我们提出了一个新颖的PET成像的方法捕获由吸烟引起的多巴胺波动。在PET扫描仪的主题抽烟。动态PET图像的体素的体素的建模时间由LP-ntPET,其中包括一个随时间变化的多巴胺内。结果是'电影'在纹状体多巴胺波动的过程中吸烟。
我们描述的实验和统计的步骤创建从动态PET数据的大脑多巴胺电影。电影代表多巴胺诱导抽着烟分钟到分钟的波动。吸烟者成像在自然吸烟经验,而其他可能的混杂影响最小化(如头部运动,期望,求新,或反复吸烟的厌恶)。
我们提出了我们独特的分析。 PET分析估计时间不变的动力学模型参数,它们不能捕捉短期波动的神经递质释放的常规方法。基于时变参数1-7动力学模型及其它分解技术,使我们的工作与我们的分析- ,产生多巴胺电影- 。这方面的分析 – 时空变化 – 是对我们工作的关键。因为我们的模型也是线性的参数,它是实用,计算,适用于日É体素水平。包括五个主要步骤:前处理,建模,统计比较,掩蔽和可视化分析技术。预处理PET独特的“HYPR过滤器8的空间,空间噪声降低,但保留关键的时间信息的数据被施加到。建模标识随时间变化的函数,最能说明11 C-雷氯必利吸收多巴胺的效果。统计一步比较适合我国的(LP-ntPET)模型7传统型号9。屏蔽限制治疗最好地描述了新的模型的体素。可视化地图上的每个像素的颜色规模的多巴胺功能和产生多巴胺电影。吸烟的中期业绩和样品多巴胺电影。
尽管有压倒性的证据的医疗风险,吸烟仍然是一个主要的健康问题。这简直是很难戒烟。超过20%的美国成人人口继续吸烟,大多数吸烟者试图戒烟的第一个月内复发10。不幸的是,有几个可用的治疗方法,以帮助戒烟和/或减少对尼古丁的依赖。在我们的实验室,我们感兴趣的是使用PET显像了解,为了帮助开发新药物戒烟和其他吸毒成瘾和依赖。
纹状体内多巴胺的迅速崛起被认为可能与撤离和随后的药物寻求编码的药物上瘾的责任和行为,11和多巴胺基线快速回笼。对于一些上瘾的物质,吸烟等行为,海拔纹状体多巴胺是非常短暂的时间(分钟);ë键的上升幅度并不大(1-2X基线),这些响应可能是有限的空间范围小的子区域的纹状体。
动物实验清楚地表明,尼古丁会导致大鼠12伏隔核的多巴胺释放。但早期的尝试中使用传统的分析-估计在人类的多巴胺变化尼古丁或吸烟期间或之后,已经取得了不可靠的,矛盾的结果13-18。一些这些研究允许烟民吸烟外扫描器。其他仅交付尼古丁的主题。为了更好地研究香烟成瘾,我们开发出更好的的成像协议和补充他们与先进的分析,这将使我们能够捕捉大脑的反应的准自然的吸烟行为。
正电子发射断层扫描(PET)是唯一的大脑扫描技术,它能够探测人类大脑的神经化学<时间>的体内。存在许多PET示踪剂跟踪多巴胺受体,许多人很容易受到内源性多巴胺的竞争。不幸的是,传统的PET图像分析方法估计绑定免费示踪剂,被称为束缚势(类似于体外方法),从动态PET图像的稳态比率。一个明显的变化的比率( 例如 ,从基线到吸烟条件)在稳定状态下被表示多巴胺的变化。但成瘾有关的多巴胺变化本质上是短暂的,所以一个稳定的状态量的估计是有缺陷的。此外,典型区域的平均利率分析示踪剂浓度过大解剖学定义的地区,并有可能错过高度本地化的的大脑反应 – 如我们期望从吸烟。上一页PET研究吸烟可能也遭受运动吸烟者的头,期间吸烟扫描仪。
jove_content“功能磁共振成像(fMRI)技术提供了必要的时间和空间分辨率,将需要捕捉事件发生在子区域纹状体分钟的时间比例,但fMRI的缺乏分子特异性PET BOLD信号来自血流量的变化,因此,神经和分子非特异性的,因此,我们利用PET -而是一种新的方式。此协议的目的是短暂和局部的多巴胺反应估计吸烟,因为他们被认为是背后的神经化学表现渴求和觅药行为。要估计多巴胺瞬变,动态PET图像与多巴胺受体配体捕获,我们之前推出了一系列统称为“ntPET”的神经递质PET 1,5,6,19,基于动力学模型,传统的两组织二室模型,但时间变化增强DOP胺和多巴胺和示踪( 即竞争)之间的相互作用。已通过验证这些模型对金标准。具体地说,我们已经表明,我们的模型预测,随着时间的推移PET数据大鼠在良好的协议,同时收购微透析测量4,7多巴胺浓度优点 :最近我们的模型一直是线性和非参数(NP ntPET)1线性和参数(LP-ntPET)7。后者的模型源于较早的线性模型中引入阿尔珀特等。20。线性化是一个重要的发展,因为它保证了在体素水平的动态数据,运用模型计算简单。在最近的一个概念证明型的纸张,我们能够创造出一个人类主体多巴胺电影执行机动任务3,电影电机任务的时间将有望敏感。博Movi上课表示的在图像中的每个体素的多巴胺水平的时间过程。体素体素的方法,在PET普遍遭受低信号的信噪比,所以要尽量减少噪声固有的基于体素的活性曲线(TACS),我们采用一个创新的空间滤波器,'HYPR',8作为预处理步骤。这一步保留关键的时空特征响应像素,同时降低噪音。
吸烟是超过尼古丁发送。香烟中含有4000多种化学物质,除了尼古丁。虽然尼古丁被认为是主要负责初始上瘾的效果,所有其他的线索和感官元件成为增强一个习惯性吸烟者吸烟。我们选择研究整个吸烟的行为,这意味着,我们需要能够对图像吸烟者吸烟,而里面的PET扫描仪。不幸的是,吸烟谈到头部运动。为了消除头部运动伪影图像中,我们使用Vicra的动议正跟踪系统(NDI系统,滑铁卢,加拿大)和事件事件运动校正作为一个迭代的,分辨率恢复重建算法21的一部分。
我们新的扫描和分析方法,旨在引起捕捉短暂和局部的瞬态多巴胺是大脑的反应,成瘾性药物和行为的独特签名。我们的模型进行体素体素,产生一组动态的的纹状体多巴胺波动图像- 即多巴胺电影“。这些电影代表了一种新的时空网瘾的生物标志物,可以作为一个直接的,多维的风险指标成瘾性和/或疗效指标。
吸烟的多巴胺反应在PET文献的研究结果是不一致13-18。有可能是多方面原因造成的。各种方法上的困难出现的任何企图图像吸烟。最起码,必须与可能的运动伪影的数据,研究人员的二手烟暴露,多巴胺温和而短暂的变化,只有细微的改变导致了示踪剂的摄取和滞留,11 C-雷氯必利。
人工诱导多巴胺一个庞大而持续的反应可能会对未能通过施用静脉注射大剂量的尼古丁。然而,这将是我们的基本目标相反,在建立多巴胺电影吸烟。我们的目的是尽可能仔细检查整个的吸烟行为的多巴胺反应。在网瘾的研究,一个重要的区分被动管理药物的主体和自我管理。我们的目标是形象的自我管理 – 吸烟者吸烟他/她自己的首选品牌香烟 – 为了捕捉和描述吸烟简短的多巴胺反应。 PET分析通常假设的影响扫描时间相对长寿命的药物或其他挑战。因此,成像吸烟需要创新建模和实验PET。
在我们的协议中的关键步骤
在扫描仪促进吸烟
11 C-雷氯必利吸收多巴胺水平的微小变化的敏感性最大化
呈现的结果的解释的限制
<醇>应该指出的是,构造合适的假吸烟条件远非如此简单。对于吸烟者,他们的嘴将熄灭香烟单纯的行为可能是有益的,因此释放多巴胺。因此,但不期望的运动的控制很可能是可比较的努力和频率以在香烟的抽吸的定向电机运动,但不是运动,可能不以任何方式按钮或手动对象的操作,如与吸烟相关的。
未来
jove_content“> PET示踪剂摄取中存在的内源性神经递质水平的短期波动,我们已经开发了一种新的模式,由于模型是线性的参数,它可以快速,轻松地计算在许多体素配件等的终点体素,由-体素的基础上的PET数据的一个模型是“电影”。研究的D2受体示踪剂,11 C-雷氯必利,端点是多巴胺电影。多巴胺是关键神经递质参与大脑的处理奖励刺激,导致成瘾。由于某些刺激(最显着的香烟和酒精)产生只有轻微的,可能是短命的多巴胺变化,可能有电影研究这两个刺激的滥用潜力最大的,如果我们可以用我们的多巴胺电影多巴胺的释放指示的依赖或滥用的风险识别空间和时间模式,这些模式可以作为标记的疾病,疾病的风险,- 假设模式是可逆的 – 指标(药物或认知)疗效。关于我们的电影有什么,限制他们的多巴胺系统。所需要的是一个感兴趣的目标,是在相同的目标( 即 ,很容易由位移)的内源性配体的波动敏感的PET示踪剂。日期,已停止进展情况以查明可靠敏感的内源性神经递质多巴胺以外的PET示踪剂。在2010年的5 -羟色胺文学的审查,例如,画令人警醒的画面,目前我们的能力有限,检测5 -羟色胺的释放与PET 32。最近,已经有一些令人鼓舞的发展。一些出版物曾报道的5 -羟色胺的敏感性示踪剂海拔内源性的5 -羟色胺在非人类灵长类动物33-36,但在人类的领域等待着类似的示威。正如我们已经讨论别处<支持> 37,内源性神经递质浓度的变化的敏感性似乎是由一个最佳的速率从受体结合的示踪剂从组织血液流出的易于使用的的位移。一旦5 – 羟色胺配位体已被验证,并显示出具有这样的属性,然后5 – 羟色胺的电影也将是可能的。
目前,大部分PET与受体示踪剂的研究导致的参数图像的生成。参数化的形象是一个给定的示踪动力学模型参数评估在每一个像素在对象( 即大脑)的地图。 SRTM 38,39或产生一个或两个组织二室模型参数的图像里,区域流动参数,或BP,区域约束力的潜在价值,如传统机型的应用。这些参数都代表处于稳定状态的过程,被认为是生理常数。然而,有时,系统和/或过程的诠释erested是不稳定的。也就是说,它们是短暂的。就是这样短命多巴胺吸烟的情况。在这样的情况下,这是不可能用一个单一的参数图像表征多巴胺瞬态。它也不是适当的数据建模与模型是严格的时间参数不变。有必要与随时间变化的术语来描述的模型的纹状体中的多巴胺浓度的变化响应吸烟。使用这种模式时的自然输出与多巴胺示踪剂,是一部电影的多巴胺。这是一种新形式的图像输出功能,可能会刺激,需要新形式的分析,以最大限度地发挥其效用。
The authors have nothing to disclose.
感谢耶鲁PET中心化学示踪合成,成像示踪剂注入和图像采集和希拉女士黄专家流程图设计团队团队成员。
大部分的的ntPET技术的发展是得到R21 AA15077 E.莫里斯。 K.科斯格罗夫K02 DA031750支持。
Name of Reagent/Material | Company | Catalog Number | Comments |
Vicra | NDI Systems, Waterloo, Canada | ||
HRRT | Siemens | ||
Air Filter | Movex, Inc, Northampton, PA | LFK 175 | With extractor and clear hood |
11C-raclopride | prepared at Yale PET Center from O-Desmethyl precursor | ||
O-Desmethylraclopride | ABX advanced biochemical compounds, Radeberg, Germany | Product #1510 | Precursor of 11C-raclopride |
Table 1. Materials used. |