Mismatch Repair

Visión general

Los organismos son capaces de detectar y corregir desenganches de nucleótidos que se producen durante la replicación del ADN. Este sofisticado proceso requiere identificar la nueva hebra y reemplazar las bases erróneas con nucleótidos correctos. La reparación de la discordancia está coordinada por muchas proteínas tanto en los prokaryotes como en los eucariotas.

La familia de proteínas mutadoras desempeña un papel clave en la reparación del desajuste del ADN

El genoma humano tiene más de 3 mil millones de pares de bases de ADN por célula. Antes de la división celular, esa gran cantidad de información genética necesita ser replicada. A pesar de la capacidad de corrección de la polimerasa de ADN, se produce un error de copia aproximadamente cada 1 millón de pares de bases. Un tipo de error es la discordancia de nucleótidos, por ejemplo, el emparejamiento de A con G o T con C. Tales desajustes son detectados y reparados por la familia de proteínas Mutator. Estas proteínas fueron descritas por primera vez en la bacteria Escherichia coli (E. coli), pero los homólogos aparecen a lo largo de los prokaryotes y eucariotas.

Mutator S (MutS) inicia la reparación de discordancia (MMR) identificando y enlazando a la discordancia. Posteriormente, MutL identifica qué hela es la nueva copia. Sólo la nueva hebra requiere la fijación mientras que el hilo de la plantilla debe permanecer intacto. ¿Cómo puede la maquinaria molecular identificar la cadena recién sintetizada del ADN?

Las hebras de ADN recién sintetizadas difieren de su hebra de plantilla

En muchos organismos, las bases de citosina y adenina de la nueva hebra reciben un grupo metilo algún tiempo después de la replicación. Por lo tanto, las proteínas Mut identifican nuevas hebras reconociendo secuencias que aún no han sido metiladas. Además, la cadena recién sintetizada en eucariotas es más probable que tenga pequeñas roturas, también llamadas nicks de ADN. De este modo, las proteínas MMR pueden identificar la hebra picada y apuntarla para su reparación.

Después de la identificación de la nueva hebra, las enzimas nucleasas cortan la región afectada e extirpan los nucleótidos incorrectos. A continuación, la polimerasa de ADN rellena los nucleótidos correctos y los sellos de ligasa de ADN la columna vertebral de azúcar-fosfato del ADN, completando así el proceso de reparación de discordancias.

Los defectos en el mecanismo de reparación de la discordancia pueden causar cáncer

El homólogo humano de MutS se llama Mutator S homólogo 2 (MSH2). Si la función MSH2 se ve comprometida, las mutaciones puntuales y las mutaciones del cambio de trama en todo el genoma no se reparan correctamente. En consecuencia, los seres humanos que llevan una sola copia de un MSH2 tan comprometido tienen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer.

Adaptación de combustible de mutaciones no reparadas

¿Sería mejor que MMR nunca se perdiera un desajuste? Incluso las tasas de mutación bajas pueden causar un problema para un organismo. Sin embargo, las mutaciones también contribuyen a la variación genética en una población. Por ejemplo, un sistema permisivo de reparación de discordancias en una bacteria puede, por casualidad, conducir a la mutación de un gen que confiere resistencia a los antibióticos, aumentando así las posibilidades de supervivencia y reproducción bacteriana cuando se expone a antibióticos. Esta es una gran noticia para la población bacteriana, pero malas noticias para los seres humanos que dependen de antibióticos para combatir las enfermedades infecciosas.

De hecho, Staphylococcus aureus cepas cada vez más ganan resistencia a múltiples fármacos, lo que significa que pocos o ningún antibiótico puede prevenir la propagación de esta bacteria en un paciente. Las infecciones con bacterias multirresistentes se asocian con una alta tasa de mortalidad en humanos. El uso generalizado de antibióticos en la producción ganadera y la administración inadecuadamente acortada de antibióticos contribuyen a la aparición de bacterias multirresistentes.