Back to chapter

10.13:

Ana Transkripsiyon Düzenleyicileri

JoVE Core
Molecular Biology
A subscription to JoVE is required to view this content.  Sign in or start your free trial.
JoVE Core Molecular Biology
Master Transcription Regulators

Languages

Share

Birçok karmaşık hücresel işlem, ana transkripsiyon regülatörleri olarak bilinen, birkaç temel transkripsiyon faktörü tarafından kontrol edilir. Bu ana regülatörler, hücre farklılaşması için gerekli olanlar gibi gen gruplarının transkripsiyonuna izin verir veya inhibe eder. Bu önemli proteinler, gen ekspresyonunu regüle etmek için doğrudan veya dolaylı olarak işlev görebilir.Ana transkripsiyon regülatörleri, doğrudan cis düzenleyici dizilere bağlanarak, ilgili hücresel yanıtlarda yer alan birçok genin transkripsiyonunu kontrol eder. MyoD, kas hücresi farklılaşması için gerekli olan bir ana transkripsiyon regülatörüdür. Bu regülatör;kasta bulunan bir motor protein olan miyozin ağır zinciri ve kasa özgü bir ara filament olan desmin de dahil olmak üzere, kas gelişiminde rol oynayan yüzlerce genin eşyanlı düzenleyici dizilerine bağlanır.Ana transkripsiyon regülatörleri, diğer transkripsiyon faktörlerinin üretimini kontrol eden eşyanlı-düzenleyici dizilere bağlanarak, dolaylı olarak hareket edebilir. MyoD;kas dokusunun gelişimi ve onarımı için gerekli ek genleri regüle eden miyosite özgü hızlandırıcı faktör 2 gibi diğer transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu sağlayan düzenleyici dizilere bağlanır. Ana regülatörler genellikle, hücre farklılaşmasını kolaylaştırmak için birlikte çalışır.Oct4 ve Sox2 ana regülatörleri, Zfp-206’nın ekspresyonunu regüle etmek için birlikte çalışır. Bu transkripsiyon faktörü, hücre farklılaşmasını tetiklemek için farelerin ve insanların embriyonik kök hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilmelidir. Benzer şekilde, PPAR-gama ve C/EBP-alfa birlikte, adiposite özgü proteinler için, cis-düzenleyici bölgelere bağlanarak adiposit veya yağ hücresi gelişimini tetikler.Ek olarak, PPAR-gama ve C/EBP-alpha’nın her biri diğeri için bir transkripsiyon düzenleyici bölgesine bağlanarak, farklılaşma sırasında transkripsiyonu daha da artırmak için olumlu bir geri bildirim döngüsü oluşturur.

10.13:

Ana Transkripsiyon Düzenleyicileri

Ana transkripsiyon düzenleyicileri, ağırlıklı olarak çoklu genlerin ekspresyonunu düzenlemekten sorumlu olan düzenleyici proteinlerdir. Genellikle bu genlerin uyum içinde çalışması karmaşık bir süreçtir. Bir ana transkripsiyon regülatörünün aktivasyonu, bu sonuç için gerekli olan bir transkripsiyonel aktivasyon kaskadına yol açabilir. Bu düzenleyiciler, ilgili çeşitli genlerin düzenleyici dizilerine doğrudan bağlanabilir veya ek transkripsiyonel düzenleyicilerin düzenleyici dizilerine bağlanarak transkripsiyonu dolaylı olarak düzenleyebilir ve üretimlerini indükleyebilirler. Bir organizmada belirli bir fenotipin ifadesi genellikle bir veya iki ana transkripsiyon düzenleyicisinin kontrolü altındadır. Bu düzenleyicilerin organizmaların işleyişindeki önemi ve hastalıklı fenotiplerin ifadesi onları ilaç geliştirme araştırmaları için ideal hedefler haline getirmektedir.

MEF2C, ağırlıklı olarak meme kanseri gelişiminden sorumlu olan ana transkripsiyonel bir düzenleyicidir. Hücre farklılaşması ve gelişiminden sorumlu MEF2 transkripsiyon aktivatörleri ailesine aittir. MEF2C'nin ana transkripsiyon regülatörü olarak işlevini gösteren birkaç karakteristik özelliği vardır.  İki DNA bağlayıcı etki oluşur – MEF2 ve MADS-box. MEF2 alanı, yüksek afiniteli DNA bağlanması ve dimerizasyon fonksiyonu ile bilinir. MEF2C da TEAD1, hücre çoğalması ve farklılaşma düzenleyen transkripsiyon; MAPK7, bir transkripsiyon faktörünün artırılması için sorumlu olan ortak bir regülatör için bağlanma yerleri; EP300, hücre büyümesi ve bölünme düzenlenmesinde rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür; birçok histon deacetylases gibi HDAC4 olarak, HDAC7 ve HDAC9 vardır.

Deneysel analiz, MEF2C'nin onkojenik fenotipten sorumlu birçok geni doğrudan düzenleyebileceğini göstermiştir.  Ayrıca dolaylı olarak diğer transkripsiyon faktörlerini aktive ederek fenotip düzenleyebilir: 1896 genler ve 2156 ikinci mertebeden düzenleyici etkileşimler ve 5852 genler ve 18801 üçüncü mertebeden etkileşimlerdir.

Suggested Reading

  1. Hernández-Lemus, E., Baca-López, K., & Tovar, H. (2015). What makes a transcriptional master regulator? A systems biology approach. Frontiers in Pharmacology, 9, 697.
  2. Chan, S. S., & Kyba, M. (2013). What is a Master Regulator?. Journal of stem cell research & therapy, 3, 114.
  3. Hernández-Lemus, E., Baca-López, K., Lemus, R., & García-Herrera, R. (2015). The role of master regulators in gene regulatory networks. arXiv preprint arXiv:1511.09367.