Chapter 10: Gene Expression

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10.13:

Reguladores Mestres da Transcrição

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Master Transcription Regulators

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Many complex cellular processes are controlled by a few key transcription factors, known as master transcription regulators. These master regulators promote or inhibit the transcription of groups of genes, such as those required for cell differentiation. These important proteins can function either directly or indirectly to regulate gene expression. Master transcription regulators can bind directly to cis-regulatory sequences to control the transcription of multiple genes involved in related cellular responses. MyoD is a master transcriptional regulator required for muscle cell differentiation. It binds to cis-regulatory sequences of hundreds of genes involved in muscle development, including the myosin heavy chain, a motor protein found in muscle, and desmin, a muscle-specific intermediate filament. Master transcription regulators can also act indirectly by binding to cis-regulatory sequences that control the production of other transcription factors. MyoD binds to regulatory sequences that induce the expression of other transcription factors, such as myocyte-specific enhancer factor 2, that regulates additional genes needed for the development and repair of muscle tissue. Master regulators often work together to promote cell differentiation. The master regulators Oct4 and Sox2 work together to regulate the expression of Zfp206. This transcription factor must be highly expressed in the embryonic stem cells of mice and humans to trigger cell differentiation. Similarly, together, PPARγ and C/EBPα trigger adipocyte, or fat cell development by binding to cis-regulatory sites for adipocyte-specific proteins. Additionally, PPARγ and C/EBPα each bind to a transcription regulatory site for the other creating a positive feedback loop to increase transcription during differentiation further.

10.13:

Reguladores Mestres da Transcrição

Reguladores de transcrição mestres são proteínas reguladoras que são predominantemente responsáveis pela regulação da expressão de múltiplos genes. Muitas vezes estes genes trabalham em conjunto para guiar um processo complexo. A ativação de um regulador de transcrição mestre pode levar a uma cascata de ativação transcricional necessária para obter esse resultado. Estes reguladores podem ligar-se diretamente às sequências de regulação dos vários genes envolvidos, ou podem regular indiretamente a transcrição, ligando-se a sequências de regulação de reguladores transcricionais adicionais e induzindo a sua produção. A expressão de um fenótipo específico em um organismo está frequentemente sob o controlo de um ou dois reguladores de transcrição mestres. A importância desses reguladores no funcionamento dos organismos e expressão de fenótipos de doenças fazem deles alvos ideais para a investigação do desenvolvimento de fármacos.

O MEF2C é um regulador de transcrição mestre que é predominantemente responsável pelo desenvolvimento do cancro da mama. Pertence à família Mef2 de ativadores de transcrição responsáveis pela diferenciação celular e desenvolvimento. Existem várias características do MEF2C que demonstram a sua função como regulador de transcrição mestre. Ele é composto por dois domínios de ligação ao DNA – Mef2 e MADS-box. O domínio Mef2 é conhecido pela sua ligação ao DNA com alta afinidade e função de dimerização. O MEF2C também possui locais de ligação para TEAD1, um corregulador responsável por aumentar a transcrição; MAPK7, um factor de transcrição que regula a proliferação e diferenciação celular; EP300, um factor de transcrição envolvido na regulação do crescimento e divisão celular; e várias desacetilases de histonas, como HDAC4, HDAC7, e HDAC9.

A análise experimental mostrou que o MEF2C pode regular diretamente muitos genes responsáveis pelo fenótipo oncogénico. Ele também pode regular indiretamente o fenótipo ativando outros factores de transcrição: 1896 genes e 2156 interações de regulação de segunda ordem e 5852 genes e 18801 interações de terceira ordem.

Suggested Reading

Hernández-Lemus, E., Baca-López, K., & Tovar, H. (2015). What makes a transcriptional master regulator? A systems biology approach. Frontiers in Pharmacology, 9, 697.
Chan, S. S., & Kyba, M. (2013). What is a Master Regulator?. Journal of stem cell research & therapy, 3, 114.
Hernández-Lemus, E., Baca-López, K., Lemus, R., & García-Herrera, R. (2015). The role of master regulators in gene regulatory networks. arXiv preprint arXiv:1511.09367.

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Master Transcription Regulators Transcription Factors Gene Expression Cell Differentiation Cis-regulatory Sequences MyoD Muscle Cell Differentiation Muscle Development Myosin Heavy Chain Desmin Indirect Regulation Myocyte-specific Enhancer Factor 2 Oct4 Sox2 Zfp206 Embryonic Stem Cells