלת סינתזה של piperidines ו- azepanes עם substituents שונים כולל מוצרים טבעיים כגון fagomine, febrifugine אנלוגי ו- balanol בצורה היעילה ביותר.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

המחברים מצהירים אין אינטרסים כלכליים מתחרים.

Acknowledgments

עבודה זו נתמכה על ידי נבחרת מחקר קרן של קוריאה (ה-NRF-2012M3A7B4049645, קרן מחקרים HUFS (2018).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines. Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).
  2. Yudin, A. Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).
  3. Lee, W. K., Ha, H. J. Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).
  4. Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines. Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).
  5. Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings. Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).
  6. D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide. Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).
  7. Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).
  8. Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate. Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).
  9. Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review. Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).
  10. Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes. Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).
  11. Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes. Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).
  12. Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine. Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).
  13. Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine. J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).
  14. Shaikh, T. M., Sudalai, A. Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation. Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).
  15. Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. Total Synthesis of (−)-Balanol. J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).
  16. Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays. Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).
  17. Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine. J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).

Tags

כימיה גיליון 138 Bicyclic aziridinium יונים הרחבת טבעת stereospecific azaheterocycles piperidines azepane
הכנת יציב Aziridinium Bicyclic יונים, פתיחת הטבעת שלהם לסינתזה של Azaheterocycles
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation… More

Yadav, N. N., Ha, H. J. Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles. J. Vis. Exp. (138), e57572, doi:10.3791/57572 (2018).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter