Name: Um método geral para avaliar os efeitos Estimulação Profunda do Cérebro em metanfetamina intravenosa auto-administração (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-01-22T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 16 s
Description: Aprenda a avaliar os efeitos da estimulação cerebral profunda em roedores para tratamento da dependência de metanfetamina intravenosa. Este método ajuda a compreender parâmetros ótimos para terapia de adição.

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Apoiado pelo prêmio Neurosurgery Research and Education Foundation (NREF) 2014-2015 e um Grant-In-Aid Award 2014 da Louisiana State University Shreveport School of Medicine (JAW). Agradecemos a S. Harold e CM Keller por sua inestimável assistência técnica e ensino.

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Os autores não têm interesses financeiros concorrentes em relação a essa metodologia.

Embora os mecanismos exatos da estimulação cerebral profunda não são totalmente caracterizado, DBS eficácia tanto para motor e transtornos psiquiátricos podem resultar de uma interacção dinâmica entre a terapia elétrica eo funcionamento de várias regiões do cérebro subcortical e cortical ao longo do tempo 6,22-26. Enquanto os métodos não-contingentes de entrega de metanfetamina para roedores são bem-descrito 27,28, esses métodos são mais apropriados para investigações discretas de farmacocinética dos medicamentos e os efeitos neuroquímicos 27-29. Operante de drogas IV auto-administração, através da incorporação de um elemento de motivação para a droga, é ideal para o estudo de como terapias elétricos como DBS interagir com comportamentos patológicos ao longo do tempo. Os procedimentos que descrevemos examinar os efeitos da DBS em um ambiente no uso de metanfetaminas contingente em um ambiente diferente. Há três etapas-chave da nossa IV metanfetamina auto-administração de paradigma: 1) indução de aquisição rápida e escalada do consumo de drogas durante as sessões de acesso longos, 2) manutenção de uma elevada taxa estável, de consumo de drogas durante as sessões de acesso curta subsequentes e 3) Desenvolvimento de um padrão de carregamento frontal de consumo de drogas. Este paradigma pode ser realizado num período de tempo de 2 a 3 semanas com 10 - 12 ratos por experiência, que é simultaneamente eficaz e ideal para testar os efeitos de DBS dado o tempo de vida potencial limitado de tampões de cabeça em roedores utilizando psico-estimulantes. Este procedimento, como outros paradigmas que incorporam um período de longa acesso 19,30,31 razoavelmente simula alguns aspectos de transtornos por uso de substâncias; ele demonstra tanto escalada de utilização e alta motivação para obter droga com sessão mais cedo &quot;-carga de droga&quot;, que são aspectos importantes da dependência humana contra uso recreativo 19,30. Roedores que têm acesso exposição longa a IV metanfetamina também demonstram déficits cognitivos 32, As respostas distintas para o tratamento farmacológico 33, 34 e farmacocinética neuroquímica muda 35 que são mais parecidos com os seres humanos que sofrem de transtorno de uso de metanfetamina crônica do que roedores com acesso apenas a exposição curta. Da mesma forma, existem três passos fundamentais no nosso procedimento de estimulação profunda do cérebro: 1) A habituação ao ambiente DBS, incluindo a conexão corda cabeça, para uma ou duas sessões &quot;simulados&quot;, 2) Diariamente, entrega intermitente de estimulação ativa usando um sistema comercial, e 3) DBS desconexão e subsequente transporte para a configuração de drogas. Este paradigma é concebido para imitar o processo de terapias não-invasivos tais como TMS, em vez do que a tradicional de DBS contínua. Totalmente implantado, sistemas de DBS programáveis, como os usados ​​para perturbações do movimento comum 3 vai ser ligeiramente viável em pacientes que sofrem de dependência psico-estimulante por várias razões acima mencionadas. Intermittent estratégias de tratamento elétricos que não envolvem cirurgia de alto risco e cuidados posteriores, como TMS, podem ser mais bem adaptados a esta população de pacientes. Os métodos que descrevemos permitirá que os investigadores a desenvolver e aperfeiçoar estratégias de tratamento que podem modificar o comportamento relacionado com a droga enquanto são entregues fora do ambiente de drogas em um prazo restrito. Há evidências acumuladas que a estimulação elétrica intracraniana transitória que é modelado após déficits neurofisiológicos específicos 23 ou combinada com sistêmica farmacoterapia 36 exercem longa duração efeitos positivos sobre comportamentos psiquiátricos e relacionados com a droga para várias semanas após o tratamento cessou. As necessidades de técnica cirúrgica inicial e excelente para o cuidado permanente de vários sites cirúrgicas durante o uso de drogas intensa são as principais limitações desta metodologia. Se quer o cateter IV ou os eléctrodos de DBS tornar-se não operacional e / ou infectado, o rato devesair do estudo. Cateter jugular e do eletrodo intracraniana colocações sob técnica estéril rigorosa são melhor aprendidas com pesquisadores experientes antes de iniciar esses procedimentos de forma independente. Este procedimento é passível de várias modificações e investigações futuras, incluindo exame de:. 1) parâmetros alternativos de estimulação (por exemplo, - estimulação forma de onda, largura de pulso, frequência, amplitude), 2) outros alvos potenciais cerebrais terapêuticos (por exemplo, - núcleo accumbens. core, medial córtex pré-frontal, mesencéfalo, habenula), 3) diferentes modelos de prestação DBS (por exemplo, -. entrega diária DBS, entrega DBS semanal, DBS em vários intervalos antes de sessões operantes, DBS antes da aquisição), e, talvez mais emocionantes, 4) combinações de curta duração DBS e agentes farmacêuticos que imitam estimulação optogenetic de vias seletivas e exercem duradoura modificações comportamentais 36.

Metanfetamina é um psicoestimulante que produz uma euforia intenso e prolongado devido a um aumento agudo na monoaminas sinápticas, em particular da dopamina. A dependência da metanfetamina é um problema de saúde epidemia com uma estimativa de 25 a 34 milhões de usuários no mundo todo e não 1,2 tratamento comprovado. Existe uma necessidade substancial para desenvolver novas estratégias terapêuticas para a dependência de metanfetamina. A estimulação cerebral profunda (DBS) é um procedimento neurocirúrgico que utiliza um cérebro &quot;pacemaker&quot; para normalizar os padrões de disparo neuronal disruptivos que ocorrem em determinadas doenças, incluindo a doença de Parkinson, a distonia, tremor essencial e 3. Relatórios recentes de casos humanos sugerem que o DBS também pode ser um tratamento eficaz para a dependência de álcool e droga, mas as evidências pré-clínico sobre os psicoestimulantes (por ex., Cocaína, metanfetamina) é limitado 4-8. Estimulação cerebral profunda contínua, como é currently praticada, exige a cooperação excepcional do paciente e seu / sua família. Ferida cuidados meticulosos e higiene pessoal são necessários para proteger o hardware pacemaker subjacente, que é suscetível à infecção, mesmo em pacientes que não estão usando drogas intravenosas com bacteremia resultante. O acompanhamento regular do dispositivo DBS é também necessária dado o desenho de circuito aberto do sistema; médicos experientes alterar as configurações do DBS moderno para diminuir os sintomas alvo durante consultas médicas de rotina 3. Este paradigma de tratamento será limitado em cocaína e metanfetaminas usuários devido às suas situações desafiadoras psicossociais. Vários estudos com roedores imitaram esse paradigma impraticável examinando efeitos DBS quando a terapia é entregue continuamente durante cocaína procedimentos de auto-administração no ambiente de uso de drogas 9-11. Non-invasive descontínuos técnicas que não necessitam de hardware de habitação, como transcranianaA estimulação magnética (TMS), pode ser a melhor opção para o tratamento de transtornos por uso de substâncias 12. TMS é entregue de forma não invasiva utilizando um headcoil externo para gerar campos elétricos em um alvo particular do cérebro durante diário, tratamentos intermitentes. O advento recente da bobina H ou &quot;deep&quot; TMS permite que estruturas cerebrais mais profundas a serem estimulados, além de sítios corticais, expandindo seu uso potencial 13,14. Ambas as terapias são entregues de forma descontínua durante uma série de sessões em um ambiente diferente do que a de uso de drogas primários e têm mostrado promessa em ambos os testes em humanos e roedores para dependência de drogas 13,15-17. A janela para o tratamento de pacientes dependentes de metanfetaminas provavelmente será durante os períodos de sobriedade como a reabilitação mandato judicial, e não durante farras rua quando eles podem enfrentar um comportamento violento ou errático 18. Como tal, o objetivo deste artigo é descrever a entrega de estimulação elétrica que é temporalmentee separar espacialmente a partir do ambiente de utilização da droga, o que mais se aproxima o que é possível em seres humanos, para o tratamento de dependência IV metanfetamina.

<table><tbody><tr><td>Câmaras operantes de roedores</td><td>Med Associates, Inc</td><td>ENV-008CT</td><td>Med Associates Inc. PO Box 319 St. Albans, Vermont 05478 USA Telefone: (802) 527-2343</td></tr><tr><td>Instrumento Estereotáxico para Pequenos Animais Kopf com Console de Display Digital</td><td>Kopf Instruments</td><td>Modelo 940</td><td>Kopf Telefone: 1-877-352-3275 Fax: 1-818-352-3275 E-mail: sales@kopfinstruments.net</td></tr><tr><td>Processador de Bioamperes 3-DSP Z-Series Tucker</td><td>Davis Technologies</td><td>RZ5D</td><td>Tucker-Davis Technologies&nbsp; 11930 Círculo de Pesquisa Alachua, FL 32615&nbsp; EUA Tel: 386-462-9622&nbsp; www.tdt.com</td></tr><tr><td>Estimulador de 32 Canais Z-Series</td><td>Tucker Davis Technologies</td><td>IZ2-32</td><td>Software é acompanhado por um manual que discute como programar experimentos usando a plataforma OpenEx, que pode ser acessado aqui: http://www.tdt.com/files/manuals/OpenEx_User_Guide.pdf</td></tr><tr><td>Pacote de Bateria LI-ION de 48 Volts para Estimulador IZ2</td><td>Tucker Davis Technologies</td><td>LZ48-200</td><td></td></tr><tr><td>Caixa Divisora de 32 Canais para PZ5</td><td>Pacote de Software Tucker Davis</td><td>Technologies S-BOX_PZ5</td><td></td></tr><tr><td>OpenEx Ext para Gravação Neural Multi-Canal</td><td>Tucker Davis Technologies</td><td>OpenEx</td><td></td></tr><tr><td>Eletrodos estimuladores de platina-irídio</td><td>Plastics One Inc</td><td>MS303/8-B/SPC ELECT PT 2C TW .005"</td><td>Plastics One Inc P.O.Box 21465, S.W. Roanoke, VA 24018, PH 540-772-7950</td></tr><tr><td>Cabos de 2 canais entre estimulador e comutador</td><td>Plásticos One Inc</td><td>305-441/2 W/ Cabos de 2 canais de mola</td><td></td></tr><tr><td>entre comutador e pedestal de eletrodo</td><td>Plastics One Inc</td><td>305-305 W/ Comutadores de</td> 4 canais de mola <td></td></tr><tr><td></td><td>Plastics One Inc</td><td>SL2+2C e SL2+SC/SB</td><td></td></tr></tbody></table>

um método geral para avaliar os efeitos estimulação profunda do cérebro em metanfetamina intravenosa auto-administração

A General Method for Evaluating Deep Brain Stimulation Effects on Intravenous Methamphetamine Self-Administration

Os transtornos por uso de substâncias, particularmente a metanfetamina, são doenças devastadoras e recidivantes que afetam desproporcionalmente os jovens. Há necessidade de estratégias de tratamento novas, eficazes e práticas que sejam validadas em modelos animais. A neuromodulação, incluindo a terapia de estimulação cerebral profunda (DBS), refere-se ao uso de eletricidade para influenciar a atividade neuronal patológica e tem se mostrado promissora para transtornos psiquiátricos, incluindo dependência de drogas. A DBS na prática clínica envolve a entrega contínua de estimulação nas estruturas cerebrais usando um sistema semelhante a um marcapasso implantável que é programado externamente por um médico para aliviar os sintomas. Este tratamento será limitado em usuários de metanfetamina devido a situações psicossociais desafiadoras. Os tratamentos elétricos que podem ser administrados de forma intermitente, não invasiva e remota a partir do ambiente de uso de drogas serão mais realistas. Este artigo descreve a entrega de estimulação elétrica intracraniana que é temporal e espacialmente separada do ambiente de uso de drogas para o tratamento da dependência de metanfetamina IV. A dependência de metanfetaminas é rapidamente desenvolvida em roedores usando um paradigma operante de autoadministração intravenosa (IV) que incorpora um período de acesso prolongado à droga e demonstra escalada de uso e alta motivação para obter a droga.

Após a colocação de um cateter IV jugular e eletrodos DBS intracranianas, roedores podem ser treinados com sucesso para auto-administrar IV metanfetamina depois de um breve período de recuperação. A Figura 3 mostra que os ratos irão adquirir e escalar metanfetamina auto-administração após 2 dias de acesso estendida para droga com uma média de 168 ± 12 infusões por sessão de dia 4. Os ratos são, em seguida, mudou-se para uma programação diária de 2 horas de treinamento operante por duas razões: 1) para evitar toxicidade metanfetamina e alterações comportamentais graves com acesso persistente, prolongada e 2) para estabelecer uma taxa relativamente estável de responder que podem ser manipulados por vários intervenções terapêuticas. A Figura 4 mostra que o número médio de infusões dadas por sessão de acesso curto sobre a segunda semana é de 75 ± 8 e, geralmente, varia menos do que 10% do dia-a-dia. A Figura 5 demonstra que os ratos desenop uma maior motivação para tomar drogas como demonstrado pelo surgimento de um padrão de &quot;front-loading&quot; do consumo de dia 6 de treinamento, em comparação com o dia 1. Uma vez que este se desenvolve, o efeito é em grande parte sustentada durante sessões subseqüentes (dados não mostrados) . A Figura 6 mostra que o DBS bilateral entregues no ambiente não-droga resultou numa diminuição acentuada de operante IV metanfetamina auto-administração de três dos cinco dias em comparação com o grupo simulado estimulada. O núcleo accumbens foi alvejado dado o seu envolvimento no comportamento conhecido-droga consumatória 8 usando o seguinte coordenadas estereotáxicas relativamente à bregma (AP + 1,6, DV - 8,5, mL ± 2,4). Os parâmetros de estimulação e duração foram vagamente baseado na experiência anterior publicada com DBS para o tratamento da doença psiquiátrica 8,20,21 mas pode ser ajustado em função das necessidades do experimentador. As barras de erro são moderados e não todos dias reasignificância CH indicando a gama de respostas, que pode ser visto nas avaliações do comportamento, apesar de um efeito de tratamento clara. Aumentar o número de ratos por experiência pode ajudar a compensar essa variabilidade natural. 11 animais foram inicialmente utilizados para esta experiência. Um animal foi sacrificado por má alimentação no pós-operatório, um animal foi excluído devido a ataques, e um animal foi excluído devido a DBS eletrodo mau funcionamento deixando-nos com um total de 8 animais (N = 4 Sham; N = 4 DBS ativa). Em geral, começando com cerca de 10 - 12 ratos para cada experimento permitirá que para a sua realização bem sucedida. <img alt="figura 1" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig1.jpg" /> Figura 1. Visual Programming Language. O investigador utiliza uma linguagem de programação visual, como o exemplo mostrado aqui, para projetar um programa que pode fornecer estimulação cerebral para anima múltiplals simultaneamente em parâmetros introduzidos pelo utilizador. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig1large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig2.jpg" /> Figura 2. Painel de controle visual. Antes do início da experiência, o investigador especifica a frequência desejada, largura de impulso, e a amplitude do lado esquerdo de um painel de controle visual. Aqui parâmetros de estimulação são: intensidade de corrente de 200 mA; largura de pulso 61 ms; freqüência de pulso de 130 Hz. Uma vez que a estimulação é iniciada, a forma de onda para o fornecimento de corrente ativa é exibida no lado direito. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig2large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> Figura 3. Aquisição de IV Metanfetamina auto-administração. Operante total de responder (360 min) dados foram analisados ​​usando um repetidas-medidas ANOVA com a sessão diária definida como a medida repetida. Todas as análises que foram p &lt;0,05 foram considerados significativos. Os dados são média ± erro padrão. Total de infusões de metanfetamina durante os 6 hr diárias sessões operantes durante os primeiros quatro dias de treinamento operante. + P &lt;0,05 em comparação com sessões 1 e 2. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig3large.jpg" target="_blank">Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig4.jpg" /> Figura 4.Dados de manutenção de IV Metanfetamina auto-administração. Operantes total de responder (120 min) foram analisados ​​usando um repetidas-medidas ANOVA com a sessão diária definida como a medida repetida. Todas as análises que foram p &lt;0,05 foram considerados significativos. Os dados são média ± erro padrão. Total de infusões de metanfetamina durante as sessões diárias de 2 horas operantes sobre a segunda semana de treinamento operante, demonstrando estável, mas intensa comportamento consumo de drogas. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig4large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 5" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig5.jpg" /> Figura 5. Desenvolvimento de Motivação para tomar drogas. Responder operante foi totalizado a cada 15 minutos durante a primeira hora e os dados foram analisados ​​usando um repetido-measures ANOVA com cada quadrante 15 min definida como a medida repetida. Todas as análises que foram p &lt;0,05 foram considerados significativos. Os dados são média ± erro padrão. Um padrão de &quot;front-loading&quot; não está presente no dia 1 de formação operante, mas desenvolve a segunda semana, indicando uma forte motivação para tomar drogas. + P &lt;0,05 em comparação com 30, 45 e 60 min, ++ P &lt;0,05 em comparação com 45 e 60 min, +++ P &lt;0,05 em relação ao 60 min. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig5large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/53266/53266fig6.jpg" /> Figura 6. Efeitos de DBS em IV Metanfetamina auto-administração. Operante total de responder durante a primeira hora de dados (60 min) foram analisados ​​utilizando um ANOVA misto com um between variável objecto de um tratamento (DBS vs Sham) e uma medida repetida da sessão diária. Todas as análises que foram p &lt;0,05 foram considerados significativos. Os dados são média ± erro padrão. Bilateral pré-operante estimulação profunda do cérebro reduziu significativamente o número de infusões de metanfetamina sobre os primeiros 60 min de responder operante em dias de tratamento 3, 4 e 7. + P &lt;0,05 em relação ao grupo sham e linha de base de responder. Respondendo retornaram aos níveis basais após o tratamento diário terminou. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53266/53266fig6large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>

Este artigo descreve a entrega de estimulação elétrica intracraniana que é temporal e espacialmente separada do ambiente de uso de drogas para o tratamento da dependência de metanfetamina IV.

Um método geral para avaliar os efeitos Estimulação Profunda do Cérebro em metanfetamina intravenosa auto-administração

Substance use disorders, particularly to methamphetamine, are devastating, relapsing diseases that disproportionally affect young people.  There is a need ...

O objetivo geral deste procedimento é avaliar os efeitos da estimulação cerebral profunda que é temporal e espacialmente distinta do ambiente de uso de drogas da metanfetamina intravenosa em roedores. Este método pode ajudar a responder perguntas fundamentais na psiquiatria da dependência, tais como: a estimulação elétrica de regiões cerebrais discretas pode reduzir o abuso de drogas, e em quais circunstâncias essa terapia é mais eficaz? A principal vantagem dessa técnica é que a terapia elétrica é aplicada em um momento diferente e em um ambiente distinto daquele associado ao uso da droga.Isso se aproxima mais do que será possível em pacientes humanos. O procedimento será demonstrado pela Dra. Vinita Batra, uma de nossas bolsistas pós-doutorais em nosso laboratório, e pelo Sr. Glenn Guerin, nosso técnico-chefe de laboratório. Os preparativos para este experimento estão descritos no protocolo textual.Para começar, coloque os ratos nas câmaras operantes o mais rápido e calmamente possível para minimizar artefatos comportamentais. Lave o cateter do rato com 0,1 mililitros de solução salina 0,9% para garantir a patência da linha antes do início do experimento. Em seguida, conecte uma guia de aço inoxidável em forma de mola à cânula-guia nas costas do roedor.Conecte a outra extremidade da cânula a um comutador de fluido à prova de vazamentos acima da câmara operante. Para que os ratos aprendam rapidamente a tarefa de automedicação, realize as sessões por seis horas por dia durante quatro a cinco dias consecutivos, sempre aproximadamente no mesmo horário do dia. Para cada pressão na alavanca ativa, forneça uma infusão de metanfetamina, seguida por um período de tempo ocioso de 30 segundos, durante o qual a alavanca não fornece nada.No final da primeira semana, os roedores estarão hábeis em se autoadministrar metanfetamina. Durante a segunda semana de treinamento, realize sessões diárias de duas horas com as ratas, de segunda a sexta-feira, para manter e aperfeiçoar a autoadministração intravenosa de metanfetamina. Continue realizando as sessões com uma razão fixa de um, com intervalos de trinta segundos.Uma resposta intensa e estável é alcançada quando o número total de infusões de metanfetamina em cada três sessões consecutivas varia em menos de dez por cento. Outro indicador de resposta intensa estável ocorre quando o número acumulado de infusões nos primeiros trinta minutos é maior do que o número acumulado de infusões durante os segundos trinta minutos. Quando os ratos desenvolvem esse padrão de carregamento da droga, isso indica comportamento aditivo, e não simples uso ocasional.No final de cada sessão, prepare uma seringa para lavar o cateter e desconecte a guia das costas do roedor. Lave o cateter do rato com 0,1 mililitros de solução salina a 0,9% contendo 800 UI de estreptocinase para prevenir coágulos sanguíneos. Após a lavagem, insira uma bainha em cada cânula-guia para evitar entupimento.Em seguida, devolva a rata à sua gaiola de alojamento. Consulte o protocolo descrito no texto sobre como testar a patência dos cateteres e como resolver problemas comuns com este experimento. Prepare dez a doze caixas de Plexiglas para este experimento.Em cada caixa, cubra a parte externa de três paredes com papel opaco rígido para impedir que os ratos vejam uns aos outros. No entanto, mantenha a parede frontal descoberta para observar os animais durante as sessões de estimulação. Em seguida, cubra parcialmente a parte superior das caixas com uma placa rígida para impedir que os ratos escapem, mas permitindo ainda a circulação de ar.No painel superior, apoie os comutadores para a conexão elétrica entre a coroa craniana do roedor e o sistema de estimulação. Utilize um sistema de estimulação capaz de fornecer corrente constante a múltiplos animais simultaneamente para os experimentos de DBS. O sistema deve incluir uma interface programável.Com cabos de comprimento personalizado, conecte as portas dos canais dos estimuladores ao pedestal eletrônico superior de cada comutador. Em seguida, conecte o pedestal eletrônico inferior do comutador ao pedestal do eletrodo implantado na cápsula craniana do roedor usando cabos de 16 polegadas revestidos por uma mola de aço inoxidável. O cabo deve permitir movimento livre para a ratazana em toda a área do compartimento, sem causar tensão significativa na cápsula craniana.Um cabo que alcance onde a cabeça da rata pode ir quando estiver sobre as quatro patas geralmente é suficientemente longo. Para programar o sistema, utilize uma linguagem de programação visual para especificar quais funções cada dispositivo executará para atingir os objetivos experimentais e quais dados serão armazenados e/ou projetados para visualização em tempo real. Especifique a frequência desejada, largura de pulso e amplitude no painel de controle visual antes do início do experimento.Os parâmetros típicos para estimulação de alta frequência em ratos são semelhantes aos utilizados na estimulação cerebral profunda clínica em humanos. Uma frequência de 130 a 180 hertz, uma largura de pulso de 60 a 90 milissegundos e uma amplitude de corrente de 100 a 250 microampères. Para o experimento de estimulação cerebral, ao colocar os ratos nas caixas, conecte o cabo de mola de aço inoxidável do comutador a cada pedestal de eletrodo na tampa craniana.Primeiro, teste a impedância de cada eletrodo utilizando cinco microampères de corrente a 1000 hertz durante dois segundos. Se a impedância de um eletrodo for igual ou inferior a 125 kiloohms, prossiga com o experimento. Caso contrário, considere remover o animal do experimento, pois a resistência do eletrodo pode reduzir a corrente a níveis potencialmente subterapêuticos.Inicie com uma ou duas sessões simuladas para habituar as ratas. Não aplique qualquer terapia ativa durante essas sessões. Imediatamente após cada sessão simulada, transporte as ratas para as caixas operantes para sua sessão diária de duas horas de automadministração intravenosa de metanfetamina.Para o experimento, distribua aleatoriamente os ratos em dois grupos, um grupo com estimulação ativa e outro com estimulação simulada que recebe sessões fictícias. Realize as sessões diárias de estimulação cerebral profunda durante cinco dias, por três horas por dia. Observe cuidadosamente os animais durante parte de cada sessão de estimulação para verificar se a estimulação está causando alguma alteração evidente no comportamento.Imediatamente após cada sessão de estimulação cerebral profunda, inicie a sessão diária de automedicação intravenosa de metanfetamina nos ratos. Após a colocação de cateteres intravenosos na jugular e eletrodos de estimulação cerebral profunda intracranianos, os ratos adquiriram e aumentaram a automedicação da droga após dois dias de acesso prolongado à metanfetamina. Em seguida, os ratos foram transferidos para um treinamento operante diário de duas horas para prevenir a toxicidade da metanfetamina e estabelecer uma taxa estável de resposta que poderia ser manipulada por diversas intervenções terapêuticas.No sexto dia do treinamento operante, as ratas desenvolveram uma motivação aumentada para consumir a droga, indicada pelo surgimento de um padrão de consumo com carga inicial. Esse padrão foi amplamente mantido nas sessões subsequentes. Após o estabelecimento desse padrão estável de uso abusivo da droga, a estimulação cerebral profunda foi administrada conforme o protocolo descrito.Isso resultou em uma diminuição acentuada da automedicação operante de metanfetamina por via intravenosa. Uma vez dominada, esta técnica pode ser concluída em um período de duas a quatro semanas, utilizando cerca de dez a doze animais por grupo. Isso é ideal para testar os efeitos da estimulação cerebral profunda, dada a vida útil limitada das cápsulas cranianas e dos cateteres intravenosos em roedores que usam metanfetamina.Este procedimento pode ser utilizado para investigar parâmetros elétricos alternativos, diferentes alvos cerebrais e padrões de aplicação inovadores, bem como combinações de terapia elétrica e agentes farmacêuticos que possam resultar em modificações comportamentais duradouras.

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Research

JoVE Journal

Behavior

Comportamento

A auto-administração intravenosa paradigma (IVSA) é considerado como sendo o padrão de ouro para examinar as propriedades de reforço de drogas de abuso em roedores. Este manuscrito descreve os procedimentos experimentais e técnicas cirúrgicas necessárias para a obtenção de dados confiáveis ​​IVSA. Em particular, a implantação do cateter meticulosa e manutenção são realçados.

Métodos de auto-administração intravenosa em um modelo de camundongo

Um método para determinar o curso de tempo da concentração de etanol no cérebro de ratos durante etanol operante a auto-administração é descrita. Cromatografia em fase gasosa com detecção por ionização de chama é utilizado para quantificar o etanol nas amostras de dialisato, porque não tem a sensibilidade necessária para os pequenos volumes que são gerados.

Microdiálise de etanol durante a operante determinação auto-administração de etanol e etanol por cromatografia gasosa

Fonte: Batra, V., et al. Um método geral para avaliar os efeitos da estimulação cerebral profunda na autoadministração intravenosa de metanfetamina. J. Vis. Exp. (2016).Este vídeo demonstra um modelo de dependência de drogas em ratos no qual o animal auto-administra metanfetamina intravenosa pressionando uma alavanca, levando a um comportamento compulsivo de busca de drogas impulsionado pela liberação de dopamina no núcleo accumbens. Para neutralizar isso, o rato passa por estimulação cerebral...

Estimulação cerebral profunda como tratamento para dependência de drogas em um modelo de rato

Este vídeo demonstra o implante de eletrodos e cânulas em um rato anestesiado para medir a liberação de dopamina no núcleo accumbens usando um potenciostato e a infusão de drogas para modular a atividade dopaminérgica na área tegmental ventral.

Monitorando a liberação de dopamina em um modelo de rato com manipulação do receptor de neurônio dopaminérgico VTA

Este protocolo descreve um método padrão para simultânea ressonância magnética funcional e estimulação cerebral profunda no roedor. O uso combinado dessas ferramentas experimentais permite a exploração de actividade a jusante global em resposta à estimulação elétrica em praticamente qualquer alvo cérebro.

Estimulação Cerebral Profunda com fMRI simultâneo em Roedores

Flutuações rápidas na dopamina extracelular (DA) medeiam tanto o processamento de recompensas quanto o comportamento motivado em mamíferos. Este manuscrito descreve o uso combinado de voltametria cíclica de varredura rápida (FSCV) e administração intraoral de saborizantes para determinar como os saborizantes alteram a liberação rápida de dopamina em ratos acordados e em movimento livre.

Exame de Rapid dopamina Dynamics com Fast digitalização Voltametria Cíclica Durante Intra-oral Administração saborizante em ratos acordados

A estimulação cerebral profunda (DBS) é uma opção de tratamento eficaz para a doença de Parkinson. Estabelecemos um desenho de estudo para rastrear novos paradigmas de estimulação em ratos. O protocolo descreve o uso do teste da escada e do teste do cilindro para avaliação do resultado motor em ratos hemiparkinsonianos tratados com DBS.

Uma nova abordagem para avaliar o resultado Motor de profunda do cérebro dos efeitos de estimulação no Rato Hemiparkinsonian: Escadaria e cilindro de ensaio

Reatividade de sinalização é conceituada como sensibilidade para pistas ligadas com experiências de drogas que contribuem a ânsia e recaída em humanos abstinentes. Reatividade de sinalização é modelada em ratos por medição orientação atenção para pistas de drogas associadas que resulta em comportamento de abordagem repetido em um teste de reactividade deixa seguir auto-administração e forçado a abstinência.

Um protocolo para medição de reatividade de Cue em um modelo do rato do transtorno de uso de cocaína

Este protocolo mostra como configurar um método confiável de HFS em camundongos. Neurônios em todo giro denteado do hipocampo são estimulados eletricamente por HFS diretamente e indiretamente em vivo. Atividade neuronal e sinalização molecular são examinados por c-fos e coloração imunofluorescente Notch1, respectivamente; neurogênese é quantificada pela bromodeoxyuridine para ensaio de rotulagem.

Um método invasivo para a ativação do giro denteado do Mouse pela estimulação de alta frequência

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Infusão e Estimulação Combinada com Voltammetry Cíclica de Varredura Rápida (CIS-FSCV) para avaliar a regulação do receptor da área tegmental ventral da dopamina fástica

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Aprenda a avaliar os efeitos da estimulação cerebral profunda em roedores para tratamento da dependência de metanfetamina intravenosa. Este método ajuda a compreender parâmetros ótimos para terapia de adição.

Um método geral para avaliar os efeitos Estimulação Profunda do Cérebro em metanfetamina intravenosa auto-administração

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