Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
注意セットシフトは、認知の柔軟性と執行1の尺度です。これは、任意の内部規定(「認知-注意セット」)を切り替えるする能力を指します。ヒトでの注意セットシフトと認知の柔軟性を測定するための最も広く使用されている神経心理学のタスクがあるウィスコンシンカード分類検査(WCST)2はより最近のもので、より洗練されたバージョン:内および余分な次元の注意セットシフト(ID /ケンブリッジ神経心理学的テスト自動バッテリー(CANTAB)3,4のED)。これらのタスクは、パーキンソン病、9 7、強迫性障害8および注意欠陥/多動性障害、統合失調症6、自閉症5を含む精神障害の広い範囲の特定の認知異常を識別するために使用されています。臨床的意義とWCSTの固体方法論的アプローチとID / EDテストATTを持っています前臨床研究10,11で同様の試験を実施することに関心をracted。これらのタスクは、同じディメンション内の注意のシフトは、そのような識別学習、逆転学習、注意セットの形成など、さまざまな認知能力の同一被験者内で選択的測定を可能にする( すなわち 、内寸法シフト:IDS)との間で異なります知覚的大きさ( すなわち 、余分な次元シフト:EDS)。明確な脳の回路と同様に、神経病理学は、さまざまな方法でこれらの明確な認知機能が変更される場合がありますので、これは非常に重要です。例えば、二重解離または機能特化効果は(げっ歯類における)/内側(サルおよびヒトにおける)横と注意セットシフトタスクにおけるPFCの軌道領域間実証されています。眼窩前頭皮質は、これらのタスクの反転段階でより複雑ですが、内側/外側PFC領域は、余分な次元の変速段を支配します12-14。
霊長類のためにこれらの注意セットシフトテストのげっ歯類のバージョンが正常に13-16を生成されています。しかし、これらの齧歯類のバージョンのいくつかの側面は、アプリケーションや使用が制限されています。例えば、これらのタスクは手動で実行されるため、非常に労働集約と標準化が難しいです。また、刺激の内側食品強化剤の存在は、選択作り10における動物の応答と潜在的バイアスの曖昧な解釈になる可能性があります。これらの特性は、テストのスループットと、より重要なことには、大規模な遺伝的および/または薬物スクリーニング研究におけるその適用を制限しています。
これらの制限を克服し、げっ歯類でのID / EDシフトパラダイムの潜在的なアプリケーションを強化するために、我々はここでは、マウスの認知の柔軟性をテストするための新規な二室のオペラント・ベースのタスクを提示します。この新規タスクが密接に人間と非で使用されるID / EDタスクを模倣ヒト霊長類およびそれ以前の齧歯類のバージョンの問題を回避します。
本研究では、確実に逆転学習、注意セットの形成とシフトを通じて認知の柔軟性を測定することができるマウスのための新規の自動化された二室のID / ED「オペロン」タスクを提示します。このパラダイムは、一般的に、ヒトおよびヒト以外の霊長類で使用WCSTとID / EDタスクに類似しており、げっ歯類のための以前のバージョンの主な限界を克服します。このオペロンのパラダイムは、大きな薬物および/ または翻訳薬に高い関連性を有するマウスにおける認知(DYS)に関連する機能の遺伝的スクリーニングのための新しい効果的なツールとして使用することができます。
この自動化されたタスクは、げっ歯類のために以前に使用されるID / EDタスクに対して以下の利点があります:(1)それは、マニュアルのバージョン(例えばより少ない労働集約手順を持って、ソフトウェアを大幅により介入を減らす、タスクのすべての段階を調節します。実験者); (2)これは、測定されたパラメにおける主観性の任意のソースを排除しますター(例えば、実験者は、動物が実際に選択応答を行っているか否かを判断する必要はありません)。 (3)それはマウスが( すなわち、報酬は常に自動的に中央雑誌で配信される)応答を行うために、強化関連の手がかりをたどるかもしれないという可能性を排除します。 (4)それは、任意の環境条件(例えば、迷路と異なるサイズ/素材の装置、手動で作成したキュー刺激の使用を使用することを)回避します。 (5)それは、臨床現場で使用される同等の人間のタスクに応じて、異なる刺激の大規模な範囲を持つ三つの異なる次元の操作を可能にします。ここでは、唯一のマウスからのデータを提示したが、同様の効果をラットでも期待されることがあります。
EDS比較例におけるI)劣った性能:areliable注意セット・シフティング性能を識別するために使用することができ、内部構造物、有効なパラメータであるタスクでの重要なステップがあり、以前の段階II)IDS2にIDSからの一般的な改善にエド。 III)の連続逆転段階で具体的な改善、より多くの動物は内・セット逆転で訓練されているように、より良い、それがその後の内セット20を反 転部に実行する必要があります。 EDSに比べEDSReにおけるIV)より良い性能。この新規のID / EDオペロンタスクはCANTAB ID / EDタスクを使用して、霊長類およびバージョン12,13を 「掘る」マニュアルを使用するげっ歯類の以前の研究と一致して、これらすべての機能を提供します。また、この自動化されたタスクの各段階にかかわらず使用される関連/無関係の寸法の試験と同等の数( すなわち、匂い、質感と光)19に学習されました。これは、使用される全ての刺激が類似の顕著性を有し、注意セットの形成及び/又は移動するのに適していることを実証しました。我々の実験では、EDSの解決の難しさは、応答待ち時間の増加によって強調されることを実証しています。処理時間難しい差別21の間に最適な精度を維持するために増加します。このように、情報処理、意思決定や問題を解決する18の速度の指標として対応する遅延を考慮して、EDSの間遅いレイテンシがセットシフトを解くことの困難に直面して採用した戦略を反映する可能性があります。
私たちは、新規な装置が効果的に使用することを示唆し、テスト( すなわち、二次元)を通じて、またはスタック・イン・セットパラダイムと2次元のみを採用し、より「古典的」注意セットシフトパラダイムで使用することができることを示しました三次元の。関心の認知領域に応じて、最も適切なプロトコルを選択することが可能です。これらのパラダイムの両方が以前にヒト、霊長類およびげっ歯類7,12-17で使用されてきました。しかし、 スタック・イン・セットの手順は、セット・シフトの異なる構成要素を区別することができ、午前でヒト患者7,22に前頭葉機能の選択基準を鉱石。また、2次元パラダイムにおいて発生する可能性のある一つの問題は、バイアスの結果を学んだかもしれない無関係です 。学んだ見当違いの固執は、に出席し、7以前は無関係だった情報を知ることができないことを指します。被験体は、以前に無関係な寸法に注意をシフトするために必要とされるこの状況は、2次元パラダイムのEDS段階で起こり得ます。この場合には、EDS赤字が離れ以前に関連する寸法および/または今以前に無関係な寸法に注意をシフトすることができないことから注目をシフトすることができないことに起因するものであるかどうかを見分けることは基本的に不可能です。減損は、その後、直前のフィードバックを強化とのランダム会合により、無関係製の次元への対応の活性阻害を反映することができます。これとは対照的に、 スタック・イン・セット詐欺でそれは以前に経験されていなかったので、新しい関連の次元に移行するdition、失敗は、この次元についての事前学習に起因することはできません。失敗は、そのため、以前に関連するディメンションに固執を反映しています。結論として、通常の野生型マウスでは「スタック・イン・セット」場合でも、および「二次元」注意セットシフトパラダイムは、同様の結果が生じる可能性があり、我々は明確に論じた理由のために立ち往生インセット保続を好みます上記。
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |