Name: ビスピリジン系リガンドの合成と二核抗癌剤として白金彼らの複合体形成のためのアミドカップリング反応 (動画) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-05-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: 学ぶアミドカップリング反応によるビスピリジン系架橋リガンドの合成と白金配位による二核白金抗癌剤複合体の調製法。プロトンNMRで構造を確認し、新規抗癌剤開発に応用する。

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1 N、N &#39;の合成- （1 -アルカン酸n-ジイル）diisonicotinamide <ol><li>すべての水分を除去されていることを確認するために、オーブン（100ºC、1時間）の単一首や3口丸底フラスコを乾燥させます。 </li><li>磁気撹拌棒と一緒にフラスコに、固体のイソニコチン酸、またはその誘導体を追加します。ジアミノリガンド（単数または複数）は、室温で固体である場合、（イソニコチン酸のモル数に対して）0.5モル、この段階でフラスコに添加する。 </li><li>ラバーセプタムでフラスコの首（複数可）キャップ、連続窒素気流を介して、または窒素を充填したバルーンを使用することでどちらの窒素でフラスコ内の空気を交換してください。 </li><li>固体を溶解し、無水ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド（イソニコチン酸又は2 - メチル - イソニコチン酸500mgの当たり4ml）に追加するために皮下注射針及び注射器を使用する。固体は容易に溶解しない場合は、溶液を穏やかに加熱する。 </li><li> Aに（7モル当量を追加トリエチルアミン（弱塩基）とジアミノアルカンの0.5モル当量の使用済みイソニコチン酸）のマウント。溶液は室温で液体である場合には、1.5モル当量を加える。 </li><li>連続的に攪拌しながら1 - プロピルホスホン酸無水物（カップリング剤）の1モル当量を添加し、反応物を5から12時間かけて完了させる。 </li></ol>リガンドの2。精製<ol><li> 10以上のメチレン基を持つジアミノリガンドを使用して作らビスピリジンリガンドの、反応の進行に伴って溶液から析出させた製品を待つ。 </li><li>ビスピリジンリガンドがジアミノオクタンを用いて作製するために、〜に40mlの水を添加して生成物を沈殿させる。 </li><li>ビスピリジンのために〜水40mlを加え、二から六メチレン基のジアミノアルカンを使用して作られ、化合物は、1〜3日かけて結晶化することができます。 </li><li>真空濾過により、各ビスピリジンリガンドを収集し、約400〜500ミリリットル200あたりの沸騰水から再結晶リガンドのミリグラム。注：詳細水は彼らの非常に減少水溶性のために長くビスピリジンリガンドのために必要です。 </li><li>化合物は、再結晶の際に、遊離塩基であることを保証するために溶液をNaOHおよびKOH（pH値9）を追加します。 </li></ol>二核白金錯体の3。合成および精製<ol><li>完全に明確な強く黄色溶液を生成するトランス diamminodichloridoplatinum（II）、transplatin、暑い中で（70から80℃）、水（transplatin 200mgの当たり150ミリリットル）を溶解。 </li><li>ビスピリジン配位子の0.5モル当量を追加し、リガンドが溶解（透明な溶液）になるまで温度で溶液を攪拌する。ソリューションは、近い無色回し、熱をオフにして、いくつかの追加時間室温で撹拌するのを待ちます。 </li><li>黄色の粉末を得るであろう、回転蒸発により溶媒を除去。 </li><li>最小暖かい水の量（〜50＆に溶解して、白金錯体（ES）を浄化する＃186、C）。残りの黄色または白色の固形物が存在する場合、これらのフィルタOFF。 </li><li>金属錯体のポリマー形態であると思われ、反応生成物の10％までを表し、白色の沈殿物が形成されるまで溶液にアセトンを加える。これ以上沈殿が表示されなくなるまで（〜エクストラ20〜30ミリリットル）アセトンの添加を続ける。注：この白い沈殿物が不純物である。 </li><li>ナイロン製濾紙（孔径0.2μm）と、純粋な生成物が得られる乾固するまで残った溶液を、回転蒸発を介してコンテンツをフィルタリングすることにより、この沈殿物を除去する。注：必要に応じて複合体が純粋になるまで、追加のアセトン沈殿工程を行うことができる。 </li></ol>

<ol><li>Wheate, N. J., Walker, S., Craig, G. E., Oun, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+status+of+platinum+anticancer+drugs+in+the+clinic+and+in+clinical+trials%5BTitle%5D)+AND+%22Dalton+Trans%22%5BJournal%5D)">The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials.</a> Dalton Trans. 39, 8113-8127 (2010).</li>
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</ol>

著者らは、開示することは何もありません。

本研究では二核白金錯体は、潜在的な抗癌剤として合成されている。そうすることでビスピリジン架橋配位子は、イソニコチン酸可変長ジアミノアルカンを用いたアミドカップリング反応を介して合成した。以前は2〜8個のメチレン基およびそれらのそれぞれの白金錯体とビスピリジンリガンドおよびそのメチル類似体の合成が報告されている。本論文では、合成および精製方法は、それがより速く、より安く作る改訂されており、8、10および12のメチレン基（8メチレン基に最短でビスピリジン配位子を合成し、これを実証して、彪は、新しいを比較しました古いメソッドの精製法）。二核白金錯体はまた、これらの配位子を用いて行った。 ビスピリジン配位子の合成は、弱塩基としてトリエチルアミンを用いて無水溶媒中で、不活性窒素雰囲気下で完了したカップリング剤としてのプロピルホスホン酸無水物。ニコチン酸は、それがDMF中よりもDMSO中に良好に溶解するが、DMFまたはDMSOのいずれかが、溶媒として使用することができる。溶媒のいずれかのために、温水の走行流下で穏やかに加熱して溶解を補助するために使用することができる。 <p class...

白金抗癌薬は、ヒト癌の治療における1薬剤の最も広く使用されている家族の一員のままである。それらの成功にもかかわらず、それらは重篤な用量を制限する副作用2-4によってその適用が制限される。患者に投与することができる限定された用量はまた、腫瘍が抵抗5を開発できることを意味する。このように、新たな薬物はphenanthriplatin 6およびphosphaplatin 7のように、副作用プロファイルを改善し、獲得耐性を克服するために開発され続けている。 1990年代後半に、三核プラチナ薬が開発された、BBR3464（ スキーム1）8、すなわち大手プラチナ薬剤、シスプラチンより試験管内で最大1,000 Xより細胞傷害性である。 BBR3464はまた、ヒト癌細胞株のパネル9で取得された耐性を克服することができる。残念ながら、BBR3464の活性の増加は50にマッチさ - 100に - 高い毒性を折り、そのその使用10月12日に制限されます。それはまた、簡単に、薬物のほとんどを意味する、体内で分解されるには、9そのまま癌の核に到達した。 ピコプラチンは、2 -メチル-ピリジン配位子（ スキーム1）13 を含有する単核白金系薬物である。この薬のメチル基は、生物学的な求核攻撃から保護します。ペプチド/タンパク質14〜16を含む特定のシステインおよびメチオニン。このように、薬物は非常に安定であり、BBR3464 17およびシスプラチンの両方と比較して癌核に達するはるかに高い濃度を有する。その還元反応性もピコプラチンはBBR3464とシスプラチン10,18,19と比較して、より高い最大耐量を有している。 このプロジェクトは、したがって、改善された生物学的安定性や重症度の低い副作用EFFEを表示する獲得耐性を克服することができます新薬を生産するBBR3464とピコプラチンの特性を組み合わせるように努めたカラット（ 例えば 、 図1）。そうすることで、二核白金錯体の範囲は、ビスピリジン架橋配位子20で調製した。リガンドは、イソニコチン酸、又は2 - メチル - イソニコチン酸、可変長ジアミノアルカンのようなその誘導体とのアミドカップリング反応を用いて製造される。 transplatin二モル当量の配位子の1モル当量の反応は、所望の白金錯体（ スキーム1）を得る。

<table><tbody><tr><td>D2O</td><td>アルドリッチ</td><td>151882</td><td>99.9% D</td></tr><tr><td>DMSO-d6</td><td>アルドリッチ</td><td>156914</td><td>99.96% D</td></tr><tr><td>1,8-ジアミノオクタン</td><td>アルドリッチ</td><td>D22401</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,10-ジアミノデカン</td> アル<td>ドリッチ</td><td>D14204</td><td>98%</td></tr><tr><td>1,12-ジアミノドデカン</td><td>アルドリッチ</td><td>D1,640-1</td><td>98%</td></tr><tr><td>イソニコチン酸</td><td>Aldrich</td><td>I17508</td><td>99%</td></tr><tr><td>1-プロピルホスホン無水物溶液</td><td>Aldrich</td><td>431303</td><td>50 wt% 酢酸エチル</td></tr><tr><td>トランスジアミノジクロリドプラチナ(II)</td><td>Aldrich</td><td>P1525</td><td></td></tr><tr><td>ジメチルスルホキシ</td><td>ド Sigma-Aldrich</td><td>Z76855</td><td>>99.9%, 無水</td></tr><tr><td>N,N'-ジメチルホルムアミド</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>227056</td><td>99.8%、無水</td></tr><tr><td>トリエチルアミン</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886</td><td>>99%</td></tr><tr><td>ナイロンフィルター膜</td><td>Whatman</td><td>7402-004</td><td>細孔径、0.2 & マイクロ;m</td></tr><tr><td>マグネット式攪拌ホットプレート</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>マグネット式攪拌バー&nbsp;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>丸底または3ネックフラスコ</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>選択した丸底または3ネックフラスコに十分なサイズのゴム製セプ</td><td></td><td></td><td></td>タム</tr><tr><td>5ml皮下注射器</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>皮下注射針</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ラバーパーティーバルーン</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>輪ゴムバンド</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>N2ガス</td><td></td><td></td><td></td>の供給源</tr><tr><td>ロータリーエバポレーター</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>乾燥オーブン</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>NMRチューブ</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>NMR分光計</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>500mlビーカー</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>ガラスまたはプラスチックピ</td><td></td><td></td><td></td></tr>ペット</tbody></table>

ビスピリジン系リガンドの合成と二核抗癌剤として白金彼らの複合体形成のためのアミドカップリング反応

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

アミドカップリング反応は、多核プラチナ抗癌剤の架橋リンカーとして使用するためのビスピリジンベースのリガンドを合成するために使用することができます。イソニコチン酸またはその誘導体は、弱塩基であるトリエチルアミンとカップリング剤である1-プロピルホスホン無水物を使用して、無水DMFまたはDMSOの不活性雰囲気下で可変長ジアミノアルカン鎖に結合します。生成物は、形成時に溶液から沈殿するか、または水の添加によって沈殿させることができます。必要に応じて、配位子は温水からの再結晶によってさらに精製することができます。ビスピリジン配位子を用いた二核白金錯体合成は、トランスプラチンを用いて熱水中で行われます。ビスピリジン配位子と最終的な白金錯体の両方の構造と総純度を決定するための化学的特性評価技術の中で最も有益なのは、スペクトルの芳香族領域(7-9 ppm)を特異的に分析した1H NMRです。白金錯体は抗がん剤としての可能性を秘めており、合成法を改変して、架橋配位子に異なる水素結合機能を持つ三核錯体や他の多核錯体を作製することができます。

ビスピリジンリガンドおよびそれらのそれぞれの二核白金錯体は1 H、13 Cおよび195にPt NMR（ 表1および2）、およびエレクトロスプレーイオン化質量分析により特徴付けられる。正確な融点は最高のC、HおよびNの含有率の元素分析によって決定される示差走査熱量測定および純度を用いて決定することができる。それが決定的に成功したアミドカップリングおよび白金配位（ 表1、表2）を示すことができるの共鳴との最終生成物の単離から数分以内に結果を与え、迅速かつ使いやすいように、ほとんどの使用の1 H-NMRである。 イソニコチン酸三共振を有し;芳香族領域（7〜9 PPM）とカルボン酸のプロトンは13 ppmの周りの非常に広い共鳴の2重線。ジアミノプロトン共鳴は、すべて1と4 ppmの脂肪族領域に位置している。 tと彼はメチレン共鳴の多くのジアミノアルカン鎖の長さが長くなるが同等となる、そのようなものとして、より少ないピークが予...

このプロトコルは、抗癌剤BBR3464とピコプラチンの態様を組み合わせた多核白金錯体の合成に使用するのに好適な架橋配位子を形成するためのイソニコチン酸とジアミノアルカンのアミドカップリング反応の使用を記載している。

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

本手順の全体的な目的は、薬剤PPLおよびBBR 34 64の構造的特性に基づき、多核白金抗がん剤錯体を合成することです。これは、まずアミド結合反応を用いてイソニコチン酸とジアミノアルカンを接合させ、ビスパリジン架橋リガンドを合成することで達成されます。第2ステップでは、このリガンドを熱水から再結晶させます。次に、trans-ジアミンジクロロ白金(II)と反応させることで、リガンドを白金に配位させます。最終ステップは、アセトンを用いた水からの分別沈殿による金属錯体の精製です。最終的に、連続的なアミド結合および白金配位が、プロトン核磁気共鳴（1H-NMR）分光法を用いて確実に確認されます。本手法は、新しい抗がん剤の設計および合成に応用されます。私たちは、異なる白金製剤の特定の特性を組み合わせることでこれを実現してきました。一般的に、この研究分野に不慣れな方は、化学的特性評価、特に白金への配位に伴うリガンドのピークおよびプロトンNMRの化学シフトや形状の変化に苦労することになります。まず、すべての水分を完全に取り除くため、3口丸底フラスコを100 °Cのオーブンで1時間乾燥させます。フラスコが室温まで冷却したら、0.5 molの固体イソ酸（本手順では1,10-デカノイン酸）とマグネチックスターラーバーを投入し、フラスコの口をゴムセプタで密閉し、窒素充填バルーンを用いてフラスコ内を窒素で置換します。次いで、下向き針とシリンジを用いて、固体を溶解させるために4〜8 mLの無水ジメチルスルホキシドを加えます。固体が容易に溶解しない場合は、温水を流しながら溶液を穏やかに加熱してください。次に、3当量のトリエチルアミンをフラスコに加えます。1当量の1-プロピルホスホ酸無水物を加え、室温で5〜12時間、反応混合物を撹拌します。10個以上のメチレン基を持つジアミノアルカン配位子を用いて合成されたビスペリジン配位子の場合は、反応の進行に伴い生成物が溶液から沈殿するまで待機してください。その後、ブフナー漏斗とフラスコを用いて、各ビスパリジン配位子を吸引ろ過により回収します。配位子をビーカーに移した後、配位子200 mgあたり約400〜500 mLの沸騰水を用いて、粗物質を再結晶させます。配位子が完全に溶解したら、冷却した溶液に水酸化カリウムを加え、再結晶後の化合物が遊離塩基となるようにします。次に、再結晶を最大化させるため、溶液を冷蔵庫に入れます。この時点で、transatと水をビーカーに加えます。溶液を70から80 °Cまで加熱してtransplantを完全に溶解させ、鮮やかな強黄色の溶液を作成します。0.5 molのビスペリン配位子を加え、配位子が溶解して透明な溶液になるまで、加熱しながら溶液を攪拌します。溶液がほぼ無色になったら、加熱を停止し、室温で一晩攪拌します。反応完了後、エバポレーターで溶媒を除去すると、黄色い粉末が得られます。続いて、白金錯体を少量の50 °Cの水に溶解させて精製します。白色沈殿が生成するまでアセトンを溶液に加えます。この沈殿は金属錯体のポリマー形態と考えられ、反応生成物の最大10%に相当します。さらに20〜30 mLのアセトンを加え、沈殿が生じなくなるまで調整します。真空下で0.2 µmのナイロンフィルターペーパーを用いてろ過し、この沈殿を取り除きます。溶液を丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターで濃縮することで、純粋な生成物を得ます。ビスペリジン配位子およびそれらに対応する二核白金錯体は、${}^1\text{H}$、${}^{13}\text{C}$、${}^{195}\text{Pt}$ NMRおよびエレクトロスプレーイオン化質量分析法によって特性評価を行います。特に、${}^1\text{H}$ NMRでは、アミドカップリングおよび白金配位が成功したことを決定的に示す共鳴ピークが観察されます。ジノアルカンの鎖長が長くなるにつれて、多くのメチレン共鳴が等価となり、対称性のために観察されるピーク数が減少します。N,N'-オクタネ-1,8-ジアルビスイソアミドでは、脂肪族共鳴が5つ予想されますが、4つの内部メチレンピークは磁気的に等価であり、1.2 ppm付近に1つの共鳴として現れます。非結合のD-アミノアルカン鎖のアミンプロトン共鳴は脂肪族領域に位置し、カルボン酸と結合すると著しく低磁場へシフトします。それに続くアミドプロトン共鳴は、プラチナグループとして比較的幅広のトリプレットで8.7 ppm付近に観察されます。BISペリネ配位子への配位は、H A共鳴の低磁場シフトおよびH B共鳴の高磁場シフトによって観察されます。配位をさらに裏付けるものとして、H Aプロトンの白金グループの二重線共鳴における白金カップリングの観察が挙げられます。BISペリネ配位子への配位は、白金NMRを用いても観察可能です。Dinu核白金錯体は、アミノおよびクロロ配位状態により、-2300 ppm付近に共鳴を示します。本手順を用いることで、他のアミドカップリング反応を利用して広範な新規リガンドファミリーを生成でき、これらは二核白金製剤だけでなく、三核白金製剤の合成にも利用可能です。

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Chemistry

化学

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ビスピリジン系リガンドの合成と二核抗癌剤として白金彼らの複合体形成のためのアミドカップリング反応

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