Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
Oppmerksomhets set-giring er et mål på kognitiv fleksibilitet og eksekutive funksjoner 1. Det refererer til evnen til å veksle mellom vilkårlige interne regler ("kognitive-oppmerksomhetssett"). De mest brukte nevropsykologiske oppgaver for måling oppmerksomhets set-giring og kognitiv fleksibilitet hos mennesker er Wisconsin Card Sorting Test (WCST) to og en nyere og mer raffinert utgave: den intra- og ekstra-dimensjonale oppmerksomhets set-skiftende (ID / ED) av Cambridge Nevropsykologisk Test Automated Battery (Cantab) 3,4. Disse oppgavene har blitt brukt til å identifisere spesifikke kognitive avvik i et bredt spekter av psykiske lidelser, inkludert autisme 5, schizofreni 6, Parkinsons sykdom 7, obsessive compulsive lidelser 8 og attention-deficit / hyperaktiv lidelser 9. Den kliniske relevansen og solid metodisk tilnærming av WCST og ID / ED tester har attracted interesse i gjennomføringen av lignende tester i preklinisk forskning 10,11. Disse oppgavene gir mulighet for selektiv måling innenfor samme gjenstand for ulike kognitive evner som diskriminerende læring, reversering læring, dannelse av en oppmerksomhets sett, skiftende oppmerksomhet innenfor samme dimensjon (. Dvs. intra-dimensjonale shift: IDS) og mellom ulike perseptuelle dimensjoner (dvs. ekstra-dimensjonale skiftet.: EDS). Dette er avgjørende fordi distinkte hjernen kretser, samt nevropatologi kan endre disse ulike kognitive funksjoner på forskjellige måter. For eksempel har en dobbel dissosiasjon eller funksjonell spesialisering effekt er påvist mellom den laterale (hos aper og mennesker) / medial (hos gnagere) og orbital regioner av PFC i oppmerksomhets set-skiftende oppgaver. Mens orbitofrontal cortex er mer involvert i reversering faser av disse oppgavene, styrer lateral / medial PFC region de ekstra-dimensjonale skift etapper12-14.
Gnager versjoner av disse oppmerksomhets set-skiftende tester for primater har blitt generert 13-16. Imidlertid har enkelte aspekter av disse gnager versjoner blitt begrense sine søknader og bruk. For eksempel er disse oppgavene manuelt drevet og derfor meget arbeidskrevende og vanskelig å standardisere. Videre kan tilstedeværelsen av mat forsterkere inne stimuli resultere i en tvetydig tolkning av dyre svar og potensielle skjevheter i valg-making 10. Disse egenskapene har begrenset gjennomstrømningen av testing og, enda viktigere, deres anvendelse i store genetiske og / eller narkotika-screening studier.
For å overvinne disse begrensningene og å forbedre den potensielle anvendelser av ID / ED skift paradigmer i gnagere, presenterer vi her en ny to-kammer operant basert oppgave å teste kognitiv fleksibilitet i mus. Denne romanen oppgaven etterligner nøye ID / ED oppgaven brukes i menneskelige og ikke-menneskelige primater og omgår problemene med tidligere gnager versjoner.
I denne studien presenterer vi en ny automatisert to-kammer ID / ED "Operon" oppgave for mus som er i stand til å pålitelig måle kognitiv fleksibilitet gjennom reversering læring, oppmerksomhets sett formasjon og skiftende. Dette paradigmet er analog til WCST og ID / ED oppgaver som vanligvis brukes i humane og ikke-humane primater og overvinner de store begrensningene i de tidligere versjoner for gnagere. Dette Operon paradigmet kan brukes som et nytt effektivt verktøy for store medikament og / eller genetiske screenings relevante for kognitive (dys) funksjoner hos mus med høy relevans til translasjonell medisin.
Denne automatiserte oppgaven har følgende fordeler fremfor tidligere brukt ID / ED oppgave for gnagere: (1) det har mindre arbeidskrevende prosedyrer enn de manuelle versjoner (f.eks programvaren regulerer alle faser av oppgaven, i stor grad redusere intervensjoner ved. eksperimentator); (2) det eliminerer enhver kilde av subjektivitet i den målte Paramemeterne (for eksempel er eksperimentator ikke nødvendig å bedømme hvorvidt dyret faktisk har gjort et valg respons); (3) den eliminerer enhver mulighet for at musene kunne følge armeringsrelaterte signaler for å foreta en respons (dvs. belønningen alltid automatisk leveres i sentrum magasin); (4) den unngår vilkårlige miljøforhold (f.eks bruk av labyrinter og apparater av forskjellige størrelser / materialer, bruk av manuelt forberedt cue stimuli); (5) det tillater manipulering av tre forskjellige dimensjoner med et stort spekter av ulike stimuli, i henhold til de tilsvarende menneskelige oppgaver som brukes i klinisk setting. Her presenterer vi data bare fra mus, men lignende fordeler kan forventes også for rotter.
Det er viktige trinn i oppgaven, som er interne konstruksjonen-validitet parametere som kan brukes for å identifisere areliable oppmerksomhets set-skiftende ytelse: i) dårligere ytelse i EDS komparativeed til tidligere stadier ii) en generell forbedring fra IDS til IDS2; iii) en bestemt forbedring i påfølgende reversering etapper, som mer et dyr er opplært i løpet innstilte føringer, jo bedre skal utføre på påfølgende innen sett føringer 20; iv) bedre ytelse i EDSRe sammenlignet med EDS. Denne romanen ID / ED operon oppgaven presenterer alle disse funksjonene, i samsvar med tidligere studier i primater bruker Cantab ID / ED oppgave og hos gnagere ved hjelp av manuell "grave" versjon 12,13. Dessuten ble hver fase av denne automatiske oppgave lært på et tilsvarende antall forsøk uavhengig av den aktuelle / irrelevant dimensjon brukes (dvs. lukt, tekstur og lys) 19. Dette viser at alle de stimuli som benyttes har lignende salience og er egnet for oppmerksomhets set-dannelse og / eller forskyvning. Våre forsøk viser at vanskeligheten i å løse EDS er også fremhevet av økningen i respons ventetider. Behandlingstidøker for å opprettholde optimal nøyaktighet under hardere diskriminering 21. Dermed vurderer ventetid for å svare som en indeks på hastigheten på informasjonsbehandling, beslutningstaking og problemløsning 18, kanskje tregere ventetider i løpet av EDS reflektere en strategi vedtatt å møte vanskeligheter med å løse set-giring.
Vi har vist at vår nye apparat kan brukes effektivt med mer "klassisk" oppmerksomhets set-skiftende paradigme ved anvendelse av bare to dimensjoner gjennom hele testen (dvs. to-dimensjon) eller med en fast-i-set paradigmet, noe som innebærer bruken av tre dimensjoner. Avhengig av kognitive domenet av interesse, er det mulig å velge den mest passende protokoll. Begge disse paradigmer har tidligere blitt brukt i mennesker, primater og gnagere 7,12-17. Imidlertid er den fast-i-satt fremgangsmåte i stand til å skille mellom ulike komponenter av set-giring og er ammalm selektiv mål på frontallappen funksjon hos mennesker 7,22. Videre er et problem som kan oppstå i de to-dimensjonen paradigmet den lærde irrelevans som kan påvirke resultatene. Lært irrelevans perseverasjon viser til manglende evne til å ivareta og lære om opplysninger som tidligere var irrelevant 7. Denne situasjonen kan oppstå i EDS fase av to-dimensjonen paradigmet, som emnet er nødvendig for å forskyve hensyn til den tidligere irrelevant dimensjon. I dette tilfelle er det i utgangspunktet mulig å skjelne om en EDS underskudd skyldes den manglende evne til å skifte fokus fra et tidligere aktuell dimensjon og / eller manglende evne til å nå forskyve fokus på et tidligere irrelevant dimensjon. Funksjon kan da bare reflektere aktiv hemming av å svare på en dimensjon tidligere gjort irrelevant ved sin tilfeldig tilknytning forsterkende tilbakemeldinger. I motsetning til dette, i fast-i-set condition, kan unnlatelse av å skifte til den nye relevant dimensjon ikke tilskrives noen realkompetanse om denne dimensjonen, siden det ikke hadde blitt opplevd tidligere. Svikt, og derfor reflekterer perseverasjon til den tidligere aktuelle dimensjon. I konklusjonen, selv om det i normale villtype mus den "stuck-in-set" og "to-dimensjon 'oppmerksomhets set-skiftende paradigmer kan produsere lignende resultater, vi uttrykkelig foretrekker stuck-in-set perseverasjon av grunner diskutert over.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |