Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
Opmærksomhedsgraden set-shifting er et mål for kognitiv fleksibilitet og udøvende funktioner 1. Det refererer til evnen til at skifte mellem vilkårlige interne regler ("kognitiv-opmærksomhedsgraden sæt"). De mest anvendte neuropsykologiske opgaver til måling opmærksomhedsgraden set-shifting og kognitiv fleksibilitet i mennesker er Wisconsin Card Sorting Test (WCST) 2 og en nyere og mere raffineret udgave: den intra- og ekstra-dimensionelle opmærksomhedsgraden set-skiftende (ID / ED) i Cambridge Neuropsykologisk Test Automatiseret batteri (Cantab) 3,4. Disse opgaver er blevet anvendt til at identificere specifikke kognitive bivirkninger hos en lang række psykiske lidelser, herunder autisme 5, skizofreni 6, Parkinsons sygdom 7, tvangslidelser 8 og attention-deficit / hyperaktive lidelser 9. Den kliniske relevans og solidt metodisk tilgang af WCST og ID / ED test har attracted interesse i gennemførelsen af lignende tests i præklinisk forskning 10,11. Disse opgaver giver mulighed for selektiv måling inden for samme genstand for forskellige kognitive evner såsom diskriminerende læring, tilbageførsel læring, dannelse af en opmærksomhedsgraden sæt, skiftende opmærksomhed inden for samme dimension (. Dvs, intra-dimensionelle skift: IDS) og mellem forskellige perceptuelle dimensioner (dvs. ekstra-dimensionelle skift:. EDS). Dette er afgørende, fordi distinkte hjernens kredsløb, samt neuropatologi kan ændre disse distinkte kognitive funktioner på forskellige måder. For eksempel har en dobbelt dissociation eller funktionel specialisering effekt er påvist mellem den laterale (hos aber og mennesker) / medial (i gnavere) og orbital regioner i PFC i opmærksomhedskravet set-skiftende opgaver. Mens orbitofrontal cortex er mere involveret i tilbageførslen faser af disse opgaver, den laterale / mediale PFC-regionen regulerer ekstra-dimensionelle skift etaper12-14.
Gnaver versioner af disse koncentrationsproblemer sæt-shifting test for primater med succes er blevet genereret 13-16. Imidlertid har nogle aspekter af disse gnavere versioner været begrænse deres applikationer og brug. For eksempel er disse opgaver manuelt køre og derfor meget arbejdskrævende og vanskelig at standardisere. Desuden kan tilstedeværelsen af fødevarer forstærkere inde stimuli resultere i en tvetydig fortolkning af animalske reaktioner og potentielle skævhed i valg-making 10. Disse egenskaber har begrænset kapacitet på test og, endnu vigtigere, deres anvendelse i genetiske og / eller narkotikarelaterede screening studier store.
For at overvinde disse begrænsninger og øge de potentielle anvendelser af ID / ED-shift paradigmer i gnavere, præsenterer vi her en roman to-kammer operant-baserede opgave at teste kognitiv fleksibilitet i mus. Denne roman opgave nøje efterligner ID / ED opgave anvendes i læge- og ikke-menneskelige primater og omgår problemerne med tidligere gnavere versioner.
I denne undersøgelse præsenterer vi en roman automatiseret to-kammer-id / ED "Operon" opgave for mus, der er i stand til pålideligt at måle kognitiv fleksibilitet gennem tilbageførsel læring, opmærksomhedsgraden sæt dannelse og gearskift. Dette paradigme er analog med WCST og ID / ED opgaver, der almindeligvis anvendes i humane og ikke-humane primater og overvinder de store begrænsninger af de tidligere versioner til gnavere. Dette Operon paradigme kan bruges som et nyt effektivt redskab til store lægemiddel og / eller genetiske screeninger er relevante for kognitive (dys) funktioner i mus med høj relevans for translationel medicin.
Dette automatiseret opgave har følgende fordele i forhold tidligere anvendt id / ED opgave for gnavere: (1) det har mindre arbejdskraftintensive procedurer end de manuelle versioner (f.eks softwaren regulerer alle faser af opgaven, i høj grad faldende interventioner fra. forsøgslederen); (2) det fjerner enhver kilde af subjektivitet i den målte ParameTERS (f.eks er forsøgslederen ikke forpligtet til at registrere, hvorvidt dyret faktisk har foretaget et valg respons); (3) det fjerner enhver mulighed for, at mus kan følge forstærkning-relaterede signaler for at gøre et svar (dvs. belønningen altid automatisk leveret i midten magasin); (4) den undgår vilkårlige miljøforhold (f.eks brug af labyrinter og apparater forskellige størrelser / materialer, brug af manuelt udarbejdet cue stimuli); (5) den tillader manipulation af tre forskellige dimensioner med en lang række forskellige stimuli, i overensstemmelse med de tilsvarende humane opgaver anvendt i de kliniske omgivelser. Her præsenterer vi kun data fra mus, men lignende fordele kan forventes også for rotter.
Der er kritiske trin i opgaven, som er interne konstruktion Ugyldige parametre, der kan anvendes for at identificere areliable opmærksomhedsgraden sæt skiftende resultater: i) dårligere resultater i EDS compared til tidligere faser ii) en generel forbedring fra IDS til IDS2; iii) en specifik forbedring hinanden følgende vending faser, som den mere et dyr er uddannet i inden-sæt tilbageførsler, jo bedre skal udføre på efterfølgende indenfor-sæt tilbageløbsspærrer 20; iv) bedre ydeevne i EDSRe forhold til EDS. Denne roman ID / ED operon opgave præsenterer alle disse funktioner, i overensstemmelse med tidligere undersøgelser i primater ved hjælp af Cantab ID / ED-opgave, og hos gnavere ved hjælp af manuelle "grave" version 12,13. Desuden blev hvert trin i denne automatiserede opgave lært i et tilsvarende antal forsøg, uanset den relevante / irrelevante dimension, der anvendes (dvs. lugt, tekstur og lys) 19. Dette viste, at alle de stimuli, der bruges har lignende prominens og er egnet til opmærksomhedsgraden set-dannelse og / eller forskydning. Vores eksperimenter viser, at det er vanskeligt at løse EDS også er fremhævet af stigningen i respons latenstider. Behandlingstidstiger for at opretholde en optimal nøjagtighed under hårdere forskelsbehandling 21. Således overvejer latenstiden til at reagere som et indeks for hastigheden af informationsbehandling, beslutningstagning og problemløsning 18, kan de langsommere latency under EDS afspejler en strategi for at imødegå problemer med at løse set-skift.
Vi har vist, at vores nye apparat kan bruges effektivt med den mere klassiske opmærksomhedsgraden sæt skiftende paradigme anvender kun to dimensioner under hele testen (dvs. to-dimension) eller med en fast-i-sæt paradigme, herunder brug af tre dimensioner. Afhængigt af den kognitive domæne af interesse, er det muligt at vælge den mest hensigtsmæssige protokol. Begge disse paradigmer tidligere har været anvendt i mennesker, primater og gnavere 7,12-17. Men den stak-i-sæt procedure er i stand til at skelne mellem forskellige elementer i set-shifting og er ammalm selektiv foranstaltning af frontallappen funktion i humane patienter 7,22. Endvidere er der et problem, der måtte opstå i todimensionalt paradigme er lært irrelevans, der kan justere resultaterne. Lært irrelevans perseveration refererer til den manglende evne til at deltage til og lære om oplysninger, der tidligere var irrelevant 7. Denne situation kan opstå i EDS fase af to-dimensionen paradigme, som emne er forpligtet til at flytte opmærksomheden til den tidligere irrelevante dimension. I dette tilfælde er det dybest set umuligt at skelne, om en EDS underskud skyldes manglende evne til at flytte opmærksomheden væk fra en tidligere relevant dimension og / eller manglende evne til nu flytte opmærksomheden til en tidligere irrelevant dimension. Nedskrivning kan så bare afspejle den aktive hæmning af at reagere på en dimension tidligere gjort irrelevante ved sin tilfældige association med forstærkende feedback. I modsætning hertil i fast-i-sæt conbetingelse, kan undladelse af at skifte til den nye relevante dimension ikke tilskrives nogen realkompetencer om denne dimension, da det ikke var blevet oplevet tidligere. Manglende afspejler derfor perseveration til den tidligere relevante dimension. Konklusionen er, at selv om det i normale vildtypemus den "hængende-in-sæt" og "to-dimension" opmærksomhedsgraden set-skiftende paradigmer kan producere lignende resultater, udtrykkeligt foretrækker vi fast-i-sæt perseveration af de grunde drøftet over.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |