Back to chapter

13.8:

إصلاح عدم التطابق

JoVE Core
Biology
A subscription to JoVE is required to view this content.  Sign in or start your free trial.
JoVE Core Biology
Mismatch Repair

Languages

Share

بعد التدقيق،الأخطاء في تكرار الحمض النووي مثل اقتران الأدينين مع السيتوزين يمكن أن تدوم وربما تثبت من خلال آلية تسمى إصلاح عدم التطابق. في هذه العملية،يتم تحديد قواعد خاطئة بسبب هيكلها غير الطبيعي من قبل بروتين إصلاح غير متطابق،مثل MutS. تحدد بروتينات إصلاح عدم تطابق أخرى مثل MutL شريطاًجديداًبحيث يتم إصلاح الشريط الذي به الخطأ بينما يبقى الشريط القالب دون تغيير.كيفية التعرف على الشريط الجديد يعتمد على الكائن الحي. في الملف E تسلسل الحمض النووي محددة بالميثيل،تتم إضافة مجموعة ميثيل،في وقت ما بعد أن يتم توليف الحمض النووي. تحدد بروتينات إصلاح عدم التطابق التسلسلات التي لم يتم ميثليتها بعد،محددةًشريطاًجديداًفي حقيقيات النوى،من المرجح أن يحتوي الشريط الجديد على شقوق،عبارة عن فواصل صغيرة أصغر من القالب.تحدد بروتينات إصلاح عدم تطابق في النواة الشريط ذو الشقوق واستهدافه للإصلاح. بمجرد التعرف على الشريط الجديد،يتم قطع المنطقة التي في الهواء من قبل أنزيمات نوكلياز خارجية التي تزيل النوكليوتيدات. أخيرًا،يضيف بوليميريز الحمض النووي النيوكليوتيدات الصحيحة و ليغاز الحمض النووي تسد الفجوات عند الحواف،مصلحةًالخطأ.

13.8:

إصلاح عدم التطابق

نظره عامه

الكائنات الحية قادرة على اكتشاف وتثبيت عدم تطابق النيوكليوتيدات الذي يحدث أثناء تكرار الحمض النووي. تتطلب هذه العملية المعقدة تحديد الخيط الجديد واستبدال القواعد الخاطئة بالنيوكليوتيدات الصحيحة. يتم تنسيق إصلاح عدم التطابق بواسطة العديد من البروتينات في كل من بدائيات النوى وحقيقيات النوى.

تلعب عائلة البروتين المطفّر دوراً رئيسياً في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي

يحتوي الجينوم البشري على أكثر من ٣ مليارات زوج أساسي من الحمض النووي لكل خلية. قبل الانقسام الخلوي ، يجب تكرار هذه الكمية الهائلة من المعلومات الجينية. على الرغم من القدرة على التصحيح لبوليميريز الحمض النووي ، يحدث خطأ نسخ كل مليون زوج قاعدي تقريباً. أحد أنواع الأخطاء هو عدم تطابق النيوكليوتيدات ، على سبيل المثال ، اقتران A مع G أو T مع C. يتم اكتشاف حالات عدم التطابق هذه وإصلاحها بواسطة عائلة بروتين المطفّر. تم وصف هذه البروتينات لأول مرة في بكتيريا Escherichia coli ، ولكن تظهر المتماثلات في جميع بدائيات النوى وحقيقيات النوى.

يبدأ المطفّر(MutS) إصلاح عدم التطابق (MMR) بواسطة تعريف و الارتباط بعدم التطابق. في وقت لاحق ، يحدد (MutL) أي خيط هو النسخة الجديدة. فقط الخيط الجديد هو ما يتطلب تصليح بينما الخيط القالب يحتاج إلى أن يبقى سليم. كيف يمكن للأدوات الجزيئية تحديد الخيط المخلق حديثا من الحمض النووي؟

تختلف خيوط الحمض النووي المخلقة حديثاً عن قالبها النموذجي

في العديد من الكائنات الحية ، تتلقى قواعد السيتوزين والأدينين من الخيط الجديد مجموعة الميثيل بعض الوقت بعد التكاثر. لذلك ، تحدد بروتينات Mut خيوطاً جديدة من خلال التعرف على التسلسلات التي لم يتم اضافة مجموعة الميثيل لها بعد. بالإضافة إلى ذلك ، من المرجح أن يكون للخيط المخلق حديثاً في حقيقيات النوى فواصل صغيرة ، تسمى أيضاً شقوق الحمض النووي. وبالتالي ، يمكن لبروتينات إصلاح عدم التطابق تحديد الشريط المكسور واستهدافه للإصلاح.

بعد تحديد الخيط الجديد ، تقوم إنزيمات نيوكلييز بقطع المنطقة المصابة واستئصال النيوكليوتيدات غير الصحيحة. بعد ذلك ، يملأ بوليميريز الحمض النووي النيوكليوتيدات الصحيحة يغلق ليجيز الحمض النووي العمود الفقري للسكر والفوسفات في الحمض النووي ، وبالتالي إكمال عملية إصلاح عدم التطابق.

يمكن أن تتسبب العيوب في آلية إصلاح عدم التطابق في الإصابة بالسرطان

المتماثل البشري للمطفَّرS يسمى MutS homolog 2 (MSH2). إذا تم اضعاف وظيفة MSH2 ، فإن الطفرات النقطية و طفرات الإزاحة في جميع أنحاء الجينوم لا يتم إصلاحها بشكل صحيح. و نتيجة لذلك ، فإن البشر الذين يحملون نسخة واحدة من MSH2 المعرض لاضعاف من هذا القبيل ، لديهم احتمال أكبر لتطوير السرطان.

تحفز الطفرات التي لم يتم إصلاحها على التكيف

هل سيكون من الأفضل ألا يفوت إصلاح عدم التطابق أي عدم تطابق مطلقاً؟ حتى معدلات الطفرات المنخفضة يمكن أن تسبب مشكلة للكائن الحي. ومع ذلك ، فإن الطفرات تساهم أيضاً في التباين الجيني في مجموعة سكانية. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي نظام إصلاح عدم التطابق في البكتيريا ، عن طريق الصدفة ، إلى تحور الجين الذي يمنح مقاومة للمضادات الحيوية ، وبالتالي زيادة فرص بقاء البكتيريا وتكاثرها عند تعرضها للمضادات الحيوية. هذه أخبار رائعة للجراثيم ، لكنها أخبار سيئة للبشر الذين يعتمدون على المضادات الحيوية لمكافحة الأمراض المعدية.

في الواقع ، تكتسب سلالات Staphylococcus aureus مقاومة متزايدة للأدوية المتعددة ، مما يعني أن القليل من المضادات الحيوية يمكن أن يمنع انتشار هذه البكتيريا في المريض أو لا يمنعها على الإطلاق. ترتبط العدوى بالبكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة بمعدل وفيات مرتفع عند البشر. يساهم الاستخدام الواسع النطاق للمضادات الحيوية في الإنتاج الحيواني والايجاز غير المناسب لتناول المضادات الحيوية في ظهور البكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة.

Suggested Reading

Li, Guo-Min. “Mechanisms and Functions of DNA Mismatch Repair.” Cell Research 18, no. 1: 85–98. [Source]

Centers for Disease Control and Prevention. “The Biggest Antibiotic-Resistant Threats in the U.S.” CDC.gov. [Source]