Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
Aufmerksamkeits Satz Verschiebung ist ein Maß für die kognitive Flexibilität und Exekutivfunktionen 1. Er bezieht sich auf die Fähigkeit, zwischen beliebigen internen Regeln ("kognitive Aufmerksamkeitssätze") zu wechseln. Die am häufigsten verwendeten neuropsychologische Aufgaben für die Messung von Aufmerksamkeits Set-Shifting und kognitive Flexibilität beim Menschen sind die Wisconsin Card Sorting Test (WCST) 2 und eine neuere und verfeinerte Version: die intra- und extra dimensionale Aufmerksamkeits Set-Shifting (ID / ED) der Cambridge neuropsychologischer Test Automatische Batterie (CANTAB) 3,4. Diese Aufgaben wurden verwendet, um spezifische kognitive Anomalien in einem breiten Spektrum von psychischen Störungen einschließlich Autismus 5, 6 Schizophrenie, Parkinson-Krankheit 7, Zwangsstörungen 8 und Aufmerksamkeitsdefizit / hyperaktive Störungen 9 zu identifizieren. Die klinische Relevanz und solide methodische Ansatz des WCST und dem ID / ED Tests attracted Interesse an der Durchführung ähnlicher Tests in der präklinischen Forschung 10,11. Diese Aufgaben ermöglichen die selektive Messung im gleichen Thema unterschiedliche kognitive Fähigkeiten wie diskriminierende Lernen, Umkehr Lernen, Bildung einer Aufmerksamkeits Satz, Verlagerung der Aufmerksamkeit innerhalb der gleichen Dimension (. Dh Intradimensionswechsel: IDS) und zwischen den verschiedenen Wahrnehmungsdimensionen (dh, extra-dimensionale Verschiebung:. EDS). Dies ist entscheidend, weil unterschiedliche Hirnschaltkreisen sowie Neuropathologie könnten diese verschiedenen kognitiven Funktionen in unterschiedlicher Weise zu verändern. Zum Beispiel hat eine doppelte Spaltung oder funktionelle Spezialisierung Wirkung zwischen dem lateralen (bei Affen und Menschen) / medial (in Nagern) und Bahnbereiche des PFC in den betrachteten Satz Verschiebungsaufgaben gezeigt. Während der orbitofrontalen Kortex ist in den Umkehrphasen dieser Aufgaben eingebunden, die laterale / mediale PFC Region regelt die extradimensionalen Schaltstufen12-14.
Nagetier-Versionen dieser Aufmerksamkeits Set-Shifting-Tests für Primaten wurden erfolgreich erzeugt 13-16. Doch einige Aspekte dieser Nager-Versionen wurden die Begrenzung ihrer Anwendungen und die Nutzung. Beispielsweise werden diese Aufgaben manuell ausführen und daher sehr arbeitsintensiv und schwierig zu standardisieren. Darüber hinaus könnte das Vorhandensein von Lebensmittel Verstärker in den Stimuli in einer zweideutigen Auslegung der Tier Antworten und potenziellen Verzerrung Wahl Fassungs 10 führen. Diese Merkmale haben den Durchsatz des Tests und, noch wichtiger, ihre Anwendung in großem Maßstab von genetischen und / oder Arzneimittel-Screening-Studien begrenzt.
Um diese Einschränkungen zu überwinden und die Anwendungsmöglichkeiten der ID / ED Schalt Paradigmen bei Nagetieren zu verbessern, hier stellen wir eine neue Zweikammeroperante basierte Aufgabe, kognitive Flexibilität bei Mäusen zu testen. Diese neue Aufgabe, imitiert die ID / ED Aufgabe in der menschlichen und nicht verwendetmenschlichen Primaten und umgeht die Probleme der früheren Nagetier-Versionen.
In dieser Studie stellen wir eine neue automatisierte Zwei-Kammer-ID / ED "Operon" Aufgabe für Mäuse, die in der Lage, zuverlässig zu messen kognitive Flexibilität durch Umkehr Lernen, Aufmerksamkeits Satz Bildung und Verschiebung ist. Dieses Paradigma ist analog zu der WCST und ID / ED Aufgaben häufig in menschlichen und nicht-menschlichen Primaten verwendet und überwindet die Hauptbeschränkungen der Vorgängerversionen für Nager. Dieses Operon Paradigma als neues wirksames Instrument für große Drogen-und / oder relevanten kognitiven (dys) Funktionen bei Mäusen mit hoher Relevanz für die translationale Medizin genetischen Screenings verwendet werden.
Dieser automatisierte Aufgabe haben folgende Vorteile gegenüber bisher verwendeten ID / ED Aufgabe für Nager: (1) es hat weniger arbeitsintensive Verfahren als die manuelle Version (zB die Software regelt alle Phasen der Aufgabe, stark abnehmenden Interventionen durch die. Versuchsleiter); (2) es keine Quelle von Subjektivität in der gemessenen Para beseitigtter (beispielsweise der Experimentator nicht erforderlich ist, um zu beurteilen, ob das Tier tatsächlich Wahl response); (3) Damit entfällt jegliche Möglichkeit, die Mäuse könnten Verstärkung bezogene Hinweise, um eine Antwort zu machen folgen (dh der Lohn wird immer automatisch in der Mitte Magazin geliefert); (4) es beliebige Umgebungsbedingungen vermeidet (zB Verwendung von Irrgärten und ein Gerät in verschiedenen Größen / Materialien, die Verwendung von Hand hergestellt Cue Stimuli); (5) es ermöglicht die Manipulation von drei verschiedenen Dimensionen mit einem großen Bereich unterschiedlicher Stimuli gemäß den äquivalenten Tasks in der Klinik verwendet. Hier präsentieren wir nur Daten von Mäusen, aber ähnliche Vorteile können auch für Ratten zu erwarten.
Es gibt kritische Schritte in der Aufgabe, die interne Konstrukt-Validität Parameter, um verwendet werden, um Aufmerksamkeits areliable Set-Schaltperformance zu identifizieren sind: i) schlechtere Leistung in der EDS-compared zur vorherigen Stufen ii) eine allgemeine Verbesserung von IDS zu IDS2; iii) eine bestimmte Verbesserung in aufeinander folgenden Umkehrstufen, da die mehr ein Tier in im eingestellten Auflösungen trainiert, desto besser sollte es bei zukünftigen innerhalb liegenden Umkehrungen 20 durchzuführen; iv) eine bessere Leistung in der EDSRe im Vergleich zu den EDS. Dieser Roman ID / ED-Operon Aufgabe stellt alle diese Funktionen, im Einklang mit früheren Studien an Primaten mit der CANTAB ID / ED Aufgabe und bei Nagern mit dem Handbuch "Graben" Version 12,13. Außerdem wurde jede Stufe dieser automatisierten Task in eine äquivalente Anzahl von Versuchen ungeachtet des / relevant irrelevant Dimension (dh, Geruch, Textur und Licht) 19 gelernt. Dies zeigte, dass alle Stimuli haben ähnliche Salienz und eignen sich zur Aufmerksamkeits Set-Bildung und / oder Schalten. Unsere Experimente zeigen, dass die Schwierigkeit bei der Lösung des EDS wird auch durch die Zunahme der Latenzzeiten hervorgehoben. Bearbeitungszeiterhöht, um eine optimale Genauigkeit bei schwerer Diskriminierungen 21 aufrecht zu erhalten. So, unter Berücksichtigung der Latenzzeit, um als Index der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung, Entscheidungsfindung und Problemlösung 18 zu reagieren, die langsameren Latenzzeiten während der EDS eine Strategie angenommen, um die Schwierigkeiten bei der Lösung des Set-Verschiebung Gesicht widerspiegeln könnten.
Wir haben gezeigt, dass unsere neue Vorrichtung kann effektiv mit mehr "klassische" Aufmerksamkeits Set-Shifting Paradigma beschäftigt nur zwei Dimensionen während des Tests (dh der zweidimensionalen) verwendet werden, oder mit einem fest-in-Set-Paradigma, was bedeutet, die Verwendung von drei Dimensionen. Je nach auf die kognitiven Funktionen von Interesse ist, ist es möglich, die am besten geeignete Protokoll auszuwählen. Beide Paradigmen wurden zuvor in Menschen, Primaten und Nagetieren 7,12-17 verwendet. Allerdings ist der Stuck-in-Set Verfahren in der Lage, zwischen den verschiedenen Komponenten des Set-Verschiebung zu unterscheiden und ist amErz selektive Maßnahme der Frontallappen Funktionieren bei menschlichen Patienten 7,22. Weiterhin ein Problem, das in der zweidimensionalen Paradigmen auftreten könnten, ist die gelernt Irrelevanz Das könnte Bias der Ergebnisse. Gelernt Irrelevanz perseveration bezieht sich auf die Unfähigkeit, zu besuchen und sich über Informationen, die zuvor nicht relevant 7 war. Diese Situation kann in der EDS-Phase des zweidimensionalen Paradigma auftreten, wenn die Person erforderlich ist, die Aufmerksamkeit auf die zuvor irrelevant Dimension zu verschieben. In diesem Fall ist es praktisch unmöglich, zu erkennen, ob ein EDS Defizit aufgrund der Unfähigkeit, die Aufmerksamkeit von einem zuvor relevanten Dimension und / oder der Unfähigkeit, die Aufmerksamkeit nun zu verschieben, um eine zuvor irrelevant Dimension zu verschieben. Wertminderung können dann nur spiegeln die aktive Hemmung der Reaktion auf eine Dimension zuvor durch seine zufällige Assoziation mit Verstärkungs Feedback irrelevant gemacht. Im Gegensatz dazu ist in der fest-in-Set condition, Versäumnis, auf die neue relevante Dimension verschieben können nicht auf eine früher erworbener Kenntnisse über diese Dimension, da sie vorher nicht erlebt zugeschrieben werden. Versagen, reflektiert daher perseveration zum zuvor relevanten Dimension. Im Ergebnis, selbst wenn in der normalen Wildtyp-Mäusen der "stuck-in-Set" und dem "Zwei-Dimension" Aufmerksamkeits Set-Shifting Paradigmen könnten ähnliche Ergebnisse zu erzielen, die wir ausdrücklich bevorzugen die fest-in-Set perseveration für die Gründe diskutiert über.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |