Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
注意定势移是认知灵活性和执行功能1的措施。它指的是任意的内部规则(“认知注意力集”)之间切换的能力。用于测量注意力定换挡和认知灵活性在人类中使用最广泛的神经心理任务是威斯康星卡片分类测试(WCST)2和一个较新的,更精版本:所述内和额外尺寸注意力定移(ID / ED)剑桥神经心理学测试自动化电池(CANTAB)3,4。这些任务已经被用于识别在广泛的精神障碍包括自闭症5,精神分裂症6,帕金森氏病7,强迫症8和注意力缺陷/多动障碍9的特定认知异常。临床相关性和WCST和ID的固体方式方法/ ED测试都ATT在类似的测试实施临床前研究10,11 racted兴趣。这些任务允许不同的认知能力,如歧视性的学习,逆转学习,形成一个注意力集中的在同一主题中的选择性测量,注意在同一维度中移动( 即 ,内维转变:IDS)之间和不同感性维度( 即额外维的转变:EDS)。这是至关重要的,因为不同的脑回路,以及神经病理学可能改变以不同的方式,这些不同的认知功能。例如,一个双重分离或功能专门化的效果已经证明的横向(在猴子和人)/内侧(在啮齿动物)和在PFC中的注意力定移任务轨道区域之间。当眶额皮层是更多地参与这些任务的反转阶段,横向/内侧PFC区管辖额外维度转变阶段12-14。
这些注意力集中移测试灵长类动物的啮齿动物版本已经成功生成13-16。然而,这些啮齿动物版本的一些方面已经限制了它们的应用和使用。例如,这些任务手动运行,因此,劳动密集型和难以标准化。此外,食品增强剂的存在下,刺激内部可能导致动物的反应和潜在偏差在选择决策10暧昧解释。这些特性限制测试的吞吐量和,更重要的是,它们在大规模的遗传和/或药物筛选研究应用。
为了克服这些限制,并以提高的ID / ED移范例在啮齿类动物中的潜在应用,我们在这里提出了一种新的双室操作性基于任务的小鼠进行测试认知灵活性。这种新颖的任务密切模仿人类和非使用的ID / ED任务人类的灵长类动物和规避早期版本的啮齿动物的问题。
在这项研究中,我们提出了一种新的自动两腔ID / ED“操纵子”的任务,老鼠即能可靠地测量通过逆转学习,注意力集中的形成和转移认知灵活性。这种模式是类似的WCST和ID / ED任务,在人类和灵长类常用克服了以前版本的啮齿动物的主要限制。此操纵子的范例可以作为一个新的有效的工具,大药物和/或在小鼠中具有高的相关性,以转化医学相关的认知(发育不良)功能的遗传筛查。
这种自动化的任务已经比以前使用的ID / ED任务啮齿类动物具有以下优点:(1)它具有比手动版本,劳动密集程度较低的程序(例如,软件调节任务的各个阶段,极大地减少干预的。实验者); (2)它消除主观性在测量parame任何来源TER值(例如,实验者不需要判断动物是否已经实际进行的选择响应); (3)它消除老鼠可能需要遵循加强相关线索,以便做出响应的任何可能性( 即报酬总是自动在该中心的杂志提供); (4)避免了任意的环境条件(例如,使用迷宫和不同尺寸/材料,设备,使用手工制作提示刺激); (5),它允许操作三个不同尺寸的具有大范围的不同的刺激,按照在临床环境中使用的等效人工任务。在这里,我们目前只有来自小鼠的数据,但类似的优点可能也将老鼠。
有在任务关键步骤,这是可用于以鉴定areliable注意力定移性能内部构建-有效性参数:在EDS COMPARⅰ)表现较差ED之前的阶段II)的IDS一般改善IDS2;三)在连续的反转阶段一个具体的改善,为更多的动物是在设定逆转培训,更好的后续之内设定的退步20应执行;在EDSRe四)更好的性能相比,EDS。这种新颖的ID / ED操纵子任务提供所有这些功能,在使用该CANTAB ID / ED任务灵长类和在使用手册“挖”12,13版本啮齿类与先前研究一致。此外,该自动化任务的每个阶段学了同等的实验中,不论使用 (即,气味,质地轻)19相关/不相关的维度。这表明,所有使用的刺激物有类似的显着性和适合于注意力集-形成和/或移位。我们的实验表明,在解决EDS的难度也强调了增加的响应延迟。处理时间增大到时更难歧视21保持最佳精度。因此,考虑延迟来响应作为信息处理,决策和解决问题18的速度的索引,EDS的期间较慢潜伏期可能反映通过面对在解决集变速困难的策略。
我们已经表明,我们的新颖装置可以被有效地与更多的“经典的”注意力定移范例仅采用两个维度在整个测试(即,两维)使用或与一个固定型中设定的范例,这意味着使用三个维度。根据感兴趣的认知领域,可以选择最合适的协议。这两个范例已在人类,灵长类动物和啮齿类动物7,12-17以前使用过。但是, 固定型中设定的程序是能够设定变速的不同组件之间进行区分,并且点矿石额叶功能的选择性措施在人类患者7,22。此外,可能发生在两维模式的一个问题是所学习无关强权偏压的结果。据悉无关perseveration指的是不能参加和了解,这在以前无关7的信息。这种情况可能发生在两维模式的EDS相位,作为主题需要的注意力转移到先前不相干尺寸。在这种情况下,基本上是不可能辨别的EDS赤字是否是由于无法从一个先前的相关尺寸和/或无法现在注意力转移到一个先前不相干维上转移开注意力。减值然后只是反映了回应先前作出无关通过其与强化的反馈随机关联维度的有效抑制。与此相反,在固定型中设置 CONDITION,故障转移到新的相关尺寸不能归因于这个层面,因为它以前没有经历过任何事先学习。失败,因此,反映perseveration到以前相关的维度。总之,即使在正常的野生型小鼠中的“固定型中设置”和“两维”注意力定移范例可能产生类似的结果,我们明确地更喜欢卡住合设置perseveration为原因所讨论以上。
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |