우리는 흡연에 의한 도파민 변동을 캡처 새로운 PET 이미징 방법을 제시한다. 주제 PET 스캐너에 연기. 동적 PET 영상은 시간에 따라 변화 도파민 용어를 포함 LP-ntPET에 의해 시간에 복셀 별 복셀 모델링됩니다. 결과는 흡연하는 동안 선조체에서 도파민 변동 '영화'입니다.
우리는 동적 PET 데이터에서 뇌의 도파민 영화를 만들기위한 실험 및 통계 단계를 설명합니다. 영화 담배 흡연에 의한 도파민의 분단 변동을 나타냅니다. 다른 가능한 혼란 함을 주죠 효과 (예 : 반복적으로 흡연에 머리의 움직임, 기대, 참신, 또는 혐오감 등)을 최소화하는 반면 흡연자는 자연의 흡연 경험을하는 동안 이미지가됩니다.
우리는 우리의 고유 한 분석의 세부 사항을 제시한다. 신경 전달 물질 방출의 단기 변동을 캡처 할 수 없습니다 PET 분석 추정시 불변 운동 모델의 매개 변수에 대한 기존의 방법. 우리의 분석 – 도파민 영화를 항복은 – 매개 1-7 시간에 따라 변화를 허용 운동 모델과 다른 분해 기술과 우리의 작업을 기반으로합니다. 분석의 측면 – 시간적 – 변형 – 우리의 작업의 핵심입니다. 우리의 모델은 매개 변수는 선형이기 때문에, 일에 적용, 계산, 실용적입니다전자 복셀 수준입니다. 사전 처리, 모델링, 통계 비교, 마스킹 및 시각화 : 분석 기술은 다섯 가지 주요 단계로 구성되어 있습니다. 전처리는 공간 소음을 감소하지만 중요한 시간 정보를 유지하는 독특한 'HYPR'공간 필터 8 PET 데이터에 적용됩니다. 모델링은 11 C-raclopride 흡수에 도파민 효과를 가장 잘 설명하는 시간에 따라 변화 기능을 식별합니다. 통계 단계는 기존 모델 9 우리 (LP-ntPET) 모델 7의 적합을 비교합니다. 마스킹 가장 새로운 모델에 의해 설명 된 복셀 치료를 제한합니다. 시각화지도 색 눈금에 각 복셀에서의 도파민 기능을 도파민 영화를 생산하고 있습니다. 중간 결과 및 담배 흡연의 샘플 도파민 영화가 제공됩니다.
의료 위험의 압도적 인 증거에도 불구하고, 담배 흡연은 여전히 중요한 건강 문제입니다. 그것은 담배를 끊으 단순히 매우 어렵습니다. 성인 미국 인구의 20 % 이상은 흡연을 계속하고 첫 달 10에서 재발을 종료하려고 대부분의 흡연자. 불행하게도, 금연 및 / 원조 니코틴 의존도를 줄이기 위해 몇 가지 가능한 치료가 있습니다. 우리 실험실에서, 우리는 금연 및 약물 복용 다른 새로운 약물의 개발에 도움하기 위해 중독과 의존성을 이해하는 PET 영상을 사용하여 관심이 있습니다.
선조체에서 도파민의 급속한 상승은 취소 및 후속 약물 추구에 관련이있을 수 있습니다 약물과 행동 11 기준에 도파민의 빠른 반환의 중독성 책임을 인코딩 것으로 생각됩니다. 약간의 중독성 물질 담배 연기와 같은 행동에 대해, 선조체 도파민의 상승 (분) 매우 짧은 수명이다; 일상승의 전자 크기 (1-2X 기준) 큰되지 않습니다, 그리고 이러한 반응의 공간적 범위는 선조체의 하위 지역 소규모로 제한 될 수 있습니다.
동물 실험은 명확하게 니코틴 쥐 12의 핵의 accumbens의 도파민 방출을 일으키는 보여줍니다. 그러나 초기의 시도 – 사용 기존의 분석 – 동안이나 니코틴 또는 담배에 따라 인간의 도파민 변화를 추정하는 신뢰할 수없는 모순 된 결과에게 13-18를 굴복했다. 이러한 연구 중 일부는 흡연자가 스캐너 밖에서 담배를 피운. 다른 제목 만 니코틴 전달했다. 담배에 가장 공부 중독, 우리는 더 나은 영상 프로토콜을 개발하고 우리가 준 자연의 흡연 행동에 대한 뇌의 반응을 캡처 허용하는 고급 분석과이를 보완하기 위해 밖으로 설정합니다.
양전자 방출 단층 촬영 (PET)은 인간 두뇌의 신경 화학을 조사 할 수있는 능력의 두뇌 스캐닝 기술에서 고유합니다 < EM> 생체합니다. 많은 애완 동물 추적기는 도파민 수용체와 많은 내인성 도파민과의 경쟁에 취약을 추적하기 위해 존재한다. 불행하게도, PET 영상 분석의 종래의 방법은 동적 PET 영상에서, (체외 방법에 유사) 바인딩 잠재적으로 알려진 무료 추적, 바인딩의 정상 상태 비율을 추정한다. 정상 상태의 비율 (예를 들어, 기준선에서 흡연 조건)의 명백한 변화는 도파민 변화를 나타 내기 위해 수행됩니다. 정상 상태 양의 추정 결함이되도록하지만 중독과 관련된 도파민 변화는 본질적으로 일시적입니다. 또한, 일반적인 관심 영역 분석 평균은 추적 큰 해부학 적 정의 된 지역에 집중하고 고도로 지역화 된 뇌 반응을 놓칠 가능성 – 같은 우리가 담배 연기에서 기대하는 것과 있습니다. 흡연의 이전의 PET 연구는 스캐너에서 흡연시 흡연자의 머리의 움직임으로 고통 수도 있습니다.
jove_content는 "> 기능성 MRI (fMRI를)는 시간 단위 분 만 fMRI를가 PET의 분자 특이성 부족의 선조체 (striatum)의 하위 지역에서 발생하는 이벤트를 캡처하는 데 필요한 것 필요한 공간과 시간적 해상도를 제공합니다. BOLD 신호에서 파생 .과 혈액 흐름의 변화가 neuronally 및 분자 특이 그러므로 따라서, 우리는 PET 활용 -하지만 그들이의 신경 화학적 발현을 기초 믿고 있기 때문에 새로운 방법으로이 프로토콜의 목적은 흡연 짧은 지역화 된 도파민 반응을 추정하는 것이었다. 갈망과 약물 추구 행동.도파민 수용체 리간드로 만든 동적 PET 영상에서 캡처 된 도파민 과도를 추정하기 위해, 우리는 이전에 기초 하였다 총체적으로 신경 전달 물질의 PET 1,5,6,19에 대해 "ntPET"이라 운동 일련의 모델을 도입 기존의 두 조직 구획 모델 만 DOP의 시간 변화를위한 조건에 의해 보강되었다아민과 도파민과 추적 (즉, 경쟁) 사이의 상호 작용. 이러한 모델은 골드 표준에 대해 검증되었다. 특히, 우리는 우리의 모델을 동시에 획득 한 미세 투석 측정 4,7와 잘 일치 쥐의 PET 데이터에서 시간이 지남에 도파민 농도를 예측하는 것을 증명하고있다 장점 :. 우리의 모델의 가장 최근의 선형 및 (NP 비모수도했습니다이 – ntPET 1) 또는 선형 및 매개 변수 (LP-ntPET) 7. 후자의 모델은 알퍼트 등에 의해 도입 이전의 선형 모델에서 파생됩니다. 20. 이 복셀 수준에서 동적 데이터 모델을 적용하여 계산 간단한 것을 보장하기 때문에 선형화 중요한 발전이다. 최근 증명 (proof-of-concept) 논문에서, 우리는 모터 작업 3을 수행하는 인간 주체의 도파민 영화를 만들고 영화를 기대하는 것처럼 모터 작업의 타이밍에 민감한 것을 보여줄 수 있었다. MOVI에스 이미지의 모든 복셀에서 도파민 수준의 시간 과정의 표현입니다. PET의 복셀 별 복셀 방법은 일반적으로 너무 복셀 기반 시간 활동 곡선 (공군) 고유의 노이즈를 최소화하기 위해 낮은 신호 노이즈 비율에 고통, 우리는 사전으로 혁신적인 공간 필터 'HYPR', 8을 적용 처리 단계. 소음을 감소하는 동안이 단계는 응답 복셀의 주요 시간적 특성을 보존합니다.
흡연은 니코틴 이상입니다. 담배는 니코틴에 추가 4,000 화학 물질이 포함되어 있습니다. 니코틴은 습관성 흡연자에 강화 될 흡연의 초기 중독성 효과, 다른 모든 단서 감각 요소에 대한 일차적 책임을 생각하는 동안. 우리는 우리가 PET 스캐너 내부의 흡연은 이미지 흡연자 할 수 있도록 필요한 것을 의미 흡연의 전체 동작을 연구하기로 결정했습니다. 불행하게도, 흡연과 머리의 움직임을 온다. 우리의 이미지를 머리 모션 아티팩트를 제거하기 위해, 우리는 Vicra 4GB 기억을 가진 동의를 사용하여반복, 해상도 복구 복원 알고리즘 21의 일부로 N 추적 시스템 (NDI 시스템, 워털루, 캐나다)와 이벤트별로 이벤트 모션 보정.
우리의 새로운 검색 및 분석 방법은 중독성 약물과 행동에 대한 뇌의 반응의 독특한 서명입니다 간단한 지역화 된 도파민 과도을 유도하고 캡처하도록 설계되었습니다. 즉, "도파민 영화"- 복셀 별 복셀 수행, 우리의 모델은 선조체 도파민 변동의 이미지의 동적 집합을 생성합니다. 이 영화는 중독의 새로운 시공간적 바이오 마커를 표시하고 중독 및 / 또는 치료 효과의 지표에 대한 위험의 직접 다차원 지표로 봉사 할 수 있었다.
흡연 도파민 반응의 PET 문학 연구 결과는 13-18 일치하지 않습니다. 이에 대한 여러 가지 이유가있을 수 있습니다. 다양한 방법 론적 어려움이 이미지 담배 흡연 시도와 함께 발생합니다. 적어도 하나는 데이터, 연구자 간접 흡연 노출, 추적의 이해 및 유지에만 미묘한 변화를 일으킬 도파민의 겸손과 짧은 변화, 11에서 가능한 모션 아티팩트와 싸워야 C-raclopride .
도파민의 크고 지속적인 반응의 인공적인 유도는 니코틴의 큰 복용량의 IV 주입을 관리하여 할 수 있습니다. 그러나, 이것은 흡연의 도파민 영화를 만드는 우리의 근본적인 목적에 위배 될 것입니다. 우리의 의도는주의 깊게 가능한 한 흡연의 전체 동작 도파민 반응을 조사하는 것이었다. 중독 연구에서는 중요한 차이점은 수동 관리 사이입니다제목과 자기 관리에 약물. 우리의 목표는 이미지 자기 관리에 있었다 – 흡연자 그 / 담배의 자신의 상표를 선호 – 캡처 흡연 짧은 도파민 반응을 특성화하기 위해합니다. PET 분석은 일반적으로 약물이나 다른 도전의 효과가 스캔 시간을 오래 지속 상대적 있다고 가정합니다. 영상 흡연 따라서 모델링 및 동물 실험의 혁신이 필요합니다.
우리의 프로토콜에서 중요한 단계
스캐너에서 흡연을 촉진
도파민 수준의 작은 변화에 11 C-raclopride 흡수의 감도를 극대화
제시된 결과의 해석에 제한
<OL>그것은 적절한 가짜 흡연 상태를 구축하는 것이 훨씬 간단로부터 주목해야한다. 흡연자, 그들의 입에 꺼져 담배를 데려의 단순한 행위는 도파민을 풀어 보람 따라서있을 수 있습니다. 따라서,하지만 기대에 대한 모션 컨트롤은 아마 어떤 식 으로든 그러한 버튼을 눌러 수동 객체 조작으로 흡연과 연관 될 수없는 담배에 퍼프를 복용에 비해 노력과 주파수의 지시 모터 동작하지만 운동이 될 것입니다 .
미래
jove_content "> 우리는 내인성 신경 전달 물질의 수준에서 단기 변동의 존재 애완 동물 추적 이해의 새로운 모델을 개발했다. 모델의 매개 변수에 선형이기 때문에, 많은 복셀에서 빠르고 쉽게 계산 할 수 있습니다. 피팅 등의 엔드 포인트 복셀 별 복셀 기준 PET 데이터 모델은 "영화"입니다. D2 수용체를 추적, 11와 함께 연구를 위해 C-raclopride, 엔드 포인트는 도파민 영화입니다. 도파민은 뇌의 처리에 관련된 주요 신경 전달 물질 중독에 이르게한다. 약간의 자극 (특히 담배와 알코올) 단명 만 온화하고 아마도 도파민 변화를하기 때문에 보람을 자극, 영화는 두 자극의 남용을 공부에 대한 자신의 가장 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 우리가 사용할 수있는 경우에 우리의 의존성 또는 남용의 위험 지표로 도파민 방출의 시공간적 패턴을 식별하는 도파민 영화, 다음 이러한 패턴은 질병의 질병 위험의 마커 역할을하고, 수- 패턴 가역 가정 – 지표 (약물 또는인지 -) 치료 효과.도파민 시스템을 제한 우리 영화에 대해 아무것도 없다. 필요한 것은 동일한 대상에 대한 내인성 리간드의 (에 의해 쉽게 변위, 즉,) 변동에 민감한 관심 대상에 대한 PET 추적이다. 현재까지 도파민 이외의 다른 내인성 신경 전달 물질에 안정적으로 민감한 애완 동물 추적기를 식별하는 과정을이 중단되었습니다. 2010 년 세로토닌 문헌의 검토 예를 들어, PET 32과 세로토닌 방출을 감지하는 현재의 제한된 능력의 냉정한 그림을 그렸다. 최근 몇 격려가 개발되어있다. 출판물의 숫자는 인간이 아닌 영장류 33-36에서 내생 세로토닌의 상승에 세로토닌 추적기의 민감도를보고했지만 필드는 인간에 유사한 시위를 기다리고 있습니다. 우리는 다른 논의했듯이 <> 37 한모금, 내인성 신경 전달 물질의 농도 변화에 대한 민감도는 조직에서 혈액 추적의 유출의 용이성과 결합 수용체의 변위의 최적의 비율로 구성 될 것으로 보인다. 세로토닌 리간드의 유효성을 검사하고 속성을 가지고 표시되고 나면, 다음 세로토닌 영화도 가능합니다.
현재, 수용체 추적자 대부분의 PET 연구는 파라 메트릭 이미지의 생성으로 이어질. 파라 메트릭 이미지는 오브젝트의 모든 복셀 (즉, 뇌)에서 평가 주어진 추적 운동 모델 파라미터의 맵입니다. 같은 SRTM 38,39 또는 하나 또는 두 개의 조직 구획 모델 리 파라 메트릭 이미지, 지역 흐름 매개 변수 또는 BP, 지역 바인딩 잠재적 인 가치를 산출 등 기존 모델의 응용 프로그램입니다. 이러한 매개 변수는 모두 정상 상태에있는 프로세스를 나타내는 것으로 추정된다 생리 상수입니다. 그러나 때때로, 시스템 및 / 또는 INT의 과정erested가 비정상입니다. 즉, 일시적인입니다. 같은 담배 흡연에 도파민의 단명 한 응답의 경우입니다. 이러한 상황에서는 하나의 매개 변수 이미지와 과도 도파민을 특성화 할 수 없습니다. 않으며 매개 변수를 엄격하게 시간 불변 모델 데이터를 모델에 적합합니다. 흡연에 대한 응답으로 선조체의 도파민 농도의 변화를 설명하는 시간에 따라 변화 용어와 모델에 대한 필요가있다. 도파민 추적에 사용되는 같은 모델의 자연 출력은 도파민의 영화입니다. 이 가능성의 유틸리티를 극대화하기 위해 분석의 새로운 형태를 촉진하고 필요 기능 이미지 출력의 새로운 형태입니다.
The authors have nothing to disclose.
저자는 추적 합성, 추적 주입 및 이미지 수집 및 전문가 흐름도 설계를위한 양 쉴라 황에 대한 이미징 팀 예일 PET 센터 화학 팀의 구성원을 감사드립니다.
많은 ntPET 기술의 발전은 E. 모리스 R21 AA15077에 의해 지원되었다. K. 코스 그 로브는 K02 DA031750에 의해 지원됩니다.
Name of Reagent/Material | Company | Catalog Number | Comments |
Vicra | NDI Systems, Waterloo, Canada | ||
HRRT | Siemens | ||
Air Filter | Movex, Inc, Northampton, PA | LFK 175 | With extractor and clear hood |
11C-raclopride | prepared at Yale PET Center from O-Desmethyl precursor | ||
O-Desmethylraclopride | ABX advanced biochemical compounds, Radeberg, Germany | Product #1510 | Precursor of 11C-raclopride |
Table 1. Materials used. |