Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
Atencional puesta a cambio es una medida de la flexibilidad cognitiva y funciones ejecutivas 1. Se refiere a la capacidad de cambiar entre las normas internas arbitrarias ("conjuntos cognitivo atencional"). Las tareas neuropsicológicas más utilizados para medir atencional puesta a cambio y flexibilidad cognitiva en los seres humanos son la tarjeta de la prueba de Wisconsin Clasificación (WCST) 2 y una versión más reciente y más refinado: el intra y extra-dimensional atencional conjunto cambiante (ID / ED) de la prueba de la batería neuropsicológica automatizada de Cambridge (CANTAB) 3,4. Estas tareas se han utilizado para identificar anormalidades cognitivas específicas en una amplia gama de trastornos mentales, incluyendo el autismo, esquizofrenia 5 6, trastornos de la enfermedad de Parkinson 7, trastornos obsesivos compulsivos 8 y déficit de atención / hiperactividad 9. La relevancia clínica y enfoque metodológico sólido del WCST y el ID / pruebas ED tienen attracted interés en la aplicación de pruebas similares en la investigación preclínica 10,11. Estas tareas permiten la medición selectiva dentro del mismo tema de diferentes habilidades cognitivas como el aprendizaje discriminativo, el aprendizaje de inversión, la formación de un conjunto de atención, el desplazamiento de la atención dentro de la misma dimensión (. Es decir, desplazamiento intra-dimensional: IDS) y entre diferentes dimensiones perceptivas (es decir, cambio extra-dimensional:. EDS). Esto es crucial porque los circuitos cerebrales distintas, así como neuropatología podrían alterar estas funciones cognitivas distintas en diferentes maneras. Por ejemplo, una doble disociación o efecto especialización funcional se ha demostrado entre el lateral (en los monos y los seres humanos) / medial (en roedores) y las regiones orbitales del PFC en las tareas de configuración cambiante de atención. Mientras que la corteza orbitofrontal está más involucrado en las fases de inversión de estas tareas, la región PFC lateral / medial rige las etapas de cambio extra-dimensionales12-14.
Versiones de roedores de estas pruebas de ajuste de desplazamiento de atención para los primates se han generado con éxito 13-16. Sin embargo, algunos aspectos de estas versiones de roedores se han limitando sus aplicaciones y su uso. Por ejemplo, estas tareas se ejecutan manualmente y por lo tanto altamente laborioso y difícil de estandarizar. Por otra parte, la presencia de los refuerzos de alimentos dentro de los estímulos podría dar lugar a una interpretación ambigua de las respuestas de los animales y los posibles sesgos en la elección de decisiones 10. Estas características han limitado el rendimiento de las pruebas y, más importante, su aplicación en estudios genéticos y / o de detección de drogas a gran escala.
Para superar estas limitaciones y para mejorar las aplicaciones potenciales de los paradigmas de cambio de ID / ED en roedores, presentamos aquí una tarea basada en operante de dos cámaras novela para poner a prueba la flexibilidad cognitiva en ratones. Esta tarea novela imita la tarea ID / ED utilizada en humanos y no-primates humanos y elude los problemas de versiones anteriores de roedores.
En este estudio presentamos una novela automatizado de dos cámaras ID / ED tarea "Operon" para los ratones que es capaz de medir con fiabilidad la flexibilidad cognitiva a través del aprendizaje de inversión, la formación set atencional y el desplazamiento. Este paradigma es análoga a la WCST y las tareas / ED ID comúnmente utilizados en primates humanos y no humanos y supera las principales limitaciones de las versiones anteriores para los roedores. Este paradigma Operón se puede utilizar como una nueva herramienta eficaz para grandes de drogas y / o exámenes genéticos pertinentes para cognitivos (dis) funciones en ratones con alta relevancia para la medicina traslacional.
Esta tarea automatizada tienen las siguientes ventajas sobre utilizado previamente tarea / ED ID para roedores: (1) que tiene menos procedimientos de trabajo intensivo que las versiones manuales (por ejemplo, el software regula todas las fases de la tarea, disminuyendo en gran medida las intervenciones de la. experimentador); (2) que elimina cualquier fuente de subjetividad en la pará medidotros (por ejemplo, el experimentador no está obligado a juzgar si el animal ha hecho realidad una respuesta elección); (3) que elimina cualquier posibilidad de que los ratones podrían seguir las señales relacionadas con refuerzo-con el fin de dar una respuesta (es decir, la recompensa siempre se entrega de forma automática en la revista del centro); (4) evita condiciones ambientales arbitrarias (por ejemplo, el uso de laberintos y aparatos de diferentes tamaños / materiales, el uso de estímulos de referencia elaborados manualmente); (5) que permite la manipulación de las tres dimensiones distintas con una gran variedad de estímulos, de acuerdo a las tareas humanas equivalentes utilizados en el ámbito clínico. Aquí presentamos los datos sólo de los ratones, pero ventajas similares Puede preverse también para ratas.
Hay pasos críticos en la tarea, que son parámetros de construcción-de validez interna que se pueden utilizar con el fin de identificar el desempeño conjunto cambiante atencional areliable: i) el rendimiento más pobre en el compar EDSed a etapas anteriores ii) una mejora general de IDS para IDS2; iii) una mejora específica en etapas consecutivas de inversión, ya que cuanto más un animal está entrenado en dentro-establecidos reversiones, mejor debería llevar a cabo en la posterior dentro del conjunto de las inversiones de 20; iv) un mejor rendimiento en el EDSRe en comparación con el EDS. Esta tarea operón ID / ED novela presenta todas estas características, en consonancia con estudios previos en los primates mediante la tarea CANTAB ID / ED y en roedores utilizando el manual de "cavar" versión 12,13. Además, cada etapa de esta tarea automatizada se conoció en un número equivalente de ensayos con independencia de la dimensión relevante / irrelevante utilizado (es decir, el olor, la textura y la luz) 19. Esta demostrado que todos los estímulos utilizados tienen relevancia similar y son adecuados para set-formación y / o cambio atencional. Nuestros experimentos demuestran que la dificultad en la solución del EDS también se pone de relieve por el aumento de las latencias de respuesta. Tiempo de procesamientoaumenta para mantener la precisión óptima durante discriminaciones difíciles 21. Por lo tanto, teniendo en cuenta la latencia de respuesta como un índice de velocidad de procesamiento de la información, la toma de decisiones y resolución de problemas 18, las latencias más lentos durante la EDS podrían reflejar una estrategia adoptada para hacer frente a la dificultad en la solución de la puesta a punto de cambio.
Hemos demostrado que nuestro aparato novedoso se puede utilizar eficazmente con el más paradigma conjunto de desplazamiento atencional "clásico" que emplea sólo dos dimensiones durante toda la prueba (es decir, los dos-dimensión) o con un pegado-in-set paradigma, lo que implica el uso de tres dimensiones. Dependiendo del dominio cognitivo de interés, es posible seleccionar el protocolo más apropiado. Ambos de estos paradigmas se han utilizado previamente en los seres humanos, primates y roedores 7,12-17. Sin embargo, el procedimiento de pegado-in-set es capaz de distinguir entre los diferentes componentes de la puesta a punto de cambio y es ammineral medida selectiva de funcionamiento del lóbulo frontal en pacientes humanos 7,22. Por otra parte, uno de los problemas que podrían ocurrir en el paradigma de dos dimensiones es la irrelevancia aprendido que podría sesgar los resultados. Aprendido perseveración irrelevancia se refiere a la incapacidad para atender y aprender acerca de la información que antes era irrelevante 7. Esta situación puede ocurrir en la fase de EDS del paradigma de dos dimensiones, ya que se requiere el tema para desplazar la atención a la dimensión previamente irrelevante. En este caso, es básicamente imposible de discernir si un déficit EDS es debido a la incapacidad para desviar la atención de una dimensión y / o la incapacidad para desviar la atención ahora a una dimensión previamente irrelevante previamente relevante. Deterioro puede entonces simplemente reflejar la inhibición activa de responder a una dimensión previamente hecho irrelevante por su asociación aleatoria con refuerzo de realimentación. En contraste, en el aire atrapado-in-setcondición, el hecho de pasar a la nueva dimensión relevante no puede atribuirse a ninguna formación previa sobre esta dimensión, ya que no había experimentado antes. Si no, por lo tanto, refleja la perseverancia con la dimensión previamente relevante. En conclusión, aunque en ratones normales de tipo salvaje de la 'pegada-en-set "y el" dos dimensiones "atencional conjunto que cambia los paradigmas podría producir resultados similares, preferimos expresamente la engreída en establecer perseveración por las razones expuestas arriba.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |