Intravenous administration of endotoxin reliably elicits dose-dependent physiological and immunological alterations consistent with several pathological states. This reductionist approach permits the investigation, modeling and experimental modification of systemic inflammation and its downstream effects in man.
염증 경로의 활성화는 급성 및 만성 모두 여러 질병 상태의 중심 메커니즘을 나타냅니다. 병원체 나 조직 손상과 연관된 분자 주제 중 하나를 통해 트리거, 일반 생화학 적 경로는 보존 아직 변수 생리 학적 및 면역 학적 변화로 이어집니다. 해부 및 결정 요인 및 응답 표현형 분산을 기본 메커니즘의 묘사는 새로운 치료의 진보를 얻을 것으로 예상된다.
내 독소 (그람 음성 박테리아 리포 폴리 사카 라이드), 특정 수신자 같은 수용체 4 작용제의 정맥 주사 (IV) 투여는 사람의 전신 염증의 생체 모델을 나타냅니다. 국립 보건 임상 센터 참조 독소에 대한 (CCRE, 대장균 O : 113 : H10 : K 네거티브) 연구소 신뢰성과 재현성 혈관을 생성하기 위해 사용된다, 혈액 학적, 내분비, 면역 학적 및 기관 고유의 기능 효과가 병렬, 다양한 각도로,병리학 적 상태의 초기 단계에서 본 것과. 투여 량의 변경은 4 NG / kg – (0.06-4 NG / kg)와 노출 시간 규모 (주입 대 루스)은 급성 또는 만성 염증과 정도의 범위 중 하나의 복제가 더 높은 복용량 (2, 유도 할 수 있습니다 ) 자주 '패혈증과 같은'상태를 생성하는 데 사용된다. 설립 및 신규 의약 화합물은 또한 염증 캐스케이드에 미치는 영향을 평가하는 사전 또는 사후 독소 노출을 투여 될 수있다. 범위와 일반화의 한계에도 불구하고, 인간 IV의 독소 도전은 유도 생리적 반응 및 염증 경로에 기계적인 통찰력을 얻을 수있는 독특한 플랫폼을 제공합니다. 이성적으로는 치료 혁신에이 지식의 번역을 도움이 될 수 사용.
병인 정도 및 지속 시간을 상이한 다수의 염증 질환의 병리에서 중요한 요소를 형성한다. 심한, 상대적으로 짧은 살았 염증이 2 형 당뇨병, 동맥 경화 및 영구 낮은 수준의 염증 톤은 병리학 적 인자로 간주됩니다 알츠하이머 병을 포함한 만성 질환에 우세 패혈증 또는 외상, 조절 이상 염증 경로가 같은 중요한 질병 상태에 이르기까지 글로벌 이환율과 사망률의 1, 2의 핵심 드라이버입니다.
조직 손상 3-5를 통해 출시 일반적으로 세포 내 구성 요소 – 염증이 병원체 관련 분자 패턴 (PAMPs가) 또는 위험 관련 분자 패턴 (감쇠)의 존재에 의해 시작된다. 이러한 상피 세포에서 발견 수신자 같은 수용체 (TLR에), 내피 세포 및 선천성 면역 SYS의 것과 같은이 보존 분자 주제 바인드 패턴 인식 수용체 (PRRS)템은 일반적인 다운 스트림 세포 내 신호 6 경로 트리거합니다. 핵 전사 인자 핵 인자 κB의 활성화는, 다른 사람의 사이에, 염증 캐스케이드 (7)을 설정 염증성 사이토 카인을 코딩하는 유전자의 전사로 연결됩니다.
염증은 분리하고 기본 모욕을 제거하도록 설계 로컬 및 전신 효과를 유도한다. 지역의 변경은 업 규제 접착 마커, 케모카인의 방출, 혈관 확장 및 증가 된 혈관 투과성 선천성 면역 세포의 윤회를 용이하게하기 위해 포함되어 있습니다. 보수 및 응고 시스템도 활성화됩니다. 체계적으로, 여러 기관 고유의 생리적 변화는 신경 내분비 네트워크를 통해 조율, 관찰된다. 체액 성 매개 대폭 증가가 발생하고 순환 셀 프로파일은 근본적으로 변경합니다. 다시 설정하기 중단하는 염증의 오류 및 항상성 인해 시작 자극의 지속 또는 일 수 있습니다전용 해상도의 실패는 8 경로. 종종 지질 매개체에 의해 조정이 강력한 메커니즘 자체는 9,10 병원성 수 있습니다.
임상 인구에서 염증 반응 및 이러한 주요 규제 단계의 조사는 도전이다. 인구 통계 (나이, 성별, 인종), 시간 (시작 시간, 노출 기간) 및 임상 분산 (시작 자극의 종류, 모욕의 정도, 동반 질환 부담, 치료 적 개입) 키 생물학적 경로에 대한 액세스를 방해. 기존의 솔루션은 동물 모델을 사용하여왔다. 여러 장점을 수득에도 불구하고, 그들의 근본적인 인간의 병태 생리 (11, 12)에 유사성과 출력의 관련성은 조사 13 ~ 15 증가 받고있다. 대안은 환원 인체 모델을 사용하는 것이다.
1960 년대 후반에 개발 된 사람에게 정맥 주사 (IV) 독소 행정부는 중요한 플랫폼을 제공하는 통해발견 묘사 잠재적 약물 염증 경로 16-19합니다. 독소 (이 문서의 리포 폴리 사카 라이드 [LPS]과 동의어로 사용)는 용량 의존적으로 염증 폭포를 트리거 강력한 TLR4 작용제이다. 볼 루스 또는 주입는 따라서 로우 레벨 및 지속 시간을 다른 적당한 전신성 염증 모두를 모델링하는 데 사용될 수있다 하나로서 주입. 얻어진 단명 염증 반응은 세균 감염 동안 개발하는 매우 복잡한 호스트 병원체 상호 작용의 단일 성분의 평가를 허용한다. 충격없는 모델 동안 IV 독소 과제는 감염의 초기 단계를 복제 나타나는 반응을 유도한다. 잡종 병진 장벽을 제거하고 정확하게 정성 아니라면 정량적 임상 표현형을 모방는 염증의 영향, 영향 및 간섭을 테스트 할 수있는 기회를 실시간으로 해석을 제공한다. 엔도톡신은 endobronchiall 투여 될 수있다Y (20)는, 피내 21 IV의 LPS (22)와 함께 다른 구획에 지역의 염증 반응을 탐구한다. 덜 널리 사용되는 다른 방법은 종양 괴사 인자 α (TNFα) 및 인터루킨 (IL) (6) (19) 근위 염증성 사이토 카인의 주입을 포함한다. 다음은 더 여기에서 논의되지 않습니다.
여기에 입증 완전히 최근 리뷰 기사에서 설명한 바와 같이, 인간 IV의 독소 도전은 인간의 질병의 광대 한 범위를 기초 염증 경로에 대한 통찰력을 제공하는 독특한 실험 플랫폼입니다. 전신성 염증의 조절, 유도 재현성있게 모델 잠재적 교란 요인을 제거 염증성 캐스케이드의 초기 단계에 대한 액세스를 허용한다.
참가자의 반응은 중증도 및 기간 및 평가 표현형들이 프레젠테이션에서 게놈의 영향에 대해 변조 될 수있다. 또한, 모델은 없습니다 만 LPS 리간드 자체에 대한 치료제를위한 테스트 베드로서 역할을 할 수 있지만 LPS 유도 경로 및 염증의 급성 및 해결 단계 모두의 매개 신호. 이 독소 허용, 중요한 질병-I에 유사성을지지 면역 시스템의 hyporesponsive 상태의 복원을 대상으로 에이전트를 포함 할 수있다nduced immunoparalysis 33, 34 단지에서 급성 (16) 및 만성 (27) 염증의 생리적 / 기능 수준뿐만 아니라 transcriptomic 하나 (35), IV의 독소 도전은 겉으로는 기초 과학 혁신의 번역에서 재생하는 중요한 역할을 갖고 주요 기능을 복제 가능 임상 실습에. 더 밀접하게 특정 질병 상태 (예를 들어, 쥐의 맹장 결찰 및 천공과 패혈증)의 병태 생리 학적 반응을 복제 할 수 적절한 동물 모델에서 직접 조사에 결합하면이 임상 패러다임은 특히 강력한 수 있습니다.
어떤 건강한 인간 자원 봉사 모델에서 참가자의 안전이 가장 중요하다. 우리와 다른 저자의 지식, 아니 심각하거나 영구적 인 부작용 (개인 통신, 박사 앤서니 Suffredini) (19)와 개인의 수천 4 NG / kg – IV의 독소 도전 2의 높은 용량 범위로 투여되고있다. 아니심한 미주 신경 반응의 전자 그러나 고립 된 계정은 36, 37를보고되었다. 병인은 아마도 과장 Bezold-Jarisch 반사에서 남중, 발열, 오한 증상의 발병과 높은 휴식 미주 톤, 하룻밤 금식 후 볼륨 고갈 및 카테콜아민 방출을 나타냅니다. 이 위험은 이전과 독소 도전 37시 정맥 유체와 이전 혈관 미주 신경성 syncopy 또는 양의 기울기 테스트 및 볼륨로드와 개인을 제외하여 개선 될 수있다. 고용량 독소의 반칙으로 (특히 4 NG / kg)를 사용하는 연구자들은 그들의 드물지만 잠재적 인 발생의 참가자를 경고 서맥 및 / 또는 심장 일시 정지의 위험을 납득 할 적절한 모니터링을 사용하고, 인공 호흡 장비를 쉽게 이용할 수 있어야한다. 기타 배제 기준 프로토콜에 설명 된 것에 추가 실험 문제에 따라 요구 될 수있다. 예를 들어,이 신중한 동안 연평균가 그 사람들을 제외 할다른 임상 시험에서 rticipated 숙련 된 수술 / 지난 3 개월 외상, 이전에 IV의 독소 도전 시험 할 수있다 또한에 취하게 한 것과 (병렬 그룹 또는 사용하지 중재 연구에서 크로스 오버 디자인) 항목의 제한 독소 허용 오차는 생체 내 38, 39 시간의 알 수없는 길이 지속 : 면역 반응을 평가하는 경우 필요합니다.
몇 가지 제한 사항이 모델에 분명하다. 그것은 전통적으로 임상 인구의 건강하고 젊은 남성 자원 봉사자 않은 대표적인에서 수행된다. 어떤 개입을 해결하기 위해 독소 관리의 표현형 결과 필요하지 않습니다. 살아있는 병원체 여러 면역 원성 부분에 대향 정제 된 LPS 주사는 단일 TLR 리간드에 대한 노출을 제공한다. 윤리적 필요성 만 비교적 완만 한 염증 반응이 유발 될 수있다. dise의 모든 병태 생리 학적 특징의 흉내ASE 40를 달성하지 않습니다. 따라서 18 '모델이 완전히 지역화, 심각하거나 전신 그람 음성 감염의 임상 상태를 복제하는 것이 어떤 기대가되지 않은 보증이다'.
우리는 모델의 강도가 임상 설정으로하지만, 생리 학적, 혈액 학적, 면역 학적, 신경 내분비 및 키 염증 자극에 유능한 세포와 장기 시스템의 대사 반응을 심문에서 부적절한 추정에없는 거짓말을하지만 주장 할 것이다. 과도 변화의 사려 깊은 해석은 내 독소 투여에 의해 유발 및 약리학 적 도전으로 자신의 변조되었습니다, 그리고 새로운 치료법을 설계하고 그 효과를 예측하는데 유익 할 것입니다.
The authors have nothing to disclose.
The authors would like to thank Dr. Anthony Suffredini (Critical Care Medicine Department, National Institutes for Health Clinical Center, Bethesda, USA) for his careful review of the manuscript and many thoughtful suggestions. We would also like to thank the National Institutes of Health for making freely available the Clinical Center Reference Endotoxin employed within this study.
JNF and DWG are funded by the Wellcome Trust, which supported the generation of the described data and the publication of this article.
Clinical Center Reference Endotoxin (CCRE, Escherichia coli O:113:H10:K negative) | National Institutes for Health | n/a | GMP Manufactured Endotoxin |
Syringes (1ml, 5ml) | |||
Water for injection | |||
0.9% sodium chloide (sterile, clinical grade) | |||
Intravenous cannulae | Miminum 20G French | ||
Sphygmomanometer | If intraarterial line placed, transduction equipment for invasive blood pressure monitoring | ||
Pulse oximeter | |||
Thermometer | Typmanic, oral or core (rectal, oropharyngeal) | ||
Electrocardiograph machine | |||
Sample collection tubes | As utilized by local clinical laboratory |