Summary
인간에 있는 갈바닉 전정 자극은 전정 기능에 있는 개선을 전시합니다. 그러나, 그것은 이러한 효과 발생 하는 방법을 알 수 없습니다. 여기서, 우리는 정현파 및 경위 전기 노이즈를 적용하는 방법을 설명하고 C57BL/6 마우스에서 개별 내측 전정 핵 뉴런에서 적절한 자극 진폭을 평가합니다.
Abstract
갈바닉 전정 자극 (GVS)는 균형 또는 전정 장애를 가진 개인의 균형 측정을 개선하는 것으로 나타났습니다. 이는 약한 신호의 검출을 증가시키기 위해 비선형 시스템에 낮은 레벨/서브임계값 자극의 적용으로 정의되는 sR(sR) 현상에 기인하는 것으로 제안된다. 그러나, 그것은 여전히 알 수 없는 어떻게 SR 인간의 균형에 그것의 긍정적인 효과 전시. 이것은 개별 뉴런에 대한 정현제 및 경층 잡음의 효과의 첫 번째 데모 중 하나입니다. 전체 세포 패치 클램프 전기 생리학을 사용하여, 정현파 및 경위 잡음은 C57BL/6 마우스의 내측 전정 핵(MVN)의 개별 뉴런에 직접 적용될 수 있다. 여기서 우리는 정현부 및 경위 자극이 서브 임계값임을 보장하기 위해 MVN 뉴런의 임계값을 결정하는 방법을 설명하고, 이로부터, 각 유형의 노이즈가 MVN 뉴런 이득에 미치는 영향을 결정합니다. 우리는 서브 임계값 정현부 및 경위 잡음이 기저 발사 속도에 영향을 미치지 않고 MVN에서 개별 뉴런의 민감도를 조절할 수 있음을 보여줍니다.
Introduction
전정 (또는 균형) 시스템은 청각, proprioceptive, 체감각 및 시각 정보를 통합하여 균형의 감각을 제어합니다. 전정 시스템의 열화는 연령의 함수로 발생하는 것으로 나타났으며 균형 적자1,2. 그러나, 전정 시스템의 기능을 표적으로 하는 치료는 부족합니다.
갈바닉 전정 자극 (GVS)은 인간 3,4,5,6내의 균형 측정, 자율 기능 및 기타 감각 적 양상을 개선하는 것으로 나타났습니다. 이러한 개선은 서브임계값 노이즈7,8의적용을 통해 비선형 시스템에서 약한 신호의 검출이 증가하는 SR(SR) 현상에 기인한다고 한다. 이러한 연구는 정적9,10 및 동적11,12 균형, 및 안구 카운터 롤 (OCR)13과같은 전정 출력 테스트에서 개선을 보여 주었다. 그러나, 이러한 연구의 대부분은 백색 잡음 9, 착색된 잡음13,다른 자극 주파수 범위 및 임계 값 기술과 같은 자극 매개 변수의 다른 조합을 사용했다. 따라서 최적의 자극 파라미터는 알 수 없으며 이 프로토콜은 가장 효과적인 파라미터를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 자극 매개 변수 외에도 자극의 유형은 치료 및 실험 효능에도 중요합니다. 인간에서 위의 작업은 전기 소음 자극을 사용하여 수행되었으며, 생체 내 동물 작업의 대부분은 기계적14,15 또는 광유전학16 노이즈 자극을 사용했습니다. 이 프로토콜은 전기 노이즈를 사용하여 전정 핵에 미치는 영향을 검사합니다.
이전에는 1차 전정구를 자극하는 GVS를 다람쥐 원숭이17,친칠라스18,닭배아15 및 기니피그14에서생체 내에서 실시하였습니다. 그러나, 이 연구 결과의 단지 2개는 GVS가 1차 전정 구심점14,15의이득에 있는 효력을 검토했습니다. 이러한 실험은 전정 핵에 부과된 정확한 자극 패턴을 결정할 수 없다는 것을 의미하는 생체 내에서 수행되었다. 우리의 지식에, 단 하나의 다른 연구는 중추 신 경계에 개별 효소 해리 뉴런에 경위 잡음을 적용했다 19. 그러나, 적절한 자극 파라미터 및 임계값 기술을 평가하기 위해 중앙 전정 핵에서 실험이 수행되지 않았으며, 전정 내의 개별 뉴런에 대한 자극 효과를 결정하는 데 있어 이 프로토콜을 보다 정확하게 만듭니다. 핵.
여기에서는 내측 전정 핵(MVN)의 개별 뉴런에 정현부 및 경위(전기) 노이즈를 직접 적용하고, 뉴런 임계값을 결정하고, 게인/감도의 변화를 측정하는 방법을 설명합니다.
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Protocol
설명된 모든 실험 프로토콜은 시드니 동물 윤리 위원회(승인된 프로토콜 번호: 2018/1308)에 의해 승인되었습니다.
1. 동물
참고: 마우스는 오스트레일리아 설치류 센터(ARC;;) 퍼스, 오스트레일리아) 시드니 대학의 의료 재단 건물 동물 시설에서 개최.
- 환경 농축과 정상적인 12 시간 빛 / 어두운 주기에 마우스를 유지합니다.
- 모든 실험에 남성 및 여성 C57BL/6 마우스(3-5주)를 사용하십시오.
2. 솔루션 준비
- 29 mM NaHCO3,11 mM 포도당, 120 mM NaCl, 3.3 mM KCl, 1.4 mM NaH2PO4,2.2 mM MgCl2,2.77 mM CaCl2로구성된 인공 뇌척수액 (ACSF) 1 L을 준비하십시오.
- 29 mM NaHCO 3, 11 mM 포도당, 241.5mM KCl, 3.3 mM KCl, 1.4 mM NaH2PO4,2.2 mM MgCl2,2.77 mM CaCl2를포함하는 자당 ACSF (sACSF)의 200 mL를 준비하십시오. ACSF 및 sACSF에 CaCl2를 포함하기 전에, 7.4의 pH를 확립하고 칼슘 침전 (흐림)을 피하기 위해 카보겐 (95 % O2 및 5 % CO2)으로 용액을 가스.
- 70 mM 칼륨 글루코네이트, 70 mM KCl, 2 mM NaCl, 10 mM HEPES, 4 mM EGTA, 4 mM Mg2-ATP, 0.3 mM Na3-GTP로 구성된 K+기반 세포 내 용액을 준비; 최종 pH는 7.3(KOH를 사용하여 조정).
참고: 0.22 μm 필터로 세포내 용액을 필터링하고 용액의 0.5mL aliquots를 -20°C에 저장하는 것이 좋습니다.
3. 뇌간 준비
- 뇌간 추출 전에 sACSF를 카보겐과 평형화하고 얼음 슬러리가 형성되도록 -80 °C에서 25 분 동안 식힙니다.
- 이소플루란으로 마우스를 마취 (3-5 %) 산소 (3 mL / 분)에서 포화. 뒷발 반사 신경이 없으면 날카로운 스테인레스 스틸 가위로 마우스를 참수하십시오.
- 면도날(#22 둥근)을 사용하여 피부에 시상 절개를 하여 두개골을 노출시다.
- 표준 패턴 가위 쌍의 뾰족한 끝을 사용하여 람다에서 작은 절개를하고 세로 균열을 따라 잘라냅니다.
- 쌍이 짝을 이루는 정수리 뼈와 후두 뼈를 얕은 구부러진 피어슨 롱게르를 사용하여 조심스럽게 반사합니다.
참고: 이 전체 절차 동안 뇌는 지속적으로 이전에 준비 된 얼음 차가운 sACSF 슬러리를 사용하여 자리에서 목욕된다. - 뇌간을 전뇌와 그 뼈에서 분리면도날(#11 스트레이트)를 사용하여 파리에토-문피탈 설커스를 잘라내고 꼬리 수질에서 분리합니다.
- 이전에 절단 된 사다리꼴 폴리스티렌 블록에 고립 된 뇌간 복부 끝을 아래로 마운트합니다. 절단 단계에 좋은 조직 접착을 보장하기 위해 티슈 페이퍼의 심지로 해부 된 조직 주위의 과잉 유체를 제거하십시오.
참고: 폴리스티렌 블록은 사다리꼴 모양으로 절단되어 중뇌의 로스트랄 끝이 척수에 맞고 테이퍼되도록합니다. - 시아노아크릴레이트 접착제를 사용하여 부착된 뇌간 로스트랄 끝이 있는 폴리스티렌 블록을 절단 단계까지 고정합니다.
- 0.16mm/s의 전진 속도와 3.00mm의 진동 진폭을 사용하여 MVN의 200 μm 횡단 슬라이스를 준비합니다.
참고: MVN의 위치는 Paxinos 및 프랭클린 마우스 뇌 아틀라스 (도 79-89)20을사용하여 결정된다. MVN (아틀라스에서 MVe로 나열)즉시 4 심실에 뇌측에 놓여 있으며 소뇌의 부착 직전에 가장 큽니다 (열등한 콜리큘리와 obex 사이). - 플라스틱 트리밍 파이펫을 사용하여 25°C에서 25°C의 ACSF에 있는 필터 종이 디스크에 적어도 30분 동안 조각을 옮기자.
4. 악기
- 표준 전기 생리학적 설정을 사용하여 전체 세포 패치클램프 기술(21)을 수행한다.
- 마이크로파이펫 풀러에서 2단계 프로토콜(열 단계 1: 70; 열 단계 2:45)을 사용하여 마이크로파이펫을 준비합니다(재료 표참조). 마이크로파이펫은 욕조에 배치할 때 내부 용액으로 3-5MΩ에 이르는 최종 저항을 가져야 합니다.
참고: 사용 설정은 실내 온도에 따라 다를 수 있으며 매우 자주 변경될 수 있습니다.
5. 전 세포 패치 클램프 전기 생리학
- MVN의 개별 뉴런으로부터 전체 세포 패치 클램프 기록을 얻기 위해, K+기반 내부 용액은 기록 파이펫 내에서 사용된다.
- 인큐베이션 챔버에서 단일 조직 슬라이스를 기록 챔버로 옮기고 U 자형 무게에 나일론 실을 사용하여 슬라이스를 고정합니다. 3 mL/min의 유량으로 25°C에서 카보겐화 ACSF로 기록 챔버를 지속적으로 정유합니다.
- 마이크로파이펫을 내부 용액으로 채운 후 저전력(10x) 대물 렌즈를 사용하여 MVN을 찾습니다. 고전력(40x) 목표를 사용하여 MVN 내의 개별 뉴런을 위치시킬 수 있습니다.
참고: 셀 품질은 전체 셀 구성을 달성하려고 할 때 셀의 품질 기록 및 내구성을 보장하는 데 필수적입니다. 좋은 세포는 구형 모양, 반사 세포막 및 보이지 않는 핵을 보여줍니다. 나쁜 세포는 큰 눈에 보이는 핵 (계란 같이) 및 부은/수축한 외관이 있을 것입니다. - 파이펫으로 조직을 위반하기 전에 소량의 양압을 가하여 파이펫 팁에서 이물질을 밀어 내보하십시오.
- 마이크로 매니퓰레이터를 사용하여 피펫을 선택한 뉴런쪽으로 이동하고 작은 보조개가 뉴런 막에 형성되어야합니다. 양압을 해제하고 소량의 음압을 가합니다.
- 1GΩ 씰이 달성되면 흡입 포트를 통해 피펫 홀더에 부드러운 짧고 날카로운 양압을 적용하여 멤브레인을 파열시키고 전체 셀 구성을 만듭니다.
- 표준 기술21,22를사용하여 전체 셀 전류 클램프 기록을 확인합니다.
6. 개별 내측 전정 핵 뉴런에 정현수 및 경위 노이즈 적용
- 3에서 24 pA까지의 진폭 범위에서 경상 및 정현파 노이즈를 적용하여 뉴런 임계값과 발사 속도를 결정합니다.
- 더 낮고 더 높은 자극 강도를 그룹화하여 감각 임계값을 결정하고 ANOVA를 수행하여 임의의 차이를 관찰합니다(보충 도1에 나타난 바와 같이).
- 탈분극 전류 단계가 각 개별 전류 수준(즉, 총 7개 에피소드)에 대해 주입되는 10s 기간 동안의 평균 발사 속도를 계산합니다. 그림1).
- 평균 발사 속도 값을 사용하여 현재 플롯과 비교하여 발사 속도를 생성하고 선형 회귀 해석을 수행하여 최적 맞춤 선의 그라데이션을 결정합니다. 가장 적합한 선의 그라데이션은 뉴런 게인22를나타냅니다.
그림 1: 제어, 정현수 및 경위 노이즈 프로토콜의 도식 프로파일. (A) MVN 뉴런에 적용된 제어(노이즈 없음) 프로토콜. (B) 전력 스펙트럼의 대부분이 ≤2 Hz인 확률 노이즈 프로토콜은 2Hz의 주파수를 가진 정현파 노이즈 프로토콜입니다. 여기에 제시된 각 프로토콜은 ±6 pA의 진폭을 가지며 10s의 탈분극 전류는 최대 50 pA까지 10 pA씩 증가한다. 진정한 자극은 탈분극 전류 단계를 갖지 않으며 따라서 뉴런 이득 변화를 결정하기 위한 이러한 프로토콜의 첫 번째 에피소드이다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Representative Results
초기 기록은 정현부 및 경위 잡음이 개별 MVN 뉴런의 기저 발사 속도에 미치는 영향과 자극이 뉴런의 이득에 미치는 영향에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 도 2는 대조군(노이즈 없음) 기록과 비교할 때 Sinusoidal 또는 stochastic noise가 MVN 뉴런의 기저 발사 속도를 변화하지 않는다는 것을 보여줍니다. 이 정보는 개별 뉴런의 임계값을 결정하는 데 중요합니다. 인간에게 갈바닉 전정 자극을 적용하는 동안, 자극이 서브 임계값13임을보장하기 위해 감각 역치 작업이 수행된다. 서브임계값 자극은 7,8. 시험관내에서, 이 임계값 화 태스크는 다르게 수행되어야 하고 뉴런의 활성 또는 기저 발사 속도는 이를 위해 선택되었다. 이것은 자극이 가능한 한 하위 임계값에 가깝고 따라서 인간 연구와 비교할 수 있도록 합니다. 도 2B는 선택된 노이즈 레벨(6 pA)이 서브임계값임을 강조하며, 평균 발사 속도가 12pA(실험 임계값)에서 증가하기 시작한다는 것을 관찰할 수 있다. 이 임계값은 12 pA 임계값(18 및 24 pA) 및 아래(3 및 6 pA) 이상 자극 수준을 그룹화하여 객관적으로 결정되었고 보충 도1에 나타내고 있다.
다음으로, 뉴런 이득은 뉴런을 탈분극 전류 단계(0-50 pA, 10 pA 증가)의 부금(control) 노이즈(control) 노이즈(그림 1)와 함께 하여 평가하였다. 이러한 결과는 경층 잡음이 중앙 전정 계통의 뉴런에 미칠 수 있는 영향을 결정하는 데 매우 중요하며, 따라서 GVS가 인간의 균형에 미치는 영향을 유도하는 방법을 결정할 수 있습니다. 도 3은 정현파(도3B)및 확률(도3A)6 pA의 서브임계값 진폭에 적용된 노이즈가 MVN 뉴런의 게인을 변화시킬 수 있음을 나타낸다. 이러한 결과는 각 10s 의 현재 단계 동안의 발사 속도를 측정하고 선형 회귀 분석을 수행하여 최적 맞춤 선으로부터 게인(gradient)을 계산함으로써 평가되었다.
그림 2: MVN 뉴런 발사 속도에 대한 정현수 및 경위 노이즈의 효과. (A) 6 pA 진폭에서 의 경위(SN; 중간 트레이스) 및 정현파 노이즈(bottom trace)는 제어에 비해 개별 MVN 뉴런의 기저 발사 속도에 유의한 영향을 미치지 않는다(노이즈 없음; 상부 트레이스). (B) MVN 뉴런의 발사 속도제어(n=53), 확률 및 정현파 노이즈 프로토콜(현재 단계 없음) 진폭 3(SN, n= 30; 사인, n=6), 6(SN, n= 46; 사네, n=17), 12(SN, n= 13, sin) , n = 5; sine, n = 0) 및 24 (SN, n = 8; 사인, n = 0) pA. 선/수염은 최대 값과 최소 값을 나타내고,상자는 25번째 -75번째 백분위수를 나타내고 상자 내의 선은 평균 발사 속도(스파이크/s)를 나타냅니다. 파선은 보충 도1에 나타난 3 및 6 pA(12 pA 이하) 및 18 및 24 pA(12pA 이상) 내에서 평균 발사 속도를 풀링하여 선택된 바와 같이 실험 임계값을 나타낸다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 정현부 및 경위 노이즈는 MVN 뉴런 게인을 변경합니다. (A) 각 탈분극 전류 단계에서 MVN 뉴런 발사 속도 및 스토스 노이즈에 대한 응답으로 상응하는 게인 계산. (B) 제시된 데이터는 도 3A와 동일한 방식으로 생성되었지만 정현파 노이즈를 적용하는 동안에 생성되었다. (C,D) 그래프는 A와 B의 가장 적합한 선에서 계산된 이득을 나타냅니다. 오차 막대는 S.D. 통계적 유의를 대조군과 실험 조건 사이에 가장 적합한 선의 그라데이션을 비교하는 선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. ** p & 0.02; p < 0.01. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
보충 그림 1: 12 pA 임계값의 객관적인 결정. 12 pA(3 및 6 pA) 및 12 pA(18 및 24 pA) 미만의 발사 속도를 합산하고 평균화하였다. 이 평균은 그 때 Sham과 >12 pA 사이 와 <12 pA 및 >12 pA 사이 ANOVA 및 통계적 유의를 사용하여 분석되었습니다. * p < 0.05. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
전정 계에 대한 갈바닉 전정 자극(GVS)의 효과는 인간3,13,23,기니피그14,설치류18 및 비인간 영장류(24)에서 생체 내에서 강조되었다. 그러나, 이러한 연구의 아무도 전정 시스템에 개별 뉴런의 감도전기 잡음의 직접적인 영향을 평가. 여기에서 우리는 개별 내측 전정 핵 (MVN) 뉴런에 직접 경상 핵의 첫번째 시험관 내 응용을 보여줍니다.
개별 MVN 뉴런에 직접 경위 노이즈를 적용하는 주요 목적은 노이즈가 뉴런 민감도에 직접 영향을 미치는지 여부를 확인하는 것입니다. 따라서, 어떻게 SR (SR)가 인간에 있는 균형에 영향을 미치는 방법 확립. SR이 분명하게 드러나기 위해서는 개별 뉴런이 과도하게 활성화되지 않도록 하기 위해 자극이 하위 임계값이어야 합니다(그림 2). 따라서, 시험관 내 뉴런 발사 속도는 대조군(자극 없음) 조건에 필적해야 한다. 이 단계는 SR 현상을 강조하기 위하여 프로토콜을 위해 중요합니다, 및 그밖 신경 인구를 위해 다를 수 있고 그러므로 약간 다르게 수행됩니다.
이 제제는 동물14, 15,17,18에서이전의 생체 내 작업에 비해 명확한 장점을 제공하지만, 여전히 몇 가지 주의 사항이 있습니다. 첫째, 자극은 개별 뉴런에 적용되므로 위전성 및 정현파 노이즈의 임계값은 인구 수준에서 발생하는 것을 나타내지 않을 수 있습니다. 그러나, 이 프로토콜을 사용하여 우리는 단 하나 신경 수준에 있는 변경을 분석하고 행동 연구 결과에서 일어날 수 있는 무슨을 나중에 모델링하기 위하여 이 정보를 이용할 수 있습니다. 둘째, 이러한 전기생리학적 기록은 자연 활성을 시뮬레이션하기 위해 직접 전류 주입에 대한 자발적인 활동 또는 반응을 표시하는 뉴런으로 제한된다. 이는 자발적인 신경 활성(21)을 나타내기 때문에 이러한 전기 자극의 효과를 테스트하기 위한 대상으로MVN을 선택하는 이유 중 하나이다.
개별 MVN 뉴런의 전체 세포 패치 클램프 기록을 사용하는 장점은 반응이 전정 시스템의 특정 출력에 보다 안정적으로 연결될 수 있다는 것이다. 행동 연구는 더 매크로 수준13에서안구 전정 유발 myogenic 잠재력 (oVEMP) 및 안구 카운터 롤 (Ocr)의 측정을 통해 이형 안구 통로에 관하여 그 같은 정보를 제공할 수 있습니다. 전기 생리학적 기록을 통해, 특정 핵 관련에 관하여 정보 및 이렇게, 관련시킨 특정 통로는 해명될 수 있습니다. 또한, 생체 내에서 1 차 전정 구심을 자극에 이전 작업은 GVS가 작동하는 방법에 중요한 정보를 제공하지만 직접 중앙 전정 핵이 반응하는 방법을 평가 할 수 없습니다14,15,17 ,18. 따라서 전체 셀 패치 클램프 기록의 감도와 정밀도를 강조하면 GVS가 전정 기능을 개선하는 방법을 설명하는 데 도움이됩니다.
미래 연구는 자발적인 활동을 표시하는 그밖 신경 인구에 이 프로토콜을 적용할 수 있었습니다. 한 연구는 쥐의 체감각 및 청각 부신 피질 내의 비 자발적으로 활성 신경 인구에 경위 잡음을 적용했다19. 그러나, 이것은 효소 해리 피라미드 뉴런의 세포 현탁액에서 수행되었고, 전압 클램프 실험을 사용하여 후배세포로부터 취해진 Na+ 전류를 구체적으로 기록하였다. 이 프로토콜에서 MVN 뉴런의 자발적인 활동은 현재 클램프 실험을 사용하여 뇌간의 횡방향 조각 내에서 개별 뉴런으로부터 기록되었다.
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Disclosures
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
Acknowledgments
SPS는 시드니 대학 대학원 연구 장학금에 의해 지원되었다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| CaCl | Scharlau | CA01951000 | Used for ACSF and sACSF |
| D-(+)-Glucose | Sigma | G8270 | Used for ACSF and sACSF |
| EGTA | Sigma | E0396-25G | Used for K-based intracellular solution |
| HEPES | Sigma | H3375-25G | Used for K-based intracellular solution |
| KCl | Chem-supply | PA054-500G | Used for ACSF, sACSF and intracellular solution |
| K-gluconate | Sigma | P1847-100G | Used for K-based intracellular solution |
| Mg-ATP | Sigma | A9187-500MG | Used for K-based intracellular solution |
| MgCl | Chem-supply | MA00360500 | Used for ACSF and sACSF |
| Na3-GTP | Sigma | G8877-100MG | Used for K-based intracellular solution |
| NaCl | Chem-supply | SO02270500 | Use for ACSF and intracellular solution |
| NaH2PO4•2H2O | Ajax | AJA471-500G | Used for ACSF and sACSF |
| NaHCO3 | Sigma | S5761-1KG | Used for ACSF and sACSF |
| Sucrose | Chem-supply | SA030-500G | Used for sACSF |
| Isoflurane | Henry Schein | 1169567762 | Used for anaesthetising mice |
| EQUIPMENT | |||
| Borosilicate glass capillaries | Warner instruments | GC150T-7.5 | 1.5 mm OD, 1.16 mm ID, 7.5 cm length |
| Data acquisition software | Axograph | Used for electrophysiology and analysis | |
| Friedmen-Pearson Rongeurs | World precision instruments | 14089 | Used for dissection |
| Micropipette puller | Narishige | PP-830 | Used for micropipette |
| Multiclamp amplifier | Axon instruments | 700B | Used for electrophysiology |
| pH meter | Sper scientific | 860033 | Used for internal solution |
| Standard pattern scissors | FST | 14028-10 | Used for dissection |
| Sutter micromanipulator | Sutter | MP-225/M | Used for electrophysiology |
| Upright microscope | Olympus | BX51WI | Used for electrophysiology |
| Vibratome | Leica | VT1200 | Used for slicing brain tissue |
References
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