Ricostruzione della barriera emato-encefalica in vitro per modellare e colpire terapeuticamente la malattia neurologica
October 20th, 2023
La barriera emato-encefalica (BBB) ha un ruolo cruciale nel sostenere un ambiente cerebrale stabile e sano. La disfunzione della BBB è associata a molte malattie neurologiche. Abbiamo sviluppato un modello 3D derivato da cellule staminali della BBB per studiare la patologia cerebrovascolare, l'integrità della BBB e il modo in cui la BBB viene alterata dalla genetica e dalla malattia.
Il nostro obiettivo è quello di determinare i meccanismi molecolari e cellulari che mediano la patogenesi della malattia di Alzheimer per scoprire opportunità terapeutiche e diagnostiche. Attualmente, i percorsi molecolari e i meccanismi coinvolti nell'insorgenza e nello sviluppo della malattia di Alzheimer sono poco compresi. Ciò è dovuto al fatto che i modelli murini e altri modelli in vitro di malattia di Alzheimer non riescono a ricapitolare la biologia umana unica che è cruciale per lo sviluppo della malattia.
Abbiamo sviluppato un modello in vitro della barriera emato-encefalica che può essere applicato per studiare le patologie cerebrovascolari associate al morbo di Alzheimer, alla demenza e ad altre forme di neurodegenerazione. Questo modello è stato impiegato per dimostrare che l'APOE4, il più forte fattore di rischio per la malattia di Alzheimer, agisce in parte attraverso un percorso parassita-specifico per aumentare il carico di amiloide patogeno Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte, possiamo costruire tessuto cerebrale umano in vitro che può essere utilizzato per studiare la patologia della malattia e gli screening farmacologici. Tale modello di barriera emato-encefalica in vitro consente approcci terapeutici e diagnostici personalizzati.
Il nostro modello 3D in vitro della barriera emato-encefalica dimostra interazioni fisiologicamente rilevanti, tra cui la formazione del tubo vascolare e la localizzazione delle estremità degli astrociti con la vascolarizzazione. È anche in grado di modellare fenotipi rilevanti per la malattia, inclusa la patologia amiloide. Infine, l'utilizzo di cellule staminali pluripotenti indotte derivate dal paziente consente lo studio di qualsiasi background genetico desiderato.
Utilizzando il modello di barriera emato-encefalica in vitro, abbiamo scoperto percorsi che mediano l'accumulo patologico di amiloide cerebrovascolare. Questo ci ha portato ad esplorare strategie terapeutiche in grado di invertire questa patologia nei topi APOE4 anziani, che stiamo attualmente seguendo.
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Panoramica
Questo studio indaga il ruolo della barriera emato-encefalica (BBB) nella malattia di Alzheimer sviluppando un modello 3D in vitro derivato da cellule staminali umane. Il modello mira a studiare i meccanismi molecolari alla base della patologia cerebrovascolare e come i fattori genetici influenzano l'integrità della BBB, in particolare in relazione alle malattie neurodegenerative.
Componenti principali dello studio
Area della scienza
- Neuroscienze
- Biologia cellulare
- Neurodegenerazione
Sfondo
- La barriera emato-encefalica è essenziale per mantenere l'omeostasi cerebrale.
- Il disfunzionamento della BBB è collegato a varie malattie neurologiche, inclusa la malattia di Alzheimer.
- I modelli esistenti spesso non riescono a riprodurre le complessità del cervello umano.
- Questo studio colma la lacuna creando un modello in vitro per una migliore comprensione della dinamica della BBB nella malattia.
Obiettivo dello studio
- Esplorare gli effetti dei fattori genetici, in particolare l'APOE4, sull'integrità della BBB e sulla patologia cerebrovascolare.
- Facilitare approcci terapeutici e diagnostici personalizzati utilizzando cellule derivate dai pazienti.
- Identificare i percorsi cellulari e molecolari associati alla patogenesi della malattia di Alzheimer.
Metodi utilizzati
- Utilizzato un modello 3D in vitro della barriera emato-encefalica derivato da cellule staminali pluripotenti indotte.
- Componenti chiave includevano cellule endoteliali, astrociti e parassiti differenziati per l'assemblaggio del modello.
- Comprendevano passaggi critici come la dissociazione cellulare, la centrifugazione e la co-coltura per sviluppare il modello.
- Il modello è stato mantenuto in coltura per due settimane per osservare e misurare fenotipi rilevanti per la malattia.
Principali risultati
- Dimostrato che il modello sviluppato replica efficacemente la funzionalità e la patologia della BBB, incluso l'accumulo di amiloide.
- Evidenziato il ruolo dell'APOE4 nell'aumentare il carico amiloide attraverso un percorso patogenico specifico.
- Scoperte potenziali strategie terapeutiche per invertire i cambiamenti patologici osservati nei modelli di topi APOE4 invecchiati.
Conclusioni
- Lo studio illustra la fattibilità di utilizzare un modello in vitro derivato dal paziente per esplorare i problemi cerebrovascolari correlati all'Alzheimer.
- Dimostra come questo modello possa fornire spunti per future strategie terapeutiche mirate alla BBB nelle condizioni neurodegenerative.
- Le implicazioni si estendono agli approcci di medicina personalizzata per comprendere e trattare la malattia di Alzheimer.
