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Chemistry

स्थिर Bicyclic Aziridinium आयनों और उनकी अंगूठी Azaheterocycles के संश्लेषण के लिए खोलने की तैयारी

Published: August 22, 2018 doi: 10.3791/57572
Automatic Translation
1, 2
1Department of Chemistry, North Eastern Regional Institute of Science and Technology, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

Summary

Bicyclic aziridinium आयनों जैसे 1-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine से उत्पन्न हुए थे, जो piperidines के माध्यम से स्थानापन्न azepanes और regio की तैयारी के लिए उपयोग किया गया था-और stereospecific विभिंन nucleophiles के साथ अंगूठी-विस्तार । इस अत्यधिक कुशल प्रोटोकॉल हमें ऐसे fagomine, febrifugine एनालॉग और balanol के रूप में प्राकृतिक उत्पादों सहित विविध azaheterocycles तैयार करने की अनुमति दी ।

Abstract

Bicyclic aziridinium आयनों aziridine अंगूठी में नाइट्रोजन परमाणु द्वारा आंतरिक nucleophilic हमले के माध्यम से एक उपयुक्त छोड़ने समूह के हटाने के द्वारा उत्पंन किया गया । bicyclic aziridinium आयनों की उपयोगिता, विशेष रूप से 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane और 1-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate रिंग के उद्घाटन के साथ aziridine द्वारा nucleophile अंगूठी में प्रकाश डाला के लिए इसी उपज के लिए तनाव की रिहाई रिंग-विस्तारित azaheterocycles जैसे pyrrolidine, piperidine और azepane में substituents-और regio तरीके से रिंग पर विविध stereospecific के साथ । इस के साथ साथ, हम स्थिर 1-azabicyclo की तैयारी के लिए एक सरल और सुविधाजनक विधि की रिपोर्ट [करीत] हेप् tosylate एक nucleophilic हमले के माध्यम से चयनात्मक अंगूठी खोलने के बाद या तो पुल पर या bridgehead कार्बन पर उपज के लिए piperidine और azepane अंगूठियां, क्रमशः । इस सिंथेटिक रणनीति हमें उच्च कुशल तरीके से sedamine, allosedamine, fagomine और balanol सहित piperidine और azepane आकृति युक्त जैविक रूप से सक्रिय प्राकृतिक उत्पादों को तैयार करने की अनुमति दी ।

Introduction

तीन सदस्यीय चक्रीय यौगिकों के अलावा, aziridine cyclopropane और oxirane के रूप में इसी तरह की अंगूठी तनाव ऊर्जा है विभिंन नाइट्रोजन-युक्त चक्रीय और अचक्रीय यौगिकों की अंगूठी खोलने के माध्यम से1,2,3। हालांकि, aziridine की विशेषताओं और जेट अंगूठी नाइट्रोजन के substituent पर निर्भर करते हैं । अंगूठी नाइट्रोजन4पर एक इलेक्ट्रॉन वापस लेने के समूह के साथ Aziridine, "सक्रिय Aziridine" कहा जाता है, जो किसी भी अतिरिक्त सक्रिय एजेंट के बिना आने वाले nucleophile के साथ प्रतिक्रिया करने के लिए सक्रिय है. दूसरी ओर, "इलेक्ट्रॉन के साथ गैर सक्रिय aziridine"-नाइट्रोजन पर substituent दान काफी स्थिर है और nucleophiles को निष्क्रिय है, जब तक यह एक aziridinium आयन के रूप में मैंएक (आंकड़ा 1a)5के रूप में सक्रिय है, 6 , 7. एक गैर सक्रिय aziridine की अंगूठी खोलने aziridine के C2 और C3 कार्बन पर substituents जैसे विभिन्न कारकों पर निर्भर करता है, electrophile aziridine अंगूठी और आने वाली nucleophile को सक्रिय करने के लिए. अलगाव और एक aziridinium आयन के लक्षण वर्णन की अंगूठी की ओर अपनी उच्च प्रतिक्रिया के कारण संभव नहीं है-nucleophiles द्वारा प्रतिक्रिया खोलने, लेकिन इसके गठन और विशेषताओं एक गैर nucleophilic काउंटर के साथ spectroscopically मनाया गया आयनों 5 , 8 , 9 , 10. एक उपयुक्त nucleophile पैदावार नाइट्रोजन युक्त अचक्रीय मूल्यवान अणुओं (पीआई और पीद्वितीय) द्वारा aziridinium आयन की regio-और stereoselective अंगूठी-खोलने की प्रतिक्रिया5, 6,7,8,9,10.

इसी तरह, एक bicyclic aziridinium आयन (मैंबी) संभवतः intramolecular फैशन में aziridine की अंगूठी नाइट्रोजन के nucleophilic हमले से छोड़ने समूह के हटाने के माध्यम से उत्पंन (आंकड़ा 1b) है । फिर, रिंग तनाव की रिहाई के माध्यम से आने वाली nucleophile के साथ इस मध्यवर्ती बहोत अंगूठी-विस्तार । गठन और bicyclic aziridinium आयन की स्थिरता ऐसे substituents, अंगूठी के आकार के रूप में कई कारकों पर निर्भर हैं, और विलायक मध्यम9। regio-और aziridine अंगूठी के stereoselectivity-विस्तार अपने सिंथेटिक उपयोगिता का एक निर्णायक पहलू है, जो शुरू सब्सट्रेट में substituents की प्रकृति पर निर्भर करता है और लागू nucleophile की विशेषताओं है ।

हमारे प्रारंभिक अध्ययन में, हम 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane tosylate Ib (n = 1) तैयार करने में सफल रहे जिसके बाद रिंग-विस्तार एक pyrrolidine और एक piperidine (पीiii और पीiv, एन के गठन के परिणामस्वरूप = 1, चित्रा 1)8. bicyclic aziridinium आयन रसायन विज्ञान पर हमारे सतत अध्ययन के एक भाग के रूप में, हम वर्णन के साथ साथ 1 के गठन-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate Ib (n = 2) एक प्रतिनिधि उदाहरण के रूप में । इस 2 से तैयार किया गया था-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine और इसकी अंगूठी-विस्तार एक nucleophile द्वारा trigged था मूल्यवान piperidine और azepane (पीमैं और पीद्वितीय, n = 2, चित्रा 1) के साथ विविध रिंग11के आसपास substituents । रिंग-enantiopure aziridine 4 का विस्तार-[(r)-1-(r) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] बॅटन-1-राजभाषा (1) प्रतिस्थापित azaheterocycles के असममित संश्लेषण जो जैविक रूप से निर्माण करने के लिए लागू कर रहे हैं के परिणामस्वरूप piperidine और azepane कंकाल के साथ सक्रिय अणुओं । इस सिंथेटिक प्रोटोकॉल सरल 2 से लेकर विभिन्न यौगिकों के लिए लागू किया गया है-cyanomethylpiperidine 5f, 2-acetyloxymethylpiperidine 5h और 3-hydroxyazepane 6j सहित अधिक जटिल अणुओं के लिए प्राकृतिक ऑप्टिकली शुद्ध प्रपत्र11में fagomine (9), febrifugine एनालॉग (12) और balanol (15) जैसे उत्पाद ।

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Protocol

1. संश्लेषण (6r)-1-[(r) -1-Phenylethyl) -1-Azoniabicyclo [करीत] हेप् Tosylate (4)

  1. 4 का संश्लेषण-(r)-[1-(r) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (2)
    1. जोड़ें १०० मिलीग्राम 4-[(r)-1-(r) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] बॅटन-1-राजभाषा (1)12 (०.४६ mmol, १.० equiv), triethylamine के १४० µ l (एट3एन, १.० mmol, २.२ equiv), और एक ओवन में एक चुंबकीय हलचल पट्टी-सूखे 25 मिलीलीटर दो गर्दन गोल नीचे कुप्पी के तहत नाइट्रोजन (एन2) वातावरण ।
    2. निर्जल dichloromethane (CH2Cl2, 5 मिलीलीटर) को रिएक्शन कुप्पी का प्रयोग कर वाटरप्रूफ सिरिंज में डालें ।
    3. शांत 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण बर्फ स्नान का उपयोग कर और 5 मिनट के लिए मिश्रण हलचल ।
    4. जोड़ें पी-toluenesulfonic एनहाइड्राइड (१६४ मिलीग्राम, ०.५० mmol, १.१० equiv) प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए और एक और ४५ मिनट के लिए हलचल ।
    5. कमरे के तापमान (आरटी) के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण गर्म और 30 मिनट के लिए हलचल ।
    6. एक एसीटेट के रूप में hexanes: एथिल EtOAc (eluent) (1:1 v/v, अवधारण फ़ैक्टर Rf = ०.५५) का उपयोग करके एक पतली परत क्रोमैटोग्राफी (टीएलसी) का उपयोग करके प्रतिक्रिया मॉनीटर करें ।
    7. 1शराब शुरू करने की पूरी खपत के बाद, पानी के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाने (5 मिलीलीटर) । CH2Cl2 (3 x 15 मिलीलीटर) के साथ विषम मिश्रण निकालें, निर्जल सोडियम सल्फेट पर संयुक्त कार्बनिक परत सूखी (ना2तो4) 10 मिनट के लिए और एक रोटरी वाष्पन का उपयोग vacuo में ध्यान केंद्रित ।
    8. hexanes के साथ फ्लैश कॉलम क्रोमैटोग्राफी eluting के साथ कच्चे उत्पाद को शुद्ध: EtOAc (2:1 to 1:2 v/v) का वहन करने के लिए १६५ मिलीग्राम (०.४४ mmol, ९६% यील्ड) of 4-(r)-[1-(r) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (Rf = ०.५५, hexanes: EtOAc (1:1 v/v)) एक चिपचिपा तरल के रूप में ।
  2. संश्लेषण (6r)-1-[(r) -1-phenylethyl) -1-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate (4)
    1. स्थानांतरण 5 एक एनएमआर ट्यूब में हौसले से तैयार 2 के मिलीग्राम और acetonitrile-डी3 (सीडी3CN, ३०० µ एल) जोड़ें ।
    2. 24 एच के लिए आर टी पर ऊपर समाधान रखें करने के लिए पूरा रूपांतरण प्राप्त करने के लिए (6आर)-1-[(r) -1-phenylethyl) -1-azoniabicyclo [करीत आहेत] हेप् tosylate 4.
    3. 2 से 4 के परमाणु चुंबकीय अनुनाद (एनएमआर) स्पेक्ट्रम में सीडी3CN अलग समय अंक (10 मिनट, 1, 5, 7 और 24 एच) में रूपांतरण की निगरानी ।

२. १-Azoniabicyclo के विस्तार के लिए सामान्य प्रक्रिया [करीत] हेप् Tosylate

  1. इसी tosylate 2की तैयारी के लिए 1.1.7 के लिए 1.1.1 कदम का उपयोग करें ।
  2. ऊपर कच्चे tosylate जोड़ें, और एक चुंबकीय हलचल पट्टी एक ओवन में सूखे 25 मिलीलीटर गोल नीचे कुप्पी ।
  3. निर्जल CH3CN (४.० mL) को वाटरप्रूफ सिरिंज का उपयोग करके प्रतिक्रिया कुप्पी पर जोड़ें.
  4. प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए इसी nucleophile (१.३७ mmol, ३.० equiv) जोड़ें और 8-15 एच के लिए हलचल ।
  5. पानी के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाने (5 मिलीलीटर), CH2Cl2 के साथ निकालने (3 x 15 एमएल), निर्जल ना2पर संयुक्त कार्बनिक परत सूखी तो4 और vacuo में ध्यान केंद्रित एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर ।
  6. hexanes का उपयोग करके स्तंभ क्रोमैटोग्राफी के साथ कच्चे उत्पाद को शुद्ध: EtOAc (19:1 7:3 वी के लिए) शुद्ध अंगूठी विस्तारित उत्पादों वहन करने के लिए ।
    नोट: सभी यौगिकों 6j छोड़कर प्रक्रिया के ऊपर का उपयोग कर संश्लेषित किया गया (प्रविष्टि जंमू, तालिका 1) ।
    चेतावनी: सूखे CH3CN N2 वातावरण के तहत कैल्शियम hydride (चः2) से आसुत द्वारा तैयार किया जाता है । सोडियम साइनाइड सबसे जहरीला पदार्थ ज्ञात बीच विषाक्त है और यह उचित सुरक्षा संरक्षण के साथ रासायनिक धुएं हुड के तहत प्रयोग किया जाता है । NaCN के शमन पोटेशियम परमैंगनेट (KMnO4) समाधान के साथ प्रदर्शन किया गया था ।

3. संश्लेषण (S)-1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-राजभाषा (6j)

  1. स्थानान्तरण 4-(r)-[1-(r) -1-Phenylethyl) aziridin-2-yl] butyl 4-methylbenzenesulfonate (१०० mg, ०.२७ mmol, १.० equiv), और एक ओवन में एक चुंबकीय हलचल बार सूख 25 मिलीलीटर गोल नीचे कुप्पी भाटा संघनित्र के साथ लगे ।
  2. 1, 4-dioxane (4 एमएल) प्रतिक्रिया कुप्पी सिरिंज का उपयोग कर जोड़ें ।
  3. २.० एम सोडियम हीड्राकसीड समाधान (NaOH, ०.८० mmol, ३.० equiv) के ०.४ मिलीलीटर जोड़ने के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण और गर्मी के लिए भाटा के लिए २.० एच ।
  4. पानी के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाने (4 मिलीलीटर), CH2Cl2 के साथ निकालने (4 x 15 मिलीलीटर), निर्जल Na2पर संयुक्त कार्बनिक परत सूखी तो4 और vacuo में ध्यान केंद्रित एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर ।
  5. कच्चे उत्पाद को शुद्ध कॉलम क्रोमैटोग्राफी eluting के साथ hexanes के साथ: EtOAc (2:1 से 1:1 (v/v)) (Rf = ०.६०, hexanes: EtOAc (1:1 (v/v)) वहन करने के लिए ४६ मिलीग्राम की (S)-1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-राजभाषा (०.२१ mmol, ७९% उपज) ।

4. संश्लेषण का [(2r, 3आर, 4आर)-3, 4-बीआईएस (Benzyloxy)-1-(S) -1-Phenylethyl) Piperidin-2-Yl] मिथाइल एसीटेट (8):

  1. स्थानान्तरण (3आर, 4आर)-3, 4-बीआईएस (benzyloxy)-4-[(R)-1-(स) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] बॅटन-1-राजभाषा (7) (२२० मिलीग्राम, ०.५१ mmol, १.० equiv), १८० एट3एन के µ एल (१.२७ mmol, २.५ equiv), और एक में एक चुंबकीय हलचल पट्टी ओवन-सूखे 25 मिलीलीटर दो गर्दन गोल नीचे की कुप्पी N2 वातावरण के अंतर्गत ।
  2. निर्जल CH2सीएल2 (4 एमएल) को वाटरप्रूफ सिरिंज का प्रयोग कर प्रतिक्रिया कुप्पी पर जोड़ें ।
  3. 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण शांत और 5 मिनट के लिए हलचल ।
  4. जोड़ें पी-toluenesulfonic एनहाइड्राइड (२०० मिलीग्राम, ०.६१ mmol, १.२० equiv) प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए और एक और ४५ मिनट के लिए हलचल ।
  5. प्रतिक्रिया मिश्रण गर्म और आरटी के लिए 30 मिनट के लिए हलचल ।
  6. hexanes का उपयोग कर टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी: EtOAc (7:3 v/v, Rf = ०.६०) एक eluent के रूप में ।
  7. 7शराब की पूरी खपत के बाद, पानी के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाने (5 मिलीलीटर), CH2Cl2 के साथ निकालने (3 x 15 मिलीलीटर), निर्जल Na2पर संयुक्त कार्बनिक परत सूखी तो4 और ध्यान में vacuo एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर ।
  8. ऊपर कच्चे tosylate हस्तांतरण, और एक चुंबकीय हलचल पट्टी एक ओवन में सूखे 25 मिलीलीटर गोल नीचे कुप्पी ।
  9. निर्जल CH3CN (4 एमएल) के लिए प्रतिक्रिया कुप्पी वाटरप्रूफ सिरिंज का उपयोग कर जोड़ें ।
  10. जोड़ें १२५ सोडियम एसीटेट के मिलीग्राम (NaOAc, १.५३ mmol, ३.० equiv) प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए और 12 एच के लिए हलचल
  11. पानी के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाने (5 मिलीलीटर), CH2Cl2 के साथ निकालने (3 x 15 एमएल), निर्जल ना2पर संयुक्त कार्बनिक परत सूखी तो4 और vacuo में ध्यान केंद्रित एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर ।
  12. hexanes का उपयोग करके स्तंभ क्रोमैटोग्राफी के साथ कच्चे उत्पाद शुद्ध: EtOAc (9:1 4:1 v/शुद्ध यौगिक 8 (२०० मिलीग्राम, ८३% उपज) वहन करने के लिए ।

5. संश्लेषण का (3आर, 4आर) -3-Azido-1-[(r) -1-Phenylethyl] azepan-4-राजभाषा (14):

  1. स्थानान्तरण (r)-1-[(S)-1-(R) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] ब्यूटेन-1, 4-दिओल (13) (२३५ मिलीग्राम, १.० mmol, १.० equiv), ०.३५ मिलीलीटर एट3एन (२.५० mmol, २.५ equiv), और एक ओवन में एक चुंबकीय हलचल पट्टी-सूखे 25 मिलीलीटर दो गर्दन गोल नीचे कुप्पी के तहत नाइट्रोजन वातावरण ।
  2. निर्जल CH2सीएल2 (8 मिलीलीटर, ०.१२ मीटर) को वाटरप्रूफ सिरिंज का उपयोग करके प्रतिक्रिया कुप्पी तक जोड़ें.
  3. 0 डिग्री सेल्सियस पर प्रतिक्रिया मिश्रण शांत और 5 मिनट के लिए हलचल ।
  4. जोड़ें पी-toluenesulfonic एनहाइड्राइड (३५९ मिलीग्राम, १.१० mmol, १.१० equiv) प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए और एक और ४५ मिनट के लिए हलचल ।
  5. hexanes का उपयोग कर टीएलसी द्वारा प्रतिक्रिया की प्रगति की निगरानी: EtOAc (1:1 v/v, Rf = ०.४०) एक eluent के रूप में ।
  6. 13शराब शुरू करने की पूरी खपत के बाद, पानी के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाने (10 मिलीलीटर), CH2Cl2 के साथ निकालने (3 x 15 मिलीलीटर), निर्जल Na2पर संयुक्त कार्बनिक परत सूखी तो4 और ध्यान vacuo में एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर ।
  7. ऊपर कच्चे tosylate जोड़ें, और एक चुंबकीय हलचल पट्टी एक ओवन में सूखे 25 मिलीलीटर गोल नीचे कुप्पी ।
  8. निर्जल CH3CN (8 मिलीलीटर, ०.१२ मीटर) की प्रतिक्रिया कुप्पी का उपयोग वाटरप्रूफ सिरिंज के लिए जोड़ें ।
  9. जोड़ें २१४ NaOAc के मिलीग्राम (३.३० mmol, ३.३० equiv) प्रतिक्रिया मिश्रण करने के लिए और 12 एच के लिए हलचल
  10. पानी के साथ प्रतिक्रिया मिश्रण बुझाने (10 मिलीलीटर), CH2Cl2 के साथ निकालने (15 एमएल एक्स 3 बार), निर्जल Na2पर संयुक्त कार्बनिक परत सूखी तो4 और vacuo में ध्यान केंद्रित एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग कर ।
  11. hexanes का उपयोग करके स्तंभ क्रोमैटोग्राफी के साथ कच्चे उत्पाद शुद्ध: EtOAc (9:1 4:1 v/शुद्ध यौगिक 14 (१३३ मिलीग्राम, ५१% उपज) वहन करने के लिए ।

6. सभी उत्पादों का लक्षण वर्णन

  1. 1एच, 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी और उच्च संकल्प जन स्पेक्ट्रोमेट्री (HRMS) द्वारा सभी नए यौगिकों की विशेषता ।

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Representative Results

4 की प्रतिक्रिया-[(r)-1-(r) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] बॅटन-1-राजभाषा (1)12 पीके साथ-toluenesulfonic एनहाइड्राइड और triethylamine CH2Cl2 में १.० ज के लिए कमरे के तापमान पर झुकेंगे इसी 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 में ९६% उपज11। 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज) स्पेक्ट्रम 2 में सीडी3CN अलग समय अंतराल पर 2 के रूपांतरण से पता चलता है-(4-tosyloxybutyl) aziridine २ ते १-azabicyclo [करीत] हेप् tosylate ४. सभी नीचे क्षेत्र में स्थानांतरित चोटियों, phenylethyl समूह के तृतीयक प्रोटॉन के लिए २.३४ पीपीएम (जे = ६.५ हर्ट्ज) में एक विशिष्ट चौकड़ी चोटी चतुर्धातुक अमोनियम आयन (चित्रा 2) के गठन के द्वारा ४.११ पीपीएम (जे = ६.९ हर्ट्ज) पर स्थानांतरित कर दिया गया था ।

intermediacy 1-azabicyclo [करीत] हेप् tosylate 4 से 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 azidated उत्पादों, 2-azidomethylpiperidine 5 ए और 3-azidoazepane 6a, के गठन के साथ आगे की पुष्टि की थी सोडियम azide (3) CH3CN में, जबकि एक साधारण कमी उत्पाद 2-butylaziridine 3 एक ही शुरू सब्सट्रेट की प्रतिक्रिया से प्राप्त किया गया था लिथियम एल्यूमीनियम hydride (LiAlH4) tetrahydrofuran (THF) में ( चित्रा 3) ।

1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रा की अंगूठी का विस्तार किया उत्पाद 5 ए और 6a में क्रमशः चित्रा ५, चित्रा 6, चित्रा 7 और चित्रा 8में दर्शाया गया है. एक अलग चौकड़ी चोटी पर ४.०७ पीपीएम के साथ एक युग्मन स्थिरांक के 1ज एनएमआर स्पेक्ट्रम में ६.७ हर्ट्ज के यौगिक 5 ए से मेल खाती है C-h प्रोटॉन नाइट्रोजन पर मौजूद phenylethyl समूह के । ३.८१ पीपीएम पर समान चौकड़ी ६.८ हर्ट्ज के एक युग्मन निरंतर के साथ यौगिक 6aके लिए मनाया गया । इसी तरह के एनएमआर वर्णक्रमीय परिवर्तन अन्य सभी यौगिकों (तालिका 1) के लिए मनाया गया. 5 ए, 6a, 5f, 5h और 6j के विस्तृत लक्षण वर्णन डेटा निम्नानुसार सूचित कर रहे हैं:

5 एयौगिक: आरएफ = ०.५० (hexanes/EtOAc 9:1 v/ [α] 20 D = + ६४.३ (c = ०.६, CHCl3). 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज, सीडी3CN) δ 7.43-7.17 (एम, 5H), ४.०७ (क्यू, जे = ६.७ हर्ट्ज, 1), ३.५५ (डीडी, जे = १२.७, ५.१ हर्ट्ज, ज), ३.४७ (डीडी, जे = १२.७, ६.८ हर्ट्ज, एक ज), 2.82-2.66 (एम, 2H), 2.44-2.30 (एम, ए. ए.), 1.68-1.44 (एम, 4H), 1.44-1.31 (एम, 2H), १.३४ (डी, जे = ६.७ हर्ट्ज, 3H). 13 C एनएमआर (CD3CN, १०१ MHz): δ १४४.८, १२९.१, १२८.५, १२७.७, ५९.०, ५६.१, ५०.६, ४४.६, २८.१, २५.४, २१.८, २१.२. HRMS-मालदी (m/z): परिकलित । C14h21N4 के लिए [M + h]+ २४५.१७६०; २४५.१७६६ पाया गया ।

यौगिक 6a: आरएफ = ०.७० (hexanes/EtOAc 9:1 v/ [α] 20 D =-३.२ (c = ०.६, CHCl3). 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज, सीडी3CN) δ 7.45-7.18 (एम, 5H), ३.८१ (क्यू, जे = ६.८ हर्ट्ज, 1), ३.४९ (टीटी, जे = ८.०, ५.१ हर्ट्ज, एक ज), २.८९ (डीडी, जे = १३.९, ४.४ हर्ट्ज, एक ज), २.६४ (डीडी, जे = १३.९, ७.७ हर्ट्ज, एक सी), 2.60-2.52 (एम, 2H), 2.05-1.97 (एम, सी), 1.72-1.45 (एम , 5H), १.३४ (डी, जे = ६.८ हर्ट्ज, 3H). 13 C एनएमआर (CD3CN, १०१ MHz): δ १४५.५, १२९.०, १२८.४, १२७.६, ६४.५, ६२.७, ५६.९, ५२.९, ३३.५, ३०.१, २२.७, १८.७. HRMS-मालदी (m/z): परिकलित । C14h21N4 के लिए [M + h]+ २४५.१७६०; २४५.१७६४ पाया गया ।

2-[(r)-1-(r) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl] acetonitrile (5f): Rf = ०.८५ (hexanes/EtOAc 19:1 v/ [α] 20 D = + ३५.३ (c = ०.६५, CHCl3). 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज, सीडी3CN) δ 7.42-7.20 (एम, 5H), ३.८९ (क्यू, जे = ६.७ हर्ट्ज, 1), 2.85-2.75 (एम, 2H), के. के.-2.54 (एम, 2H), 2.45-2.37 (एम, ए), 1.71-1.44 (एम, 5H), 1.42-1.31 (एम, एक ज), १.३४ (डी, जे = ६.७ हर्ट्ज, 3H) । 13 C एनएमआर (CD3CN, १०१ MHz): δ १४४.१, १२९.२, १२८.५, १२७.९, १२०.१, ५९.३, ५४.०, ४४.३, ३०.६, २६.१, २१.५, २१.२, १७.८. HRMS-मालदी (m/z): परिकलित । C15h21N2 के लिए [M + h]+ २२९.१६९९; २२९.१६९४ पाया गया ।

[(r)-1-(r) -1-Phenylethyl) piperidin-2-yl)] मिथाइल एसीटेट (5h): Rf = ०.५० (hexanes/EtOAc 7:3 v/ [α] 20 D = + ७५.८ (c = ०.५५, CHCl3). 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज, सीडी3CN) δ 7.41-7.26 (एम, 4H), 7.25-7.17 (एम, 1), ४.२९ (डीडी, जे = ११.३, ४.८ हर्ट्ज, एक ज), ४.१६ (डीडी, जे = ११.३, ६.७ हर्ट्ज, अ. ज), ४.०५ (क्यू, जे = ६.८ हर्ट्ज, अ. ज.),----(एम, 2H), (ddd, जे = २.४०, १२.१, ६.२ हर्ट्ज, ज), ३.४ (एस, 3H), 1.65-1.41 (एम, 5H), 1.39-1.29 (एम, एक ज), १.३२ (डी, जे = ६.८ हर्ट्ज, 3H). 13 C एनएमआर (CD3CN, १०१ MHz): δ १७१.५, १४५.२, १२९.०, १२८.५, १२७.६, ६३.८, ५९.४, ५५.७, ४५.३, २८.८, २६.३, २२.१, २१.१, २१.०. HRMS-मालदी (m/z): परिकलित । C16ज24न2 [M + h]+ २६२.१८०१ के लिए; २६२.१८०० पाया गया ।

(स)-1-[(R) -1-Phenylethyl] azepan-3-राजभाषा (6j): Rच = ०.४० (hexanes/EtOAc 1:1 v/ [α] 20 D =-११.१ (c = ०.५५, CHCl3). 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज, सीडी3CN) δ 7.41-7.27 (एम, 4H), 7.27-7.19 (एम, 1), ३.८० (क्यू, जे = ६.८ हर्ट्ज, एक ज), 5.00-(एम, एक ज), २.७१ (डीडी, जे = १३.५, ३.१ हर्ट्ज, सी), 3H-2.53 (एम,), 1.72-1.43 (एम, 6H), १.३५ (डी, जे = ६.८ हर्ट्ज, 3H) । 13 C एनएमआर (CD3CN, १०१ MHz): δ १४५.४, १२९.०, १२८.६, १२७.७, ७०.२, ६४.४, ५७.१, ५३.१, ३७.९, २९.७, २१.७, १७.६. HRMS-मालदी (m/z): परिकलित । के लिए ग14ज22सं [M + H]+ २२०.१६९५; २२०.१६९३ पाया गया ।

aziridine-अंगूठी-विस्तार कई अंय nucleophiles के साथ मनाया गया है और परिणाम तालिका 1में संक्षिप्त हैं । सभी nucleophiles, साइनाइड, thiocyanide और एसीटेट के बीच piperidine रिंगों (तालिका 1, प्रविष्टि एफ, जी, एच) के चयनात्मक गठन पसंद है, जबकि azide, हीड्राकसीड और अमीन nucleophiles उपज azepane के छल्ले (तालिका 1, प्रविष्टि ए, जंमू, कश्मीर) ।

संरचनाओं और उनके प्रमुख यौगिकों के stereochemistry 5f, 5h और 6j (2R)-2-(4-hydroxybutyl)-1-[(1r)-(1-phenylethyl)] से उत्पंन aziridine आगे उनके रूपांतरण द्वारा की पुष्टि की गई ज्ञात यौगिकों13,14,15 और हमें पता चला कि nucleophilic अंगूठी-विस्तार पूरी तरह से stereospecific तरीके से आय । प्रतिनिधि उदाहरणों में शामिल हैं 2-azidomethyl-(5 ए), 3-azidoazopane (6a), 2-cyanomethyl-(5f), 2-acetyloxymethylpiperidine (5h) और 3-hydroxyazepane (6j) में उनके ऑप्टिकली से शुद्ध ( चित्रा 4) ।

प्रस्तुत प्रोटोकॉल प्राकृतिक azasugar डी-Fagomine (9) और उसके 3-epimer16संश्लेषित करने के लिए लागू किया गया था । मोटरयान की प्रतिक्रिया कार्यात्मक aziridinyl शराब 7 aziridine अंगूठी-विस्तार इसी तरह की प्रतिक्रिया हालत के तहत fagomine 8संरक्षित वहन करने के लिए । यौगिक 8 में सभी की रक्षा समूह को हटाने का उत्पादन D-fagomine (9) ९४% पैदावार में (9 चित्र)11.

इसी तरह, benzyl संरक्षित शराब 10 पीके साथ इलाज किया गया था toluenesulfonic एनहाइड्राइड और एट3एन, सोडियम साइनाइड (NaCN) के साथ nucleophilic अंगूठी खोलने के बाद, अंगूठी में जिसके परिणामस्वरूप 11 cyanomethylpiperidine का विस्तार एक एकल isomer, जो febrifugine एनालॉग (चित्रा 10)17के लिए सिंथेटिक अग्रदूत के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है के रूप में ९०% उपज में ।

azepane की ओर अंगूठी-विस्तार भी शराब 13 से तैयार azoniabicycle के जरिए सफल के लिए3 के साथ प्रतिक्रिया के बाद वांछित उत्पाद 14उपज है, जो balanol के azepane कोर के लिए इस्तेमाल किया गया था (15) द्वारा उत्प्रेरक हाइड्रोजनीकरण के तहत एक-पॉट benzyl deprotecton और azide कमी (चित्र 11)11.

Figure 1
चित्रा 1 . aziridinium आयन की अंगूठी खोलने । संभव अंगूठी खोलने के उत्पाद: (क) pi और pii monocyclic aziridinium आयन से (ia); (ख) bicyclic aziridinium आयनों से पीiii और पीiv (Ib). कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 2
चित्रा 2 . bicyclic aziridinium आयन की पीढ़ी । 1 एच एनएमआर (४०० मेगाहर्ट्ज) वर्णक्रमीय परिवर्तन 2 के रूपांतरण द्वारा-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 to 1-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate 4 में CD3CN अलग समय अंतराल में 10 मिनट, 1, 5, 7 और 24 h11के रूप में । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 3
चित्रा 3 . aziridine का वलय विस्तार । १-azoniabicyclo का गठन-[करीत] हेप् tosylate ४ और उसके वलय-विस्तार की प्रतिक्रिया नण य के साथ3. कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 4
चित्र 4 . Piperidines और azepanes उत्पाद । प्रतिनिधि अंगूठी विस्तार उत्पाद (5 ए, 6a, 5f, 5h और 6j) कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए ।

Figure 5
चित्रा 5. 1 ज एनएमआर स्पेक्ट्रम की 5. रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटान के सापेक्ष एकीकरण11दिखाया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 6
चित्रा 6. 13 सी एनएमआर स्पेक्ट्रम की 5. विशेषता कार्बन के रासायनिक बदलाव11दिखाया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 7
चित्रा 7. 1 एच एनएमआर स्पेक्ट्रम ऑफ 6a. रासायनिक बदलाव और विशेषता प्रोटान के सापेक्ष एकीकरण11दिखाया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 8
चित्र 8. 13 सी एनएमआर स्पेक्ट्रम ऑफ 6a. विशेषता कार्बन के रासायनिक बदलाव11दिखाया गया है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 9
चित्र 9. fagomine का संश्लेषण । fagomine का संश्लेषण (9) अंगूठी से-विस्तार (3आर, 4आर)-3, 4-बीआईएस (benzyloxy)-4-[(R)-1-(S) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] बॅटन-1-राजभाषा (7) । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 10
चित्र 10. febrifugine का संश्लेषण । febrifugine एनालॉग का संश्लेषण (12) रिंग से-विस्तार (S)-4-(benzyloxy)-4-[(r)-1-(r) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] बॅटन-1-राजभाषा (10) । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 11
चित्र 11. azepane प्राकृतिक उत्पाद का संश्लेषण । संश्लेषण (-)-balanol (15) की अंगूठी से-विस्तार (r)-1-[(S)-1-(r) -1-phenylethyl) aziridin-2-yl] ब्यूटेन-1, 4-दिओल (13) के रूप में एक महत्वपूर्ण कदम है । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Equation
प्रविष्टि सब्सट्रेट Nucleophile विलायकए, बी समय (h) अनुपात (5/6)सी यील्डडी (%)
ए Aziridine (1) नण य3 CH3CN 9 41/59 ९४
बी Aziridine (1) नण य3 1, 4-dioxane २.० 40/60 ८४
सी Aziridine (1) सीएसएफ CH3CN ८.० 46/54 ७९
डी Aziridine (1) एन-बु4NBr CH3CN १२.० जटिल -
ई Aziridine (1) नई CH3CN १२.० जटिल -
एफ Aziridine (1) NaCN CH3CN ८.० 92/08 ९२
जी Aziridine (1) NaSCN CH3CN ११.० 91/09 ९३
एच Aziridine (1) NaOAc CH3CN १२.० 60/40 ९०
मैं Aziridine (1) NaOMe CH3CN ११.० 58/42 ९३
जे Aziridine (1) Naoh 1, 4-dioxane २.० 15/85 ९३
कश्मीर Aziridine (1) BnNH२ CH3CN १४.० 35/65 ८७
एल Aziridine (1) Phenol CH3CN १५.० 47/53 ५६
एम Aziridine (1) NaOBz CH3CN १३.० 48/52 ७६
एन Aziridine (1a) नण य3 CH3CN ९.५ 40/60 ९१ई
[a] CH2 Cl 2 की तैयारी के लिए सॉल्वैंट्स के रूप में इस्तेमाल किया गया था 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine । [b] Tosylation 0 से 25 डिग्री सेल्सियस पर प्रदर्शन किया गया ।
[कप् तान] 1ज एनएमआर द्वारा निर्धारित । [d] 5 और 6की संयुक्त उपज । [e] isomeric aziridine 1aसे 5n और 6n का अविभाज्य मिश्रण ।
[च] सभी प्रतिक्रियाओं पर प्रदर्शन किया गया 25 ° c प्रविष्टियों को छोड़कर b और j (११० ° c). [g] एकाग्रता ०.१ मीटर है

तालिका 1. aziridine रिंग विस्तार के चुनिंदा उदाहरण। गठन व धातू-विस्तार करण्याचा १-azoniabicyclo [करीत आहे] हेप् tosylate ४ साथ विभिन्न nucleophiles११.

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Discussion

Piperidine और azepane दो सबसे प्रचुर मात्रा में azaheterocycles कई जीवन रक्षक दवाओं और एंटीबायोटिक्स सहित विभिंन जैविक रूप से सक्रिय प्राकृतिक उत्पादों16। आदेश में दोनों enantiopure piperidine (5) और azepane (6) विविध substituents के साथ उपयोग करने के लिए, हम 1 के गठन के माध्यम से एक कुशल सिंथेटिक विधि develped-azoniabicyclo [करीत] हेप् tosylate से entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne regiospecific nucleophilic हमले के बाद या तो पुल पर या bridgehead कार्बन पर । Azoniabicyclic मध्यवर्ती acetonitrile में इसी 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine को भंग करके आसानी से तैयार किया गया था । वर्तमान प्रोटोकॉल की विचारणीयता कितनी कुशलता से हम शुद्ध isomeric रूपों में वांछित स्थिति में उचित प्रतिस्थापन के साथ शुरू aziridine तैयार कर सकते है । इस प्रोटोकॉल का उपयोग करते हुए, हम 2-cyano-(5f), 2-acetoxymethylpiperidine (5h) और 3-hydroxyazepane (6j) को ऑप्टिकली रूप से शुद्ध रूपों में प्रतिनिधि उदाहरण के रूप में तैयार करने में सक्षम थे ।

सभी रिपोर्ट यौगिकों के लिए विश्लेषणात्मक डेटा को साहित्य मूल्यों के साथ अच्छे समझौते में पाया गया, जो तात्पर्य है कि azoniabicycle से nucleophilic अंगूठी उद्घाटन (4) प्रतिधारण के साथ stereospecific रहे है (पथ मैं) और उलटा ( पथ द्वितीय) विंयास की ।

piperidine और azepane अंगूठी प्रणाली के लिए aziridine के रूपांतरण के लिए एक विधि विकसित करने के बाद, मुख्य चुनौती कुछ प्राकृतिक उत्पादों के संश्लेषण के लिए वर्तमान प्रोटोकॉल का उपयोग करने के लिए किया गया था । इस तरह, हम piperidine प्राकृतिक उत्पाद और एक azepane प्राकृतिक उत्पाद के रूप में balanol के एक प्रतिनिधि उदाहरण के रूप में fagomine का चयन किया है । हमने पाया है कि प्राकृतिक fagomine के संश्लेषण की आवश्यकता होती है vinyl aziridine शुरू करने के ई-विन्यास, अस्थिर 3 कार्बन ylide का उपयोग कर Wittig प्रतिक्रिया द्वारा संश्लेषित करने के लिए मुश्किल था, लेकिन हम का उपयोग कर लक्ष्य अग्रदूत संश्लेषण करने में सक्षम थे बेहतर selectivity11के साथ थोड़ा संशोधित प्रक्रिया ।

इस अंगूठी-विस्तार प्रोटोकॉल via 1-azoniabicyclo [करीत] हेप् आगे piperidine और azepane असर प्राकृतिक उत्पादों के संश्लेषण के लिए उपयोग किया गया था । मनाया regioselectivity के आधार पर एसीटेट और nitrile nucleophiles की ओर 2-acetoxy और 2-cyanomethylmethylpiperidine अंगूठी, हम तैयार 1-azoniabicyclo [करीत] ठीक से सजाया शराब 7 और 10 से heptanes जिसका बाद में अंगूठी-विस्तार piperidine 8 और 11 सभी वांछित विंयास, क्रमशः के साथ प्रतिस्थापित कर दिया । अंगूठी के वैश्विक संरक्षण-विस्तारित उत्पाद 8 और 11 afforded D-fagomine (9) और febrifugine एनालॉग (12) उत्कृष्ट पैदावार में । इसी तरह, हम एक और शुरू aziridinyl शराब 13, जो अंगूठी हीड्राकसीड nucleophile के साथ समान प्रतिक्रिया शर्त के तहत विस्तार 3-azido-4-hydroxyazepane 14 देने के लिए और azepane कोर करने के लिए परिवर्तित किया गया था तैयार balanol (15). विशेष रूप से, balanol की संरचना में प्रस्तुत 3-hydroxyazepane कोर के लिए इस सिंथेटिक विधि दो पहले से ज्ञात विधियों15से अधिक कुशल है ।

azoniabicyclic मध्यवर्ती के गठन के माध्यम से aziridine के वलय-विस्तार के लिए वर्तमान कार्यनीति विभिन्न चिराल piperidine और azepane रिंग प्रणाली के संश्लेषण के लिए अत्यधिक चयनात्मक तरीके से लागू होती है. भविष्य में, यह उच्च कुशल तरीके से विभिंन जटिल प्राकृतिक और अप्राकृतिक उत्पादों को संश्लेषित करने के लिए अनुकूलित किया जा सकता है ।

संक्षेप में, हम तैयार किया है 1-azabicyclo [करीत] हेप् tosylate से 2-(4-hydroxybutyl) aziridine जिसके बाद regio-और stereospecfic अंगूठी-विस्तार द्वारा nucleophiles उत्पादित piperidines और azepanes । इस आपरेशन सरल अंगूठी-विस्तार रणनीति हमें सतही, stereoselective, और azepanes, substituents एनालॉग और fagomine जैसे प्राकृतिक उत्पादों सहित विभिन्न febrifugine के साथ piperidines और balanol के अलग संश्लेषण को विकसित करने के लिए सक्षम अत्यधिक कुशल तरीके से ।

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Disclosures

लेखक कोई प्रतिस्पर्धी वित्तीय हितों की घोषणा ।

Acknowledgments

इस काम का समर्थन कोरिया की नेशनल रिसर्च फाउंडेशन (एनआरएफ-2012M3A7B4049645 और HUFS रिसर्च फंड (२०१८) ने किया था ।

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
UV light Sigma-Aldrich Z169625-1EA
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus  High resolution mass spectra
(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57,054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester Sigma-Aldrich 57,051-6
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1L CAS No: 121-44-8
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18L CAS No: 75-09-2
p-Toluenesulfonic anhydride Sigma-Aldrich 259764-25G CAS No: 4124-41-8
n-Hexane SAMCHUN H0114-18L CAS No: 110-54-3
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18L CAS No: 141-78-6
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1kg CAS No: 7757-82-6
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, Inc 15G-744-25g CAS No: 2206-26-0
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18L CAS No: 75-05-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1kg CAS No: 123-91-1
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1kg CAS No: 1310-73-2
Sodium acetate Alfa Aesar 11554-250g CAS No: 127-09-3
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100g CAS No: 16853-85-3
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18L CAS No: 109-99-9
Sodium azide D.S.P 703301-500g CAS No: 26628-22-8
Cesium fluoride aldrich 18951-0250-25g CAS No: 13400-13-0
Tetrabutylammonium bromide aldrich 426288-25g CAS No: 1643-19-2
Sodium iodide aldrich 383112-100g CAS No: 7681-82-5
Sodium cyanide Acros Organics 424301000-100g CAS No: 143-33-9
Sodium thiocyanate aldrich 467871-250g CAS No: 540-72-7
Sodium methoxide aldrich 156256-1L CAS No: 124-41-4
Benzylamine Alfa Aesar A10997-1000g CAS No: 100-46-9
Phenol TCI P1610-500g CAS No: 108-95-2
Sodium benzoate Alfa Aesar A15946-250g CAS No: 532-32-1
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-7TB-100S/16H-239, 100g CAS No: 865-49-6
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, Inc DLM-10-25, 25g CAS No: 2206-27-1
Methanol SAMCHUN M0585-18L CAS No: 67-56-1
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250g CAS No: 485-47-2
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100g CAS No: 51429-74-4
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5g CAS No: 123-11-5

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References

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