Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
Dikkat set-değişen bilişsel esneklik ve yönetici işlevler 1 bir ölçüsüdür. Bu keyfi iç kurallar ("bilişsel-dikkat setler") arasında geçiş yapmak için yeteneğini ifade eder. İnsanlarda dikkat set-değişimini ve bilişsel esneklik ölçmek için en yaygın olarak kullanılan nöropsikolojik görevleri Wisconsin Kart Eşleme Testi (WKET) 2 ve daha yeni ve daha rafine versiyonu: intra ve ekstra boyutlu dikkat set değişen (ID / Cambridge Nöropsikolojik Testi Otomatik Pil (Cantab) 3,4 ED). Bu görevler, otizm, zihinsel 5 de dahil olmak üzere bozuklukları, şizofreni 6, Parkinson hastalığı 7, obsesif kompulsif rahatsızlıklar 8 ve dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu 9 geniş bir spesifik bilişsel anormallikleri tanımlamak için kullanılmıştır. Klinik önemi ve WCST ve kimliği katı metodolojik yaklaşım / ED testleri att varpreklinik araştırma 10,11 benzer testlerin uygulanmasında racted ilgi. Bu görevler aynı boyut içinde dikkat kayması gibi ayrımcı öğrenme, ters öğrenme, bir dikkat seti oluşumu gibi farklı bilişsel yetenekleri aynı konu içinde seçici ölçümü için izin (., Yani içi boyutlu shift: IDS) ve farklı arasındaki algısal boyutları (yani ekstra boyutlu kayması:. EDS). Farklı beyin devreleri gibi nöropatoloji farklı şekillerde bu farklı bilişsel işlevler değiştirebilecek, bu çok önemlidir. Örneğin, bir çift ayrılma ya da fonksiyonel uzmanlaşma etkisi (kemirgenlerde) / medial (maymunlarda ve insanlarda) yanal ve dikkat set-değişen görevler PFC yörünge bölgeleri arasında gösterilmiştir. Orbitofrontal korteks bu görevlerin ters aşamalarında daha fazla yer olsa da, yan / medial PFC bölge ekstra boyutlu vardiya aşamaları yönetir12-14.
Primatlar bu dikkat set-değişen testlerin Kemirgen versiyonları başarıyla 13-16 üretilmiştir. Ancak, bu kemirgen sürümleri bazı yönlerini kendi uygulamaları ve kullanımını sınırlayan oylandı. Örneğin, bu görevler elle çalıştırılan ve bu nedenle son derece emek yoğun ve standardize etmek zor. Ayrıca, uyaranlara içinde gıda reinforcers varlığı 10 seçim yapma hayvan tepkiler ve potansiyel önyargı belirsiz yorumlanmasına neden olabilir. Bu özellikler, test hacmi ve daha da önemlisi, büyük ölçekli, genetik ve / veya ilaç tarama çalışmalarda uygulama sınırlıdır.
Bu sınırlamaları aşmak için ve kemirgenler ID / ED vardiya paradigmalar potansiyel uygulamaları geliştirmek için, biz burada farelerde bilişsel esneklik test etmek için yeni bir iki odacıklı edimsel tabanlı görev sunuyoruz. Bu yeni görev yakından insan ve olmayan kullanılan kimlik / ED görevi taklitİnsan primatlar ve önceki sürümleri kemirgen sorunlarını circumvents.
Bu çalışmada bir roman güvenilir ters öğrenme, dikkat set oluşumu ve değişen yoluyla bilişsel esneklik ölçebilir fareler için iki odacıklı ID / ED "Operon" görevi otomatik sunuyoruz. Bu paradigma WCST ve yaygın olarak insan ve insan olmayan primatlarda kullanılan kimlik / ED görevleri benzer ve kemirgenler için önceki sürümlerinde önemli kısıtlamaların üstesinden. Bu Operon paradigma büyük ilaç ve / veya translasyonel tıp yüksek alaka ile farelerde bilişsel (dys) ile ilgili fonksiyonlar genetik gösterimleri için yeni etkili bir araç olarak kullanılabilir.
Bu otomatik görev kemirgenler için daha önce kullanılan kimlik / ED görevi üzerinde şu avantajları var: (1) (manuel versiyonları daha az emek-yoğun prosedürleri vardır, örneğin, yazılım büyük ölçüde tarafından azaltıcı müdahaleler, görevin tüm aşamalarını düzenler. deneyci); (2) ölçülen parametre tek öznellik herhangi kaynağını ortadan kaldırırters (örneğin, deneyci hayvan aslında bir seçim yanıtı yapmış olsun veya olmasın yargılamak için gerekli değildir); (3) fareler bir yanıt yapmak için takviye ile ilgili ipuçlarını takip edin ihtimaliniz (yani, ödül her zaman otomatik olarak merkez dergisinde teslim edilir) ortadan kaldırır; (4) isteğe bağlı çevre koşulları önler (örneğin, labirentler ve farklı boyutlarda / malzemelerin aparatın el hazırlanan işaret uyaranların kullanımı kullanımı); (5) Bu klinik ortamda kullanılan, eşdeğer insan görevlerine göre farklı uyarıcılara geniş bir yelpazesi ile üç farklı boyutlarda manipülasyonu sağlar. Burada sadece farelerden veri mevcut, ancak benzer avantajlar sıçanlar için de beklenebilir.
EDS karş i) yoksul performans: areliable dikkat set-değiştirme performansı tanımlamak için kullanılabilecek iç yapı-geçerlik parametreleri görev kritik adımlar vardırönceki aşamalarda ii) IDS2 için IDS genel bir iyileşme ed; iii) ardışık ters aşamalarında belirli bir iyileşme daha bir hayvan içinde set ters eğitilmiş gibi, o kadar iyi izleyen içi sette 20 ters çevrilmesine ilişkin yapmalıdır; EDS ile karşılaştırıldığında EDSRe iv) daha iyi performans. Bu yeni kimlik / ED operon görev Cantab ID / ED görevini kullanarak primatlarda ve sürüm 12,13 "kazma" kitabını kullanarak kemirgenlerde önceki çalışmalarla tutarlı tüm bu özellikleri, sunar. Üstelik bu otomatik görevin her aşamasında olursa olsun (yani, koku, doku ve ışık) 19 kullanılan ilgili / ilgisiz boyutunun çalışmaların eşdeğer sayıda öğrenildi. Bu, kullanılan tüm uyaranlara benzer çıkıntı var ve dikkat set-oluşumu ve / veya değişen uygun olduğunu göstermiştir. Bizim deneyler EDS çözümünde zorluk da tepki gecikmeleri artış ile vurgulanır ortaya koymaktadır. İşlem süresiartışlar sert ayrımcılıklara 21 sırasında optimum doğruluğunu sağlamak için. Böylece, 18 çözme bilgi işlem, karar verme ve problem hızı indeksi olarak yanıt gecikme dikkate EDS sırasında yavaş gecikmeleri set-kayması çözümünde zorluk karşısında benimsenen bir strateji yansıtıyor olabilir.
Bizim yeni cihaz etkin bir şekilde daha 'klasik' dikkat set değişen paradigma (yani iki boyutlu) test boyunca sadece iki boyut istihdam ile kullanılabileceğini göstermiştir veya var olan bir sıkışmış-in-set paradigma, kullanımı ima Üç boyutun. Ilgi bilişsel alanda bağlı olarak, en uygun protokolü seçmek mümkündür. Bu paradigmaların bir iki, daha önce insan, primat ve kemirgenler 7,12-17 kullanılmıştır. Bununla birlikte, takılıp-in-set prosedürü ve am set-vites farklı bileşenleri arasında ayrım yapabiliyorinsan hastalarda 7,22 frontal lob işleyişi seçici ölçü cevher. Ayrıca, iki boyutlu paradigma oluşabilecek bir problem önyargı sonuçlarını olabilir öğrenilen irrelevance olduğunu. Öğrenilmiş irrelevance perseverasyon katılmak ve 7 alakasız önceden olduğu bilgiler hakkında bilgi edinmek için yetersizlik anlamına gelir. Konusu daha önce alakasız boyutuna dikkat değişiklikleri için gerekli olduğu gibi bu durum, iki boyutlu bir paradigma EDS aşamasında oluşabilir. Bu durumda, bir EDS açığı nedeniyle daha önce ilgili boyut ve / veya artık önceden ilgisiz boyutuna dikkat kaydırmaya yetersizlik uzak dikkat kaydırmaya yetersizlik olup olmadığını ayırt etmek neredeyse imkansız. Düşüş sonra sadece daha önce geri takviye ile rastgele dernek tarafından alakasız yapılan bir boyuta yanıt aktif inhibe yansıtabilir. Bunun aksine, takılıp-in-set condition, yeni alakalı boyuta geçiş için başarısızlık daha önce deneyimli olmasaydı beri bu boyutları hakkında herhangi bir önceki öğrenmelerin isnat edilemez. Arıza, bu nedenle, daha önce uygun bir boyuta perseverasyon yansıtır. Sonuç olarak, olsa bile 'stuck-in-set' ve 'iki boyutlu' dikkat set değişen benzer sonuçlar üretebilir paradigmaları, biz açıkça tercih takılıp-in-set perseverasyon nedenleri tartışıldı normal wild-tip farelerde Yukarıda.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |