Mismatch Repair

Panoramica

Gli organismi sono in grado di rilevare e fissare le discrepanze nucleotidiche che si verificano durante la replicazione del DNA. Questo sofisticato processo richiede l’identificazione del nuovo filo e la sostituzione delle basi errate con nucleotidi corretti. La riparazione non corrispondente è coordinata da molte proteine sia nei procarioti che negli eucarioti.

La famiglia di proteine” mutator” svolge un ruolo chiave nella riparazione della mancata corrispondenza del DNA

Il genoma umano ha più di 3 miliardi di coppie di base di DNA per cellula. Prima della divisione cellulare, tale grande quantità di informazioni genetiche deve essere replicata. Nonostante la capacità di correzione della polimerasi del DNA, si verifica un errore di copia circa ogni 1 milione di coppie di basi. Un tipo di errore è la mancata corrispondenza dei nucleotidi, ad esempio l’associazione di A con G o T con C. Tali discrepanze vengono rilevate e riparate dalla famiglia di proteine Mutator. Queste proteine sono state descritte per la prima volta nei batteri Escherichia coli (E. coli), ma gli omologhi appaiono in tutto prokaryotes e eucarioti.

Mutator S (MutS) avvia il ripristino della mancata corrispondenza (MMR) identificandolo e associandolo alla mancata corrispondenza. Successivamente, MutL identifica quale filamento è la nuova copia. Solo il nuovo filo richiede fissaggio mentre il filo modello deve rimanere intatto. Come può il macchinare molecolare identificare il nuovo filamento sintetizzato del DNA?

Nuovi filamenti sintetizzati di DNA differiscono dal loro “Template Strand” (Filamento modello)

In molti organismi, le basi della citosina e dell’adenina del nuovo filamento ricevono un gruppo metilico qualche tempo dopo la replicazione. Pertanto, le proteine Mut identificano nuovi fili riconoscendo sequenze che non sono ancora state metilate. Inoltre, il filamento appena sintetizzato negli eucarioti ha maggiori probabilità di avere piccole rotture, chiamati anche nick di DNA. Le proteine MMR possono quindi identificare il filo intaccato e indirizzarlo per la riparazione.

Dopo l’identificazione del nuovo filamento, gli enzimi nuclease tagliano la regione interessata e accisano i nucleotidi errati. Successivamente, la polimerasi del DNA riempie i nucleotidi corretti e il DNA ligase sigilla la spina dorsale del DNA da fosfato di zucchero, completando così il processo di riparazione della mancata corrispondenza.

Difetti nel meccanismo di riparazione di “mismatch” (mal appaiamento) possono causare il cancro

L’omologo umano di MutS è chiamato Mutator S homolog 2 (MSH2). Se la funzione MSH2 è compromessa, le mutazioni puntiformi e le mutazioni del frameshift in tutto il genoma non vengono riparate correttamente. Di conseguenza, gli esseri umani che trasportano una singola copia di un MSH2 così compromesso hanno una maggiore probabilità di sviluppare il cancro.

le mutazioni non riparate alimentano l’adattamento

Sarebbe meglio se MMR non perdesse mai un disallineamento (mismatch)? Anche bassi tassi di mutazione possono causare un problema per un organismo. Tuttavia, le mutazioni contribuiscono anche alla variazione genetica in una popolazione. Ad esempio, un sistema di riparazione permissiva di mancata corrispondenza in un batterio può, per caso, portare alla mutazione di un gene che conferisce resistenza agli antibiotici, aumentando così le probabilità di sopravvivenza batterica e riproduzione quando esposti agli antibiotici. Questa è una grande notizia per la popolazione batterica, ma cattive notizie per gli esseri umani che si basano su antibiotici per combattere le malattie infettive.

Infatti, i ceppi Staphylococcus aureus guadagnano sempre più resistenza multifarmaco, il che significa che pochi o nessun antibiotico può prevenire la diffusione di questo batterio in un paziente. Le infezioni con batteri multifarmacoresistenti sono associate ad un alto tasso di mortalità negli esseri umani. L’uso diffuso di antibiotici nella produzione di bestiame e la somministrazione inappropriatamente ridotta di antibiotici contribuiscono all’emergere di batteri multifarmacoresistenti.