Name: Differenziazione Regia di cellule staminali pluripotenti indotte verso Linfociti T (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2012-05-14T13:00:00.000+00:00
Duration: 12 min 47 s
Description: Scopri la differenziazione di cellule staminali pluripotenti indotte in linfociti T antigen-specifici per l'immunoterapia antitumorale. Questo metodo permette di generare cellule T funzionali capaci di proteggere gli animali dalla sfida tumorale.

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Ringraziamo il dottor Shinya Yamanaka (Kyoto University) per la fornitura di IPS-MEF-Ng-20D-17 della linea cellulare, Dr. Dario Vignali (Research Hospital di St. Jude Children) per sostenere l&#39;OT1-2A • pMig II costrutto, Dr. Juan Carlos Zuniga-Pflucker (Dipartimento di Immunologia, Università di Toronto) per sostenere il OP9-DL1 linea cellulare, e il Dr. Kent E Vrana (Dipartimento di Farmacologia, Penn State University College of Medicine) per aiutare la progettazione di questo studio. Questo progetto è finanziato, in base a concessioni con il numero di Grant K18CA151798 dal National Cancer Institute, il Trust Barsumian e il Melanoma Research Foundation (Song J.).

<ol><li>Brenner, M. K., Heslop, H. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Adoptive+T+cell+therapy+of+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Curr.+Opin.+Immunol%22%5BJournal%5D)">Adoptive T cell therapy of cancer.</a> Curr. Opin. Immunol. 22, 251-257 (2010).</li>
<li>Hataye, J., Moon, J. J., Khoruts, A., Reilly, C., Jenkins, M. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Naive+and+memory+CD4%2B+T+cell+survival+controlled+by+clonal+abundance%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Naive and memory CD4+ T cell survival controlled by clonal abundance.</a> Science. 312, 114-116 (2006).</li>
<li>Seki, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((IL-7%2FSTAT5+cytokine+signaling+pathway+is+essential+but+insufficient+for+maintenance+of+naive+CD4+T+cell+survival+in+peripheral+lymphoid+organs%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Immunol%22%5BJournal%5D)">IL-7/STAT5 cytokine signaling pathway is essential but insufficient for maintenance of naive CD4 T cell survival in peripheral lymphoid organs.</a> J. Immunol. 178, 262-270 (2007).</li>
<li>Stemberger, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+single+naive+CD8%2B+T+cell+precursor+can+develop+into+diverse+effector+and+memory+subsets%5BTitle%5D)+AND+%22Immunity%22%5BJournal%5D)">A single naive CD8+ T cell precursor can develop into diverse effector and memory subsets.</a> Immunity. 27, 985-997 (2007).</li>
<li>Siewert, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Experience-driven+development%3A+effector%2Fmemory-like+alphaE%2BFoxp3%2B+regulatory+T+cells+originate+from+both+naive+T+cells+and+naturally+occurring+naive-like+regulatory+T+cells%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Immunol%22%5BJournal%5D)">Experience-driven development: effector/memory-like alphaE+Foxp3+ regulatory T cells originate from both naive T cells and naturally occurring naive-like regulatory T cells.</a> J. Immunol. 180, 146-155 (2008).</li>
<li>Wang, L. X., Plautz, G. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Tumor-primed%2C+in+vitro-activated+CD4%2B+effector+T+cells+establish+long-term+memory+without+exogenous+cytokine+support+or+ongoing+antigen+exposure%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Immunol%22%5BJournal%5D)">Tumor-primed, in vitro-activated CD4+ effector T cells establish long-term memory without exogenous cytokine support or ongoing antigen exposure.</a> J. Immunol. 184, 5612-5618 (2010).</li>
<li>Hinrichs, C. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Human+effector+CD8%2B+T+cells+derived+from+naive+rather+than+memory+subsets+possess+superior+traits+for+adoptive+immunotherapy%5BTitle%5D)+AND+%22Blood%22%5BJournal%5D)">Human effector CD8+ T cells derived from naive rather than memory subsets possess superior traits for adoptive immunotherapy.</a> Blood. 117, 808-814 (2011).</li>
<li>Alajez, N. M., Schmielau, J., Alter, M. D., Cascio, M., Finn, O. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Therapeutic+potential+of+a+tumor-specific%2C+MHC-unrestricted+T-cell+receptor+expressed+on+effector+cells+of+the+innate+and+the+adaptive+immune+system+through+bone+marrow+transduction+and+immune+reconstitution%5BTitle%5D)+AND+%22Blood%22%5BJournal%5D)">Therapeutic potential of a tumor-specific, MHC-unrestricted T-cell receptor expressed on effector cells of the innate and the adaptive immune system through bone marrow transduction and immune reconstitution.</a> Blood. 105, 4583-4589 (2005).</li>
<li>Yang, L., Baltimore, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Long-term+in+vivo+provision+of+antigen-specific+T+cell+immunity+by+programming+hematopoietic+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Proc.+Natl.+Acad.+Sci.+U.S.A%22%5BJournal%5D)">Long-term in vivo provision of antigen-specific T cell immunity by programming hematopoietic stem cells.</a> Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 4518-4523 (2005).</li>
<li>Zhao, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Extrathymic+generation+of+tumor-specific+T+cells+from+genetically+engineered+human+hematopoietic+stem+cells+via+Notch+signaling%5BTitle%5D)+AND+%22Cancer+Res%22%5BJournal%5D)">Extrathymic generation of tumor-specific T cells from genetically engineered human hematopoietic stem cells via Notch signaling.</a> Cancer Res. 67, 2425-2429 (2007).</li>
<li>Boztug, K. Stem-cell gene therapy for the Wiskott-Aldrich syndrome. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aBoztug%2C+K+%22N.+Engl.+J.+Med%22">N. Engl. J. Med</a>. Med, N. .E. ngl.J. . 363, 1918-1927 (2010).</li>
<li>Peerani, R., Zandstra, P. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enabling+stem+cell+therapies+through+synthetic+stem+cell-niche+engineering%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Clin.+Invest%22%5BJournal%5D)">Enabling stem cell therapies through synthetic stem cell-niche engineering.</a> J. Clin. Invest. 120, 60-70 (2010).</li>
<li>Mendez-Ferrer, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mesenchymal+and+haematopoietic+stem+cells+form+a+unique+bone+marrow+niche%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche.</a> Nature. 466, 829-834 (2010).</li>
<li>Daley, G. Q. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Towards+the+generation+of+patient-specific+pluripotent+stem+cells+for+combined+gene+and+cell+therapy+of+hematologic+disorders%5BTitle%5D)+AND+%22Hematology+Am.+Soc.+Hematol.+Educ.+Program%22%5BJournal%5D)">Towards the generation of patient-specific pluripotent stem cells for combined gene and cell therapy of hematologic disorders.</a> Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. , 17-22 (2007).</li>
<li>Boitano, A. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Aryl+hydrocarbon+receptor+antagonists+promote+the+expansion+of+human+hematopoietic+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Aryl hydrocarbon receptor antagonists promote the expansion of human hematopoietic stem cells.</a> Science. 329, 1345-1348 (2010).</li>
<li>Himburg, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Pleiotrophin+regulates+the+expansion+and+regeneration+of+hematopoietic+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Nat.+Med%22%5BJournal%5D)">Pleiotrophin regulates the expansion and regeneration of hematopoietic stem cells.</a> Nat. Med. 16, 475-482 (2010).</li>
<li>Tanigaki, K., Honjo, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regulation+of+lymphocyte+development+by+Notch+signaling%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+immunology%22%5BJournal%5D)">Regulation of lymphocyte development by Notch signaling.</a> Nature immunology. 8, 451-456 (2007).</li>
<li>Zhao, T., Zhang, Z. N., Rong, Z., Xu, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Immunogenicity+of+induced+pluripotent+stem+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Immunogenicity of induced pluripotent stem cells.</a> Nature. 474, 212-215 (2011).</li>
</ol>

Non ci sono conflitti di interesse dichiarati.

<html> Per ACT-terapie, la generazione in vitro di un gran numero di cellule T reattive altamente Ag-specifiche in vivo reinfusione è un approccio ottimale. Sebbene il nostro metodo in vitro comporta funzionali di cellule T da cellule iPS, un gran numero di cellule iPS derivate cellule muoiono in quattro settimane, soprattutto nella quarta settimana. Si conclude che i segnali di sopravvivenza di Notch segnalazione mediata dalla DL1 e IL-7 e Flt3L non sono sufficienti a mantenere la sopravvivenz...

<table border="1"><tbody><tr><td> Nome del reattivo </td><td> Azienda </td><td> Numero di catalogo </td></tr><tr><td> C57BL/6J topi </td><td> Jackson Laboratory </td><td> 000664 </td></tr><tr><td> B6.129S7-RAG1 tm1Mom / J </td><td> Jackson Laboratory </td><td> 002216 </td></tr><tr><td> Anti-CD3 (2C11) anticorpi </td><td> BD PharMingen </td><td> 553058 </td></tr><tr><td> Anti-CD28 (37,51) anticorpi </td><td> BD PharMingen </td><td> 553295 </td></tr><tr><td> Anti-CD3 (17A2) anticorpi </td><td> BioLegend </td><td> 100202 </td></tr><tr><td> Anti-CD4 (GK1.5) anticorpi </td><td> BioLegend </td><td> 100417 </td></tr><tr><td> Anti-CD8 (53-6,7) anticorpi </td><td> BioLegend </td><td> 100714 </td></tr><tr><td> Anti-CD25 (3C7) anticorpi </td><td> BioLegend </td><td> 101912 </td></tr><tr><td> Unti-CD44 (1M7) anticorpi </td><td> BioLegend </td><td> 103012 </td></tr><tr><td> Anti-CD117 (2B8) anticorpi </td><td> BioLegend </td><td> 105812 </td></tr><tr><td> Anti-TCR-β (H57597) anticorpi </td><td> BioLegend </td><td> 109220 </td></tr><tr><td> Anti-IL-2 (JES6-5H4) anticorpo </td><td> BioLegend </td><td> 503810 </td></tr><tr><td> Anti-IFN-γ (XMG1.2) anticorpi </td><td> BioLegend </td><td> 505822 </td></tr><tr><td> DMEM </td><td> Invitrogen </td><td> ABCD1234 </td></tr><tr><td> α-MEM </td><td> Invitrogen </td><td> A10490-01 </td></tr><tr><td> FBS </td><td> HyClone </td><td> SH3007.01 </td></tr><tr><td> A brefeldina </td><td> Sigma </td><td> B7651 </td></tr><tr><td> Polybrene </td><td> Sigma </td><td> 107689 </td></tr><tr><td> GeneJammer </td><td> Scienze integrate </td><td> 204130 </td></tr><tr><td> Kit di RNA &lt;/ Td&gt; <td> Qiagen </td><td> 74104 </td></tr><tr><td> DNA kit </td><td> Qiagen </td><td> 69504 </td></tr><tr><td> CD8 Kit di isolamento </td><td> Miltenyi Biotec </td><td> 130-095-236 </td></tr><tr><td> Tampone di lisi ACK </td><td> Lonza </td><td> 10-548E </td></tr><tr><td> mFlt-3L </td><td> Peprotech </td><td> 250-31L </td></tr><tr><td> mIL-7 </td><td> Peprotech </td><td> 217-17 </td></tr><tr><td> Gelatina </td><td> Sigma </td><td> G9391 </td></tr><tr><td> FITC-anticorpo anti-OVA </td><td> Rockland Immunochemicals </td><td> 200-4233 </td></tr><tr><td> Permeabilizzazione del buffer </td><td> Biolegend </td><td> 421002 </td></tr><tr><td> BSA </td><td> Sigma </td><td> A7906 </td></tr><tr><td> Formaldeide </td><td> Sigma </td><td> F8775 </td></tr><tr><td> 0,4 micron filtro </td><td> Millipore </td><td></td></tr><tr><td&gt; Moflo cella Sorter </td><td> Dake Cytomation </td><td></td></tr><tr><td> Calibur Citofluorimetro </td><td> BD </td><td></td></tr><tr><td> LSR II Citofluorimetro </td><td> BD </td><td></td></tr><tr><td> Mouse restrainer </td><td> Braintree Scientific </td><td></td></tr></tbody></table>

differenziazione regia di cellule staminali pluripotenti indotte verso linfociti t

Directed Differentiation of Induced Pluripotent Stem Cells towards T Lymphocytes

Trasferimento adottivo di cellule (ACT) di antigene-specifica CD8 + linfociti T citotossici (CTL) è un trattamento promettente per una varietà di tumori maligni 1. CTL può riconoscere cellule maligne interagendo antigeni tumorali con i recettori delle cellule T (TCR), e citotossine rilascio nonché citochine per uccidere le cellule maligne. È noto che meno differenziati e centro-memory-simile (denominato altamente reattivo) CTL sono la popolazione ottimale per ACT-immunoterapia, perché questi CTL hanno un elevato potenziale proliferativo, sono meno inclini alla apoptosi di cellule più differenziate e hanno maggiore capacità di rispondere alle citochine omeostatiche 2-7. Tuttavia, a causa delle difficoltà nel reperire un numero elevato di CTL tali da pazienti, c&#39;è un bisogno urgente di trovare un nuovo approccio per la generazione altamente reattive CTL Ag-specifici per il successo terapie a base di ACT. TCR trasduzione del sé rinnovabile stelocellule per la ricostituzione immunitario ha un potenziale terapeutico per il trattamento di malattie 8-10. Tuttavia, l&#39;approccio per ottenere cellule staminali embrionali (CSE) di pazienti non è fattibile. Sebbene l&#39;uso di cellule staminali ematopoietiche (CSE) per scopi terapeutici è stato ampiamente applicato in clinica 11-13, CSE hanno ridotto la differenziazione e capacità proliferative, e CSE difficili da espandere in coltura cellulare in vitro 14-16. Recenti cellule iPS tecnologia e lo sviluppo di un sistema in vitro per il gene delivery sono in grado di generare cellule iPS da pazienti senza alcun approccio chirurgico. Inoltre, come CES, cellule iPS possiedono indefinita capacità proliferativa in vitro, e hanno dimostrato di differenziarsi in cellule ematopoietiche. In questo modo, le cellule iPS hanno maggiore potenziale per essere utilizzato in ACT-based immunoterapia rispetto al CES o CSE. Qui, presentiamo metodi per la generazione di linfociti Tcondrociti iPS da cellule in vitro e in vivo di programmazione antigene-specifici CTL di cellule iPS per promuovere sorveglianza immunitaria cancro. La stimolazione in vitro con un ligando Notch spinge la differenziazione delle cellule T da cellule iPS, e TCR risultati di trasduzione del gene nelle cellule iPS differenziarsi in cellule T antigene-specifiche in vivo, che impedisce la crescita del tumore. Così noi vogliamo dimostrare antigene-specifica differenziazione delle cellule T da cellule iPS. I nostri studi forniscono un approccio potenzialmente più efficiente per la generazione di CTL antigene-specifici per terapie a base di ACT e facilitare lo sviluppo di strategie terapeutiche per le malattie.

Generazione di linfociti T da staminali pluripotenti indotte (iPS), le cellule fornisce un approccio alternativo di utilizzare cellule staminali embrionali per T cell-based immunoterapia. Il metodo dimostra che utilizzando sia<em&gt; In vitro</em&gt; O<em&gt; In vivo</em&gt; Sistema ad induzione, le cellule iPS sono in grado di differenziarsi in linfociti T convenzionali e antigene-specifica.

Differenziazione Regia di cellule staminali pluripotenti indotte verso Linfociti T

Il trasferimento cellulare adottivo (ACT) di linfociti T citotossici (CTL) CD8+ antigeno-specifici rappresenta un trattamento promettente per una varietà di neoplasie 1. I CTL possono ...

L'obiettivo generale di questa procedura è generare e caratterizzare linfociti T a partire da cellule staminali pluripotenti indotte o cellule IPS. Le cellule IPS possono quindi essere differenziate in vitro in un sistema di coltura OP9-DL1 e successivamente maturate in vivo in un topo carente di rag, oppure possono essere ingegnerizzate geneticamente per sovraesprimere il TCR OT-I e quindi trasferite in modo adottivo per lo sviluppo in vivo.Dopo sei settimane di differenziamento in vivo, i topi possono essere sottoposti a sfida mediante iniezione intraperitoneale di sette cellule tumorali EEG e quindi può essere valutata la specificità antigenica delle cellule T derivate da IPS. In definitiva, le cellule IPS possono differenziarsi sia in cellule T convenzionali che in cellule T specifiche per l'antigene, queste ultime in grado di proteggere gli animali dalla sfida tumorale. Le implicazioni di questa tecnica si estendono verso l'immunoterapia anticancro personalizzata.Il metodo consente la generazione di un elevato numero di linfociti T reattivi verso il tumore a partire da una minima quantità di sangue o tessuto cutaneo del paziente. Al giorno zero, trasferire 5 × 10⁴ cellule IPS

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Presentato qui è un protocollo per l'effettiva soppressione della replicazione del virus dell'epatite B (HBV) nei topi utilizzando il trasferimento di cellule adottive (ACT) di antigeni virali (Ag) specifici di cellule staminali. Questa procedura può essere adattata per una potenziale immunoterapia basata su ACT dell'infezione da HBV.

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Scopri la differenziazione di cellule staminali pluripotenti indotte in linfociti T antigen-specifici per l'immunoterapia antitumorale. Questo metodo permette di generare cellule T funzionali capaci di proteggere gli animali dalla sfida tumorale.

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