미스매치 복구

개요

유기체는 DNA 복제 중에 발생하는 뉴클레오타이드(nucleotide) 미스매치(mismatch; 염기쌍 불일치)를 탐지하고 고칠 수 있습니다. 이 정교한 과정은 새로운 가닥을 식별하고 잘못된 염기를 올바른 뉴클레오타이드로 교체해야 합니다. 미스매치 복구(mismatch repair; 미스매치 회복)는 원핵생물(prokaryote)과 진핵생물(eukaryote) 모두에서 발생하며, 여러 단백질에 의해 조정됩니다.

Mutator 단백질군은 DNA 미스매치 복구에서 중요한 역할을 합니다

인간 유전체는 세포당 30억 개 이상의 DNA를 가지고 있습니다. 세포 분열 전에, 그 방대한 양의 유전 정보가 복제되어야 합니다. DNA 중합효소(DNA polymerase; DNA 폴리머레이스)의 교정 능력에도 불구하고, 복제 오류는 약 백만 개의 염기쌍마다 발생합니다. 한 가지 오류 유형은 뉴클레오타이드의 불일치, 즉 미스매치입니다 (예: A가 G와 쌍을 이루거나 T와 C가 쌍을 이룹니다). 이러한 미스매치는 Mutator 단백질군(Mutator protein family)에 의해 감지되고 복구됩니다. 이 단백질군은 처음에 대장균 박테리아 Escherichia coli(E. coli)에서 발견되었지만, 원핵생물(prokaryote)과 진핵생물(eukaryote) 전반에 해당 단백질군의 동족체(homolog)가 발견됩니다.

Mutator S (MutS)는 미스매치를 식별하고 그곳에 결합해 미스매치 복구(mismatch repair, 줄여서 MMR)를 시작합니다. 그런 다음 MutL은 어떤 가닥이 새로운 가닥인지 식별합니다. 새 가닥만 복구하고 주형(template) 가닥은 그대로 유지하면 됩니다. 그렇다면 어떻게 이 분자들이 새로 합성된 DNA 가닥을 식별할 수 있을까요?

DNA의 새로 합성된 가닥은 주형 가닥과 다릅니다

여러 유기체의 새로운 가닥에 있는 사이토신(cytosine; 시토신)과 아데닌(adenine) 염기는 복제 후 얼마 후에 메틸기(methyl group)를 받습니다. 따라서 Mut 단백질은 아직 메틸화 되지 않은 염기서열를 인식함으로써 새로운 가닥을 식별합니다. 또한, 진핵생물에서 새로 합성된 가닥은 DNA 닉(nick)이라고 불리는 작은 균열을 가지고 있을 가능성이 높습니다. 따라서 MMR 단백질은 닉이 있는 가닥을 식별하고 해당 가닥을 복구를 위한 표적으로 삼을 수 있습니다.

새로운 가닥이 확인되면 핵산분해효소(nuclease)는 문제부위를 절단하고 잘못된 뉴클레오타이드를 절제합니다. 이어서 DNA 중합효소가 그 자리를 정확한 뉴클레오타이드로 채우고 DNA 연결효소(DNA ligase)가 DNA의 당-인산 뼈대를 봉합해 미스매치 복구 과정을 완료합니다.

미스매치 복구 기작의 결함은 암을 일으킬 수 있습니다.

MutS에 해당하는 인간의 동족체는 Mutator S homolog 2, 줄여서 MSH2라고 부릅니다. MSH2 기능이 손상된 경우 유전체(genome) 전체의 점 돌연변이(point mutation)와 프레임쉬프트 돌연변이(frameshift mutation)가 제대로 복구되지 않습니다. 따라서 손상된 MSH2의 사본 한 개를 가지고 있는 인간은 암에 걸릴 가능성이 큽니다.

복구되지 않은 돌연변이 적응을 촉진합니다

MMR이 미스매치를 절대 놓치지 않는 것이 가장 좋을까요? 낮은 돌연변이율(mutation rate)조차도 유기체에 문제를 일으킬 수 있습니다. 한편, 돌연변이는 집단의 유전적 변화에 기여하기도 합니다. 예를 들어, 미스매치를 허용하는 미스매치 복구 시스템은 박테리아에게 우연히 항생제 내성을 부여하는 유전자의 돌연변이로 이어질 수 있고, 따라서 항생제에 노출되었을 때 박테리아 생존과 생식의 가능성을 증가시킬 수 있습니다. 이것은 박테리아 개체군에게 좋은 소식이지만 전염병과 싸우기 위해 항생제에 의존하는 사람에게는 나쁜 소식입니다.

사실, 황색포도상구균 Staphylococcus aureus 균주는 점점 더 다제내성(multidrug-resistance)을 갖추고 있는데, 이는 듣는 항생제가 거의 없거나 전혀 없어 환자에게 발생하는 해당 박테리아의 확산을 막을 수 없다는 것을 의미합니다. 다제내성 박테리아에 의한 감염은 높은 사망률과 관련이 있습니다. 가축 생산 시 항생제의 광범위한 사용과 부적절하게 짧은 항생제 투여는 다제내성 박테리아 출현에 기여합니다.