Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
К вниманию набор-смещение является мерой когнитивной гибкости и исполнительных функций 1. Это относится к способности переключения между произвольными внутренними правилами ("когнитивно-к вниманию наборы"). Наиболее широко используемые нейропсихологические задачи для измерения к вниманию установку переключение передач и познавательную гибкость в человека являются Висконсин тест сортировки карточек (WCST) 2 и более поздние и более изысканный вариант: внутри- и экстра-мерном к вниманию набор смены (ID / ЭД) из Кембриджского нейропсихологических тестов автоматизированной батарея (Кембриджский) 3,4. Эти задачи были использованы для идентификации конкретных когнитивных нарушений у широкого круга психических расстройств, включая аутизм, шизофрения 5 6, болезнь Паркинсона 7, обсессивно-компульсивные расстройства 8 и дефицита внимания / гиперактивности расстройства 9. Клиническая значимость и твердые методологический подход WCST и ID / ED тесты имеют ATTracted интерес к реализации подобных тестов в доклинических исследований 10,11. Эти задачи позволяют для селективного измерения в той же теме различных когнитивных способностей, таких как дискриминационный обучения, разворота обучения, формирования к вниманию набор, смещение внимания в той же размерности (т. Е, внутри сдвиг измерений: IDS) и между различными восприятия размеры (т.е. экстра-мерном сдвиг:. EDS). Это важно, потому что различные участки мозга, а также невропатологии может изменить эти различные когнитивные функции по-разному. Например, двойной диссоциации или функциональный эффект специализации была продемонстрирована между боковыми (у обезьян и человека) / медиальной (у грызунов) и орбитальных областей ПФУ в заданных к вниманию сдвига задач. В то время как орбитофронтальную кора более активное участие в повороте фаз этих задач, боковая / медиальная область ПФК регулирует этапы экстра-размерные сдвига12-14.
Грызунов версии этих сосредоточения внимания набор смены тестов для приматов были успешно создана 13-16. Тем не менее, некоторые аспекты этих версий грызунов были ограничения их применения и использования. Например, эти задачи вручную запустить и, следовательно, весьма трудоемкий и трудно стандартизировать. Кроме того, наличие пищевых подкреплений внутри стимулов может привести к неоднозначной интерпретации ответов на животных и потенциального смещения в выборе решений 10. Эти характеристики ограничивают пропускную способность тестирования и, что более важно, их применение в крупномасштабных генетических и / или наркотиков скрининг-исследований.
Чтобы преодолеть эти ограничения и повысить потенциальные применения ID / ED смены парадигм в грызунов, мы представляем здесь новый двухпалатный оперантного основе задачу для проверки когнитивной гибкости у мышей. Эта задача роман точно имитирует задачу ID / ED используется в человеческой и не-приматов и обходит проблемы ранних версий. грызунов
В этом исследовании мы представляем новый автоматизированный двухпалатный ID / ED "оперона" задачу мышей, которые способны надежно измерить когнитивные гибкость благодаря разворотной обучения, формирования к вниманию множеств и передач. Эта парадигма аналогична WCST и ID / ED задач, обычно используемых в человека и приматов и преодолевает основные ограничения предыдущих версий для грызунов. Эта парадигма Оперон может быть использован в качестве нового эффективного инструмента для большого препарата и / или генетических скринингов соответствующих когнитивных (дис) функции у мышей с высокой отношение к трансляционной медицины.
Эта автоматизированная задача имеют следующие преимущества по сравнению с ранее используемой ID / ED задачи для грызунов: (1) она имеет меньше процедур трудоемких, чем ручной версии (например, программное обеспечение регулирует все этапы задачи, значительно уменьшая Интервенции. экспериментатор); (2) исключает источник субъективности в измеряемом парамеметры (например, экспериментатор не требуется, чтобы судить, является ли животное на самом деле сделал выбор ответа); (3) оно исключает возможность, что у мышей может последовать армирующие связанных сигналы для того, чтобы сделать ответ (то есть, награда всегда автоматически доставлены в центральной журнала); (4) это позволяет избежать произвольных условий окружающей среды (например, использование лабиринтов и аппаратуры различных размеров / материалов, использование подготовленных вручную реплика стимулов); (5) он позволяет манипулировать различными размерами три с большим диапазоном различных стимулов, в соответствии с эквивалентным человека задач, используемых в клинической практике. Здесь мы представляем только данные от мышей, но подобные преимущества можно ожидать и для крыс.
Есть критические шаги в задаче, которые внутренние параметры конструкция недействительности, которые могут быть использованы для того, чтобы определить areliable к вниманию набор смены производительность: я) беднее производительности в COMPAR EDSред предыдущих этапах II) общего улучшения от IDS до IDS2; III) конкретного улучшение последовательных этапов разворота, а тем более животное обучается в течение посаженными развороты, тем лучше она должна выполнять на последующее течение съемочной Восстановление 20; IV) более высокую производительность в EDSRe по сравнению с ЭЦП. Этот роман ID / ED оперон задача представляет все эти функции, в соответствии с предыдущими исследованиями, у приматов с помощью CANTAB ID / ED задачу и грызунов с использованием ручного "копания" версию 12,13. Кроме того, каждый этап этой задачи автоматизированной стало известно, в эквивалентном количестве испытаний независимо от соответствующего размера / нерелевантной используемого (т.е., запах, текстура и свет) 19. Это показывает, что все используемые раздражители имеют аналогичную выпукло и пригодны для установки к вниманию пласта и / или смещения. Наши эксперименты показывают, что трудности в решении EDS также особо увеличения задержки отклика. Время обработкиувеличивается для поддержания оптимальной точности при твердых дискриминации 21. Таким образом, учитывая ожидания реагировать как показатель скорости обработки информации, принятия решений и решения проблем 18, более медленные задержки во время EDS, возможно, отражает стратегию, принятую к лицу трудности в решении поставленной передач.
Мы показали, что наша новое устройство может быть эффективно использован с более «классический» к вниманию набор смены парадигмы использования только два измерения на протяжении всего испытания (т.е. двумерный) или с застрял-в-набор парадигмы, подразумевая использование трех измерений. В зависимости от когнитивной области интереса, можно выбрать наиболее подходящую протокол. Оба этих парадигм ранее использовались в людях, приматов и грызунов 7,12-17. Тем не менее, застрял-в-установите порядок способен различать между различными компонентами установки смещения и утраРуды избирательное меру фронтальной доли функционирования в человеческих пациентов 7,22. Кроме того, одна проблема, которая может возникнуть в двумерном парадигмы ученые неуместность, что может исказить результаты. Узнал неуместность персеверация относится к неспособности присутствовать на и узнать о информации, которая была ранее значения 7. Такая ситуация может возникнуть в фазе EDS в двумерном парадигмы, как субъект обязан перенести внимание на ранее неактуальной измерении. В этом случае, в принципе невозможно различить ли дефицит EDS обусловлено невозможностью отвлечь внимание от ранее соответствующего размера и / или невозможности теперь переход внимание на ранее нерелевантной измерении. Обесценение может потом просто отражают активное торможение, отвечая на измерении ранее из значения его случайной ассоциации с армированием обратной связи. В противоположность этому, в застрял-в-Con установленусловие, отказ перейти к новой соответствующей размерности, не могут быть отнесены к какой-либо предварительной Узнав об этом измерении, так как он не был ранее испытывали. Отказ, следовательно, отражает персеверации к ранее соответствующей размерности. В заключение, даже если в нормальных мышей дикого типа "застрял-в-установите" и "двумерная" к вниманию набор смены парадигмы может производить аналогичные результаты, мы однозначно предпочитают застрял-в-установите персеверации по причинам, рассмотренным выше.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |