ビスピリジン系リガンドの合成と二核抗癌剤として白金彼らの複合体形成のためのアミドカップリング反応

この手順の全体的な目標は、薬物のPPLおよびBBRの構造特性に基づいて、多核プラチナ抗がん複合体を合成することです34 64。これは、まず、アマイトカップリング反応を用いてイソニン酸とジアミノアルカンの結合によりビスパリジン架橋配位子を合成することによって達成されます。2番目のステップは、お湯からリガンドを再結晶化することです。

次に、配位子はトランスジアミンジクロロ白金との反応により白金に配位されます。2。最後のステップは、アセトンを使用した水からの分別沈殿による金属錯体の精製です。最終的に、連続的なアミドカップリングと白金配位は、陽子核磁気共鳴分光法を使用して最も確実に観察されます。

この技術の応用は、新しい抗がん剤の設計と合成にあります。これは、さまざまなプラチナ剤の特定の特性の組み合わせによって実現しました。一般的に、この研究分野に初めて参加する人は、化学的特性評価、特にリガンドのピークとプロトンNMRが白金配位時に化学シフトと形状をどのように変化させるかに苦労するでしょう。

まず、3ネックの丸底フラスコを摂氏100度のオーブンで1時間乾燥させ、水分が取り除かれていることを確認します。フラスコが0.5モルの固体アイソ酸で室温まで冷却されたら、この場合、10Dアミノアカン1個と磁気攪拌バーを使用して、フラスコの首をゴム製のセプタムで覆い、窒素充填バルーンを使用してフラスコ内の空気を窒素で置き換えます。皮下注射針とシリンジを使用して、4〜8ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドを加えて固形物を溶解します。

固形物が溶けにくい場合は、流水で溶液を穏やかに加熱します。次に、7モル相当のトリエチルアミンをフラスコに加えます。1モルの無水ホスホプロピルを添加し、10個以上のメチレン基を持つdiaアミノアルカン配位子を用いて作製したビスペリン配位子については、反応混合物を室温で5〜12時間攪拌し、反応が進行するにつれて生成物が溶液から沈殿するのを待ちます。

これに続いて、ブックナー漏斗とフラスコを使用した真空ろ過により、各ビスパリジンリガンドを回収します。配位子をビーカーに移した後、配位子200ミリグラムあたり約400〜500ミリリットルの沸騰水を使用して粗材料を結晶化します。配位子が完全に溶解したら、冷却した溶液に水酸化カリウムを添加して、化合物が結晶化したときに遊離塩基であることを確認します。

次に、溶液を冷蔵庫に入れて、結晶化を最大化します。この時点で、ビーカーにトランザットと水を追加します。溶液を摂氏70〜80度に加熱して移植を完全に溶解し、はっきりとした強い黄色の溶液を生成します。

0.5モルのビスペリン配位子を添加し、リガンドが溶解するまで溶液を温度で攪拌して透明な溶液を得る。溶液がほぼ無色になったら、火を止めて室温で一晩かき混ぜます。反応が完了したら、ロータリーエポベーションによって溶媒を除去し、これに続いて黄色の粉末をティールし、プラチナ錯体を最低50°Cの水に溶解して精製します。

金属錯体の高分子形態のように見える白色の沈殿物が形成され、反応生成物の最大10%を占めるまで、アセトンを溶液に添加します。沈殿物が観察されなくなるまで、さらに20〜30ミリリットルのアセトンを追加します。この沈殿物は、0.2ミクロンのナイロン濾紙で真空下で内容物をろ過することにより、除去します。

回転蒸発によって濃縮された丸底フラスコに溶液を移した後、純粋な製品が得られます。ビスペリン配位子とそれぞれのジヌ核白金錯体は、プロトンカーボンおよび白金NMRおよびエレクトロスプレーイオン化質量分析法によって特徴付けられます。特に、プロトンNMRは、アマイトカップリングとプラチナ配位の成功を明確に示すことができる共鳴を示します。

ジノアルカン鎖の長さが長くなると、メチレン共鳴の多くが等価になり、NNプライムオクタンの対称性により観察されるピークが少なくなり、ISOアミド5のアロファティック共鳴が予想されますが、4つの内側のメチレンピークは磁気的に等価であり、約1.2ppmの1つの共鳴として現れます。非共役Dアミノアカン鎖のアミンプロトン共鳴はアティック領域に位置し、カルボン酸に結合すると大幅に下方に移動します。その後のアミドプロトン共鳴は、8.7 PP M付近で比較的広範なトリプレット白金基として見られます。

BISペリン配位子への配位は、ha共鳴のダウンフィールドシフトとHB共鳴のアップフィールドシフトを通じて観察されます。配位のさらなる確認は、HAプロトン白金基のダブレット共鳴上の白金結合の観察です。BISペリンリガンドへの配位は、白金NMRを使用して観察することもできます。

Dinu核白金錯体は、アミノとクロロの配位状態により、負の2300 PP M付近で共鳴を示します。この手順を使用すると、他のアミドカップリング反応を使用して、ジヌ核だけでなく三核プラチナ薬の合成に使用できる新しいリガンドの大規模なファミリーを生成できます。