Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
Attentional सेट स्थानांतरण संज्ञानात्मक लचीलापन और कार्यकारी कार्यों 1 का एक उपाय है। यह मनमाना आंतरिक नियमों ("संज्ञानात्मक attentional सेट") के बीच स्विच करने की क्षमता को दर्शाता है। मानव में attentional सेट स्थानांतरण और संज्ञानात्मक लचीलापन मापने के लिए सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल तंत्रिकामनोवैज्ञानिक कार्य कर रहे हैं विस्कॉन्सिन कार्ड छंटनी टेस्ट (WCST) 2 और एक और अधिक हाल ही में और अधिक परिष्कृत संस्करण: अंतर और अतिरिक्त आयामी attentional सेट बदलने वाले (आईडी / कैम्ब्रिज Neuropsychological टेस्ट स्वचालित बैटरी (Cantab) 3,4 के ईडी)। इन कार्यों आत्मकेंद्रित 5 सहित मानसिक विकार, मानसिक असंतुलन 6, पार्किंसंस रोग 7, जुनूनी बाध्यकारी विकार 8 और ध्यान घाटे / अति सक्रिय विकारों 9 की एक विस्तृत श्रृंखला में विशिष्ट संज्ञानात्मक असामान्यताएं की पहचान करने के लिए इस्तेमाल किया गया है। नैदानिक प्रासंगिकता और WCST और आईडी ठोस methodological दृष्टिकोण / प्रवर्तन निदेशालय परीक्षण एटीटी हैक्लिनिक पूर्व अनुसंधान 10,11 में इसी तरह के परीक्षण के कार्यान्वयन में racted ब्याज। इन कार्यों में ही आयाम भीतर ध्यान की स्थानांतरण, ऐसे विशेषक सीखने, उलट शिक्षा, एक attentional सेट के गठन के रूप में विभिन्न संज्ञानात्मक क्षमताओं का एक ही विषय के भीतर चयनात्मक माप के लिए अनुमति देते हैं। (यानी, इंट्रा-आयामी पारी: आईडीएस) और विभिन्न बीच अवधारणात्मक आयाम (यानी, अतिरिक्त आयामी पारी: एड्स।)। अलग मस्तिष्क सर्किट, साथ ही तंत्रिकाविकृति विज्ञान अलग अलग तरीकों से इन अलग संज्ञानात्मक कार्यों को बदल सकता है क्योंकि यह महत्वपूर्ण है। उदाहरण के लिए, एक डबल हदबंदी या कार्यात्मक विशेषज्ञता प्रभाव (कृन्तकों में) / औसत दर्जे का (बंदरों और मनुष्यों में) पार्श्व और attentional सेट बदलने वाले कार्यों में पीएफसी की कक्षीय क्षेत्रों के बीच प्रदर्शन किया गया है। Orbitofrontal प्रांतस्था इन कार्यों के उत्क्रमण के चरणों में और अधिक शामिल है, वहीं पार्श्व / औसत दर्जे का पीएफसी क्षेत्र अतिरिक्त आयामी पारी चरणों को नियंत्रित करता है12-14।
प्राइमेट के लिए इन attentional सेट बदलने वाले परीक्षणों के कृंतक संस्करणों का सफलतापूर्वक 13-16 उत्पन्न किया गया है। हालांकि, इन कृंतक संस्करणों के कुछ पहलुओं को अपने आवेदन पत्र और उपयोग को सीमित कर दिया गया है। उदाहरण के लिए, इन कार्यों को मैन्युअल चलाए जा रहे हैं और इसलिए अत्यधिक श्रम प्रधान और मानकीकृत करने के लिए मुश्किल है। इसके अलावा, उत्तेजनाओं के अंदर भोजन reinforcers की उपस्थिति 10 चुनाव लेने में पशु प्रतिक्रियाओं और संभावित पूर्वाग्रह के एक अस्पष्ट व्याख्या में परिणाम हो सकता है। इन विशेषताओं के परीक्षण के throughput और अधिक महत्वपूर्ण बात, बड़े पैमाने पर आनुवंशिक और / या दवा स्क्रीनिंग पढ़ाई में उनके आवेदन सीमित है।
इन सीमाओं को पार करने के लिए और कृन्तकों में आईडी / प्रवर्तन निदेशालय पारी मानदंड के संभावित अनुप्रयोगों को बढ़ाने के लिए, हम यहाँ चूहों में संज्ञानात्मक लचीलापन परीक्षण करने के लिए एक उपन्यास दो कक्ष स्फूर्त आधारित कार्य प्रस्तुत करते हैं। इस उपन्यास काम बारीकी से मानव और गैर में इस्तेमाल आईडी / प्रवर्तन निदेशालय कार्य mimicsमानव प्राइमेट और पहले कृंतक संस्करणों की समस्याओं में गतिरोध उत्पन्न।
इस अध्ययन में हम एक उपन्यास मज़बूती से उलट सीखने, attentional सेट गठन और स्थानांतरण के माध्यम से संज्ञानात्मक लचीलापन उपाय करने में सक्षम है कि चूहों के लिए दो कक्ष आईडी / प्रवर्तन निदेशालय "Operon" कार्य स्वचालित प्रस्तुत करते हैं। इस प्रतिमान WCST और आमतौर पर मानव और nonhuman प्राइमेट में इस्तेमाल आईडी / प्रवर्तन निदेशालय कार्यों के अनुरूप है और कृन्तकों के लिए पिछले संस्करणों के प्रमुख सीमाओं पर काबू। इस Operon प्रतिमान बड़ी दवा और / या ट्रांसलेशनल मेडिसिन के लिए उच्च प्रासंगिकता के साथ चूहों में संज्ञानात्मक (dys) के लिए प्रासंगिक कार्यों आनुवंशिक जांच के लिए एक नई प्रभावी उपकरण के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है।
यह स्वचालित कार्य कृन्तकों के लिए पहले से इस्तेमाल किया आईडी / प्रवर्तन निदेशालय कार्य पर निम्न फायदे हैं: (1) यह (मैनुअल संस्करणों की तुलना में कम श्रम गहन प्रक्रिया है जैसे, सॉफ्टवेयर बहुत से हस्तक्षेप को कम करने, काम के सभी चरणों को नियंत्रित करता है। प्रयोगकर्ता); (2) यह मापा parame में आत्मीयता का कोई स्रोत समाप्तमंत्रियों (जैसे, प्रयोगकर्ता पशु वास्तव में एक विकल्प प्रतिक्रिया बना दिया है या नहीं, न्याय करने के लिए आवश्यक नहीं है); (3) यह चूहों एक प्रतिक्रिया बनाने के क्रम में सुदृढीकरण संबंधी संकेतों का पालन हो सकता है कि किसी भी संभावना है (यानी, इनाम हमेशा स्वचालित रूप से केंद्र पत्रिका में दिया है) समाप्त; (4) यह मनमाने ढंग से पर्यावरण की स्थिति से बचा जाता है (उदाहरण के लिए, mazes और विभिन्न आकारों / सामग्री के उपकरण, मैन्युअल तैयार क्यू उत्तेजनाओं के उपयोग के उपयोग); (5) यह नैदानिक सेटिंग में इस्तेमाल बराबर मानवीय कार्यों के अनुसार, विभिन्न उत्तेजनाओं की एक बड़ी रेंज के साथ तीन अलग-अलग आयामों के हेरफेर की अनुमति देता है। यहाँ हम केवल चूहों से डेटा मौजूद है, लेकिन इसी तरह के फायदे चूहों के लिए भी उम्मीद की जा सकती है।
ईडीएस compar में मैं) गरीब प्रदर्शन: areliable attentional सेट बदलने वाले प्रदर्शन की पहचान करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है कि आंतरिक निर्माण-वैधता मानकों हैं जो कार्य में महत्वपूर्ण कदम, कर रहे हैंपिछले चरणों द्वितीय) IDS2 को आईडी से एक सामान्य सुधार करने के लिए एड; iii) के लगातार उलट चरणों में एक विशिष्ट सुधार, अधिक एक जानवर के भीतर निर्धारित बदलाव में प्रशिक्षित किया जाता है, के रूप में बेहतर यह बाद के भीतर निर्धारित 20 रिवर्सल पर प्रदर्शन करना चाहिए; ईडीएस की तुलना में EDSRe में चतुर्थ) बेहतर प्रदर्शन। इस उपन्यास आईडी / प्रवर्तन निदेशालय ओपेरोन कार्य Cantab आईडी / प्रवर्तन निदेशालय कार्य का उपयोग प्राइमेट में और संस्करण 12,13 "खुदाई" मैनुअल का उपयोग कृन्तकों में पिछले अध्ययनों के साथ संगत कर इन सभी सुविधाओं को प्रस्तुत करता है। इसके अलावा, इस स्वचालित कार्य के प्रत्येक चरण पर ध्यान दिए बिना (यानी, गंध, बनावट और प्रकाश) 19 का इस्तेमाल किया प्रासंगिक / अप्रासंगिक आयाम के परीक्षण के एक बराबर संख्या में सीखा था। इस प्रयुक्त सभी उत्तेजनाओं समान प्रमुखता है और attentional सेट गठन और / या स्थानांतरण के लिए उपयुक्त हैं कि प्रदर्शन किया। हमारे प्रयोगों ईडीएस को सुलझाने में कठिनाई भी प्रतिक्रिया सुप्तावस्था में वृद्धि से प्रकाश डाला है कि प्रदर्शित करता है। प्रसंस्करण समयबढ़ जाती है कठिन भेदभाव 21 के दौरान इष्टतम सटीकता बनाए रखने के लिए। इस प्रकार, 18 सुलझाने सूचना संसाधन, निर्णय लेने और समस्या की गति के एक सूचकांक के रूप में जवाब के लिए विलंबता पर विचार, ईडीएस के दौरान धीमी सुप्तावस्था सेट स्थानांतरण सुलझाने में कठिनाई का सामना करने के लिए अपनाया एक रणनीति प्रतिबिंबित हो सकता है।
हम अपने उपन्यास तंत्र को प्रभावी ढंग से और अधिक 'शास्त्रीय attentional सेट बदलने वाले प्रतिमान (यानी, दो आयाम) की परीक्षा के दौरान केवल दो आयामों को रोजगार के साथ इस्तेमाल किया जा सकता है कि दिखाया गया है या के साथ एक अटक-में-सेट प्रतिमान, उपयोग, जिसका अर्थ तीन आयामों की। ब्याज की संज्ञानात्मक डोमेन पर निर्भर करता है, यह सबसे उपयुक्त प्रोटोकॉल का चयन करने के लिए संभव है। इन मानदंड के दोनों पहले मानव, प्राइमेट और कृन्तकों 7,12-17 में इस्तेमाल किया गया है। हालांकि, अटक-में-सेट प्रक्रिया और AM है सेट स्थानांतरण के विभिन्न घटकों के बीच भेद करने में सक्षम हैमानव रोगियों 7,22 में ललाट पालि कामकाज के चुनिंदा उपाय अयस्क। इसके अलावा, दो आयाम प्रतिमान में हो सकता है कि एक समस्या यह है कि पूर्वाग्रह परिणाम हो सकता है सीखा अप्रासंगिकता है। सीखा अप्रासंगिकता perseveration के लिए भाग लेने और 7 अप्रासंगिक पहले से था कि जानकारी के बारे में जानने के लिए अक्षमता को दर्शाता है। विषय पहले से अप्रासंगिक आयाम की ओर ध्यान बदलाव करने की आवश्यकता है के रूप में यह स्थिति, दो आयाम प्रतिमान के ईडीएस चरण में हो सकता है। इस मामले में, यह एक ईडीएस घाटे की वजह से एक पहले से प्रासंगिक आयाम और / या अब एक पहले से अप्रासंगिक आयाम पर ध्यान शिफ्ट करने की असमर्थता से दूर ध्यान शिफ्ट करने में असमर्थता के लिए है कि क्या विचार करने के लिए मूल रूप से असंभव है। हानि तो बस पहले से प्रतिक्रिया को मजबूत करने के साथ अपने यादृच्छिक एसोसिएशन द्वारा अप्रासंगिक बना एक आयाम का जवाब देने के सक्रिय निषेध प्रतिबिंबित कर सकते हैं। इसके विपरीत, अटक-में-सेट चुनाव मेंप्रत्यर्पण, नए प्रासंगिक आयाम को शिफ्ट करने के लिए विफलता यह पहले से अनुभव नहीं किया गया था के बाद से इस आयाम के बारे में कोई पूर्व शिक्षा के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। विफलता है, इसलिए पहले से प्रासंगिक आयाम करने के लिए perseveration को दर्शाता है। अंत में, भले ही 'अटक-में-सेट' और 'दो आयाम' attentional सेट बदलने वाले इसी तरह के परिणाम का उत्पादन हो सकता मानदंड, हम स्पष्ट रूप से पसंद करते हैं अटक-में-सेट perseveration कारणों पर चर्चा की के लिए सामान्य प्रकार के जंगली चूहों में ऊपर।
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |