Chemia przepływu ciągłego: reakcja difenylodiazometanu z kwasem p-nitrobenzoesowym
15 listopada 2017
Flow chemistry niesie ze sobą korzyści środowiskowe i ekonomiczne, wykorzystując doskonałe korzyści w zakresie mieszania, wymiany ciepła i kosztów. W tym miejscu przedstawiamy plan przeniesienia procesów chemicznych z trybu wsadowego do przepływowego. Do weryfikacji koncepcji wybrano reakcję difenylodiazometanu (DDM) z kwasem p-nitrobenzoesowym, prowadzoną partiami i przepływem.
Ogólnym celem tej techniki jest przeniesienie procesów chemicznych z trybu wsadowego do trybu przepływu, jak wykazano w reakcji difenylodiazometanu z kwasem para-nitrobenzoesowym w reaktorze o ciągłym przepływie. Metoda ta może pomóc w określeniu, w jaki sposób najlepiej podejść do transferu technologii przemian chemicznych z procesów wsadowych do przepływowych. Główną zaletą tej techniki są reakcje chemiczne, które wymagają precyzyjnej kontroli temperatury i mieszania lub wysoce reaktywnych półproduktów lub odczynników.
Konieczne jest uprzednie ustalenie kinetyki reakcji i parametrów operacyjnych w trybie wsadowym. Po optymalizacji reakcji proces można przenieść w tryb przepływowy. Najpierw sprawdź, czy każda wysokociśnieniowa pompa strzykawkowa o pojemności 500 mililitrów jest podłączona do własnego sterownika pompy.
Opróżnij zlewki do zbierania rozpuszczalników. Umieść 400 mililitrów etanolu z odczynnikiem w czystej zlewce. Przenieść jedną rurkę zasilającą wlot pompy strzykawkowej do zlewki i całkowicie otworzyć odpowiedni zawór wlotowy pompy.
Następnie na sterowniku pompy strzykawkowej wybierz Constant Flow w porcie łączącym sterownik z przetwornikiem pompy. Rozpocznij napełnianie pompy strzykawkowej etanolem w ilości 70 mililitrów na minutę. Monitorować odczyt natężenia przepływu i poziom rozpuszczalnika w zlewce.
Odciągnij powietrze z pompy. Gdy pompa strzykawkowa jest pełna i pompowanie zostanie zatrzymane, zamknij zawór wlotowy. Powtórz ten proces, aby napełnić drugą pompę strzykawkową etanolem.
Następnie otwórz jeden zawór wylotowy pompy i zacznij przepływać etanol przez system reaktora o ciągłym przepływie. Ustaw natężenie przepływu na 30 mililitrów na minutę. Sprawdź, czy nie ma wycieków i zatorów oraz sprawdź, czy etanol przepływa przez cały reaktor.
Gdy pompa jest pusta, zamknij zawór wylotowy i powtórz proces z drugą pompą strzykawkową. Wyczyść każdą pompę w ten sposób dwa do trzech razy. Następnie zamknij zawory i opróżnij odpady rozpuszczalnika.
Aby rozpocząć syntezę, umieść rurkę wlotową pompy strzykawkowej podłączonej do drugiego modułu w 100 mililitrach 0,01 molowego roztworu DDM w bezwodnym etanolu z dodatkiem toluenu. Otwórz zawór wlotowy pompy. Pobrać roztwór DDM w ilości 70 mililitrów na minutę.
Jeśli w kolbie pozostało trochę roztworu po zatrzymaniu pompy, przenieść rurkę wylotową pompy do kolby z roztworem DDM i otworzyć zawór wylotowy. Zmniejsz natężenie przepływu do 30 mililitrów na minutę i uruchom pompę, aż roztwór pojawi się w rurze wylotowej. Następnie zatrzymaj pompę.
Po pobraniu roztworu DDM należy oczyścić pompę strzykawkową z powietrza, aż roztwór zostanie całkowicie załadowany do pompy. Następnie zamknij zawór wylotowy. Przenieść roztwór do kuwety do spektroskopii UV-VIS.
Ustaw natężenie przepływu pompy DDM na 1.42 mililitra na minutę. Napełnij drugą pompę 250 mililitrami 0,1-molowego roztworu kwasu para-nitrobenzoesowego w bezwodnym etanolu z dodatkiem ortoksylenu. Ustaw tę pompę na 3,58 mililitra na minutę.
Po napełnieniu obu pomp i otwarciu ich zaworów wylotowych uruchom pompy. Monitoruj przepływ do modułów pierwszego i drugiego oraz mieszanie w modułach trzecim i czwartym. Roztwór powinien być bezbarwny po module czwartym.
Zbieraj podwielokrotności w odstępach 90-sekundowych i monitoruj reakcję za pomocą spektroskopii UV-VIS. Po zakończeniu reakcji wyczyść pompy dwa razy każdą 400 mililitrami etanolu. Przepływać przez system z prędkością 10 mililitrów na minutę.
Następnie napełnij każdą pompę powietrzem i przepchnij powietrze przez system, aby zakończyć czyszczenie. Reakcję co najmniej 10-krotnego nadmiaru kwasu para-nitrobenzoesowego w DDM w reaktorze o przepływie ciągłym monitorowano za pomocą spektroskopii UV-VIS. Porównanie z reakcją okresową przeprowadzoną ze stosunkiem 10 do jednego mola wykazało pomyślne przeniesienie procedury z trybu wsadowego do przepływowego.
95% ukończenia reakcji osiągnięto w ciągu 11-minutowego czasu przebywania reakcji ciągłego przepływu. Całkowitą konwersję można osiągnąć poprzez wydłużenie czasu przebywania do 33 minut. Podczas wykonywania tej procedury należy pamiętać o użyciu odpowiednich i skalibrowanych regulatorów temperatury, ciśnienia i przepływu.
Reaktor i pompy muszą być dokładnie oczyszczone przed kolejnym użyciem w tym samym lub innym procesie. Po obejrzeniu tego filmu powinieneś dobrze zrozumieć, jak przeprowadzić reakcję ciągłego przepływu. Technologia przepływowa oferuje znaczące korzyści w porównaniu z przetwarzaniem wsadowym, w tym możliwość skalowania istniejącego systemu do większej skali.
Możliwość pozyskiwania danych w parze z procesami przepływowymi to potężne narzędzie, które można rozszerzyć na wiele innych dziedzin badań. Mamy nadzieję, że ta technika zachęci naukowców do przyjęcia technologii przepływu jako narzędzia.
Wyświetl pełny transkrypt i uzyskaj dostęp do tysięcy filmów naukowych
Przegląd
Niniejszy artykuł omawia przenoszenie procesów chemicznych z trybu okresowego (batch) do trybu przepływowego, podkreślając zalety chemii przepływowej. Reakcja difenyldiazometanu z kwasem p-nitrobenzoesowym służy jako dowód koncepcji tej techniki.
Kluczowe elementy badania
Dziedzina nauki
- Inżynieria chemiczna
- Chemia przepływowa
- Optymalizacja procesów
Wstęp
- Chemia przepływowa oferuje korzyści środowiskowe i ekonomiczne.
- Usprawnia ona mieszanie i wymianę ciepła podczas reakcji chemicznych.
- Procesy okresowe muszą zostać zoptymalizowane przed przejściem na system przepływowy.
- Precyzyjna kontrola temperatury jest kluczowa dla niektórych reakcji.
Cel badania
- Wykazanie możliwości przeniesienia procesów okresowych (batch) do trybu przepływowego.
- Ustalenie kinetyki reakcji i parametrów operacyjnych w trybie okresowym.
- Optymalizacja reakcji chemicznych pod kątem przetwarzania w przepływie.
Zastosowane metody
- Przeprowadzanie reakcji w trybie okresowym w celu ustalenia parametrów.
- Wykorzystanie reaktora przepływowego do przeniesienia procesu.
- Podłączanie pomp strzykawkowych wysokiego ciśnienia do kontrolerów pomp.
- Optymalizacja warunków reakcji dla chemii przepływowej.
Główne wyniki
- Pomyślnie zademonstrowano reakcję difenyldiazometanu z kwasem p-nitrobenzoenowym.
- Tryb przepływowy zapewnił korzyści w zakresie mieszania i kontroli temperatury.
- Optymalizacja w trybie okresowym jest niezbędna przed wdrożeniem procesu przepływowego.
- Metodę tę można zastosować w innych przekształceniach chemicznych.
Wnioski
- Chemia przepływowa może zwiększyć wydajność procesów chemicznych.
- Dokładna optymalizacja w trybie okresowym jest niezbędna dla pomyślnego przeniesienia procesu.
- Technika ta może stanowić wzór dla przyszłych opracowań procesów chemicznych.
Najczęściej zadawane pytania
Znaczenie dla przemysłu
Chemia przepływowa umożliwia skalowalną, powtarzalną i wydajną syntezę, rozwiązując kluczowe problemy związane z transferem procesów i kontrolą operacyjną w badaniach i rozwoju (R&D) farmaceutycznym. Poprzez ustalenie stabilnych parametrów serii przed wdrożeniem przepływowym, zespoły mogą zminimalizować ryzyko transferu technologii i przyspieszyć optymalizację procesów. Takie podejście wspiera zrównoważoną produkcję i zwiększa elastyczność portfolio zarówno w fazie wczesnego odkrywania, jak i rozwoju procesów.
Strategiczne zastosowania w badaniach biofarmaceutycznych&D
Wczesne odkrywanie i walidacja celu
- Umożliwia szybkie profilowanie kinetyczne i optymalizację parametrów dla nowych szlaków syntetycznych.
- Wspiera ograniczanie ryzyka mechanistycznego poprzez izolację zmiennych w kontrolowanych środowiskach.
- Ułatwia odtwarzalną walidację transformacji chemicznych przed skalowaniem procesu.
Przesiewanie i opracowywanie testów
- Przygotowuje zwalidowane warunki reakcji dla późniejszej syntezy biblioteki związków.
- Standaryzuje mieszanie i kontrolę temperatury, aby zapewnić powtarzalność analizy.
- Dostarcza ilościowych danych o konwersji w celu wiarygodnego wyznaczania punktów odniesienia procesu.
Badania translacyjne i przedkliniczne
- Umożliwia płynne przejście od syntezy w skali odkrywczej do dostaw materiałów przedklinicznych.
- Wspiera rozwój z uwzględnieniem analizy ryzyka poprzez zapewnienie skalowalnych i zrównoważonych opcji procesowych.
- Zwiększa pewność prognostyczną w transferze procesów dla przepływów translacyjnych.
Integracja potoków i przepływów pracy
Metoda ta łączy wczesną fazę odkrywania z rozwojem procesów, umożliwiając skuteczny transfer technologii z procesu okresowego na przepływowy, co wspiera zarówno syntezę związków wiodących, jak i skalowalną produkcję.
- Biologia odkrywcza: Zapewnia platformę do testowania hipotez i analizy kinetycznej nowych reakcji.
- Przesiewanie: Gwarantuje powtarzalne, ilościowe wyniki dla syntezy i oceny związków.
- Analityka: Dostarcza w czasie rzeczywistym dane dotyczące konwersji i kinetyki w celu optymalizacji decyzji procesowych.
- Badania translacyjne: Dostosowuje skalowalność procesu do potrzeb przedklinicznych i produkcyjnych.
- Ponowne wykorzystanie w przedsiębiorstwie: Tworzy wielorazowe ramy dla przenoszenia różnorodnych reakcji do chemii przepływowej.
Wpływ operacyjny i przedsiębiorczy
- Wartość naukowa: Zwiększa pewność prognostyczną i zmniejsza niejednoznaczność mechanistyczną w transferze procesu.
- Wartość operacyjna: Poprawia standaryzację, odtwarzalność i skalowalność syntezy chemicznej.
- Wartość strategiczna: Usprawnia podejmowanie decyzji go/no-go oraz efektywność kapitałową poprzez umożliwienie szybkiej optymalizacji procesu.
- Wpływ na portfolio: Wspiera priorytetyzację skorygowaną o ryzyko oraz rozwój skalowalnych dróg syntetycznych.
Kwestie dotyczące wdrożenia
- Wymagana jest wiedza specjalistyczna z zakresu kinetyki reakcji oraz obsługi reaktorów przepływowych.
- Konieczne jest zastosowanie skalibrowanej aparatury do kontroli temperatury, ciśnienia i przepływu.
- Wymagane są rygorystyczne protokoły czyszczenia i konserwacji w celu standaryzacji międzyprocesowej.
- Możliżna jest konieczność adaptacji metody do różnych układów chemicznych lub wymagań dotyczących skali.
- Ograniczenia praktyczne obejmują kompatybilność odczynników i rozpuszczalników z elementami sprzętu przepływowego.
![Reakcje sprzęgania krzyżowego Mizoroki-Heck katalizowane przez dichloro{bis[1,1',1''-(fosfinietrylo)tripiperydynę]}pallad w łagodnych warunkach reakcji](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F51444.jpg%3Fv%3D2026-08-25T08%253A15%253A26.000Z&w=384&q=75)
