Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
주의력 설정 이동은인지 적 유연성과 집행 기능을 하나의 척도이다. 그것은 임의의 내부 규칙 ( "인지-주의력 세트") 사이를 전환 할 수있는 능력을 의미한다. 인간 주의력 설정 변속인지 유연성을 측정하기 위해 가장 널리 사용되는 신경 심리학 적 작업은 위스콘신 카드 정렬 검사 (WCST) (2) 및 더 최근의 더 정교한 버전 : 인트라 여분 차원 주의력 세트 시프트 (ID / 캠브리지 신경 심리 검사 자동화 된 배터리 (CANTAB) 3,4의 ED). 이러한 작업은 자폐증 5 포함한 정신 장애, 정신 분열증 (6), 파킨슨 병 (7), 강박 장애 (8) 및 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 (9)의 넓은 범위에서 특정 이상인지를 식별하기 위해 사용되어왔다. 임상 적 관련성과 WCST와 ID의 고체 방법 론적 접근 / ED 테스트는 AT & T가전임상 연구에서 10, 11과 동일한 시험 구현 racted 관심. 이러한 작업은 동일한 차원에서 관심의 이동, 이러한 차별적 학습, 반전 학습, 주의력 세트의 형성과 같은 다른인지 능력의 동일한 주제 내에서 선택적으로 측정 할 수 (. 즉, 내 차원 이동 : IDS)과 다른 사이 지각 차원 (즉, 여분의 차원 이동 :. EDS). 별개의 뇌 회로뿐만 아니라 병리학은 다양한 방법으로 이들 고유인지 기능을 변경할 수 있기 때문에 중요하다. 예를 들어, 이중 해리 또는 기능적 전문화 효과 (설치류) / 중간 (원숭이와 인간) 측면과 주의력 설정 이동 작업에서 PFC의 궤도 영역 사이 입증되었다. 안와 전두엽 피질 이러한 작업의 반전 단계에서 더 복잡하지만, 횡 / PFC 내측 영역은 여분 차원 변속 단에 적용12-14.
영장류 이러한 주의력 설정 이동 테스트 설치류 버전은 성공적으로 13-16를 생성하고있다. 그러나, 이들 설치류 버전의 일부 측면들은 애플리케이션 및 사용을 제한하고있다. 예를 들어, 이러한 작업은 수동으로 실행되며, 따라서 매우 노동 집약적 및 표준화하기 어렵다. 또한, 내측 자극 식품 강화제의 존재는 열을 선택 결정에 응답 동물과 바이어스 전위의 모호한 해석을 초래할 것이다. 이러한 특성 시험의 처리량과, 더 중요하게, 대규모 유전자 및 / 또는 약물 스크리닝 연구에의 응용을 제한하고있다.
이러한 한계를 극복하고, 설치류에서 ID / ED 시프트 패러다임의 응용 가능성을 향상시키기 위해, 여기 마우스에서인지 유연성을 테스트하는 신규 한 개의 챔버 조건화 기반 태스크를 제안한다. 이 신규 작업 밀접 인간 및 비에서 사용될 ID / ED 태스크를 본뜬영장류와 설치류 이전 버전의 문제를 우회.
이 연구에서 우리는 소설이 안정적으로 반전 학습, 주의력 세트의 형성과 이동을 통해인지 적 유연성을 측정 할 수있는 마우스 두 개의 챔버 ID / ED "오페론"작업을 자동으로 제시한다. 이 패러다임은 WCST와 일반적으로 인간과 인간이 아닌 영장류에 사용되는 ID / ED 작업 유사 및 설치류에 대한 이전 버전의 주요 한계를 극복한다. 이 오페론 패러다임이 큰 약물 및 / 또는 병진 의학에 높은 관련성 마우스의인지 (DYS)에 관련된 기능 유전자 검사를위한 새로운 효과적인 도구로 사용할 수 있습니다.
이 자동화 된 태스크는 설치류 용 이전에 사용 된 ID / ED 태스크에 비해 다음과 같은 장점이있다 : (1) 이는 (설명서 버전보다 덜 노동 집약적 인 절차를 가지고 예를 들면, 소프트웨어가 크게하여 간섭을 감소 과제의 모든 위상을 조절한다. 실험자); (2) 측정 parame의 주관성의 모든 소스를 제거TERS (예, 실험 동물이 실제로 선택 응답했다 여부를 판단 할 필요가 없다); (3) 마우스는 응답을 위해 보강 관련된 큐를 수행 할 수있는 가능성 (즉, 보상은 항상 자동적으로 중심 잡지에서 제공된다) 제거; (4) 임의의 환경 조건을 피할 수 (예를 들어, 미로와 다른 크기 / 재료에있어서, 수동으로 제조 큐 자극의 사용의 사용); (5)이 임상에서 사용 동등한 인간 작업에 따라, 서로 다른 자극의 넓은 범위의 세 가지 치수의 조작을 허용한다. 여기에서 우리는 쥐에서 데이터를 제시하지만, 비슷한 장점은 쥐에 대해도 예상 할 수 있습니다.
EDS의 비교 예에서 I) 열악한 성능 : areliable 주의력 집합 변속 성능을 식별하기 위해 이용 될 수있는 내부 구조체 – 유효 파라미터는 태스크의 중요한 단계가있다이전 단계 II) IDS2에 IDS에서 일반적인 개선 ED; ⅲ) 연속 반전 단계에서 특정 개선, 더 많은 동물이 내 세트 역전의 훈련으로, 더 나은 후속 내 세트 (20)를 전환은에서 수행해야한다 EDS 비교 EDSRe에 ⅳ) 더 나은 성능. 이 소설 ID / ED 오페론 작업은 CANTAB ID / ED 작업을 사용 영장류 및 버전 12, 13을 "파고"설명서를 사용하여 설치류에서 기존의 연구와 일치하는 모든 기능을 제공합니다. 또한,이 자동화 된 작업의 각 단계에 관계없이 (즉, 냄새, 질감과 빛) (19) 사용 관련 / 관련이없는 차원의 시험 해당하는 번호를 알게되었다. 이 사용되는 모든 자극 비슷한 돌출이 있고 주의력 세트 형성 및 / 또는 이동에 적합한 것을 보여 주었다. 우리의 실험은 EDS 해결에 어려움이 또한 응답 대기 시간의 증가에 의해 강조되고 있음을 입증. 처리 시간증가 열심히 차별 (21) 중 최적의 정확성을 유지합니다. 따라서, (18)을 해결하는 정보 처리, 의사 결정 및 문제의 속도의 지표로 응답하는 지연을 고려하여, EDS 동안 느린 대기 시간 설정 변속을 해결하는데 어려움에 직면 채용 전략을 반영하는 것이다.
우리는 새로운 장치가 효과적으로 더 '전통적인'주의력 세트 시프트 패러다임 (즉, 이차원) 시험에 걸쳐 두 개의 치수를 이용하여 사용될 수 있음을 도시했거나 함께 부착 된 세트 패러다임 사용을 의미 세 가지 차원. 관심 영역인지에 따라, 가장 적합한 프로토콜을 선택할 수있다. 이러한 패러다임 모두는 이전 인간, 영장류 및 설치류 7,12-17에 사용되어왔다. 그러나, 고착에 설정된 절차와 오전입니다 설정 이동의 다른 구성 요소를 구별 할 수있다인간의 환자 7,22에서 전두엽의 기능을 선택적으로 측정 광석. 또한, 이차원 패러다임에서 발생할 수있는 하나의 문제는 바이어스 결과를 알게 무관 수도있다. 배운 무관의 perseveration이 참석, 7 무관, 과거 정보에 대해 배울 수 없음을 의미한다. 피사체가 이전에 무관 차원 관심을 전환하는 데 필요로이 상황은, 이차원 패러다임의 EDS 단계에서 일어날 수있다. 이 경우, EDS 결핍으로 인해 이전에 중요한 치수 및 / 또는 현재 이전 무관 차원 주목 시프트 무능력 멀리 주목 시프트 무능력인지 분별 기본적 불가능하다. 장애는 단지 이전에 피드백을 강화과의 랜덤 협회 무관 만든 차원에 응답의 활성 억제를 반영 할 수있다. 한편, 부착 된 세트의 콘시 조건은, 새로운 관련 차원으로 이동하지 않으면 이전에 경험하지었기 때문에이 차원에 대한 사전 학습에 기인 할 수 없습니다. 실패, 따라서 이전에 관련 치수 perseveration을 반영한다. 결론적으로, 경우에도 '부착 된 세트'와 '두 차원'주의력이 설정 이동 유사한 결과가 발생할 수 있습니다 패러다임을, 우리가 명시 적으로 선호하는 부착 된 세트 perseveration 이유가 논의 정상적인 야생형 생쥐에서 위.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |