介绍了以前列腺癌为模型的质子治疗辐射规划和传递的基本原理。将这些原则应用于其他选定的疾病部位, 突出了质子放射治疗如何提高癌症患者的临床结果。
放射治疗是治疗固体癌症的一种常用方法。虽然细胞杀伤的机制在所有形式的辐射中都是相似的, 但光子和质子束的体内特性差别很大, 可能被用来优化临床结果。特别是, 质子粒子在通过身体时, 以可预测的方式失去能量。这种特性在临床上用于控制质子束终止的深度, 并将辐射剂量限制在目标区域以外。这种策略可以大幅减少对位于肿瘤靶点以外的正常组织的辐射剂量。然而, 质子能量在体内的降解对组织密度仍然高度敏感。因此, 在治疗过程中组织密度的任何变化都可能显著改变质子剂量学。这种变化可能会通过改变体重, 呼吸, 或肠道填充物, 并可能导致不可取的剂量沉积。在这篇手稿中, 我们提供了一个详细的方法, 提供了使用被动散射和铅笔束扫描技术的前列腺癌的质子治疗。虽然所述程序直接适用于前列腺癌患者, 但该方法可用于治疗几乎所有的实体肿瘤。我们的目标是让读者更好地了解质子治疗的提供和结果, 以促进在癌症治疗期间适当整合这种方式。
据估计, 2018年, 美国将有170万人被诊断出患有癌症, 60多万人死于癌症.目前的治疗方案包括使用手术、放射治疗 (rt) 和全身治疗的单模或多方式治疗。关于 rt, 四分之一的新确诊患者将接受 rt, 作为其最初癌症治疗的一部分, 近一半的患者最终将在第2、3 节的疾病过程中需要 rt。
rt 的出现可以追溯到 1895年, 当时威廉·康拉德·伦琴在德国维茨堡大学的实验室里使用阴极射线管时发现了 x 射线。不久后, 狼疮、癌症等多种疾病的患者正在接受使用的治疗。早期的并发症很快就意识到了, 皮埃尔·居里在他的诺贝尔奖演讲 5中甚至讨论了这些问题。由于辐射同时影响正常组织和肿瘤组织, 因此必须使用仔细控制的辐射剂量来最大限度地提高治疗率, 即肿瘤控制的概率与不可接受的毒性的概率。随着技术的逐步进步, 以及对放射生物学和物理学的更好理解, 这种治疗率随着时间的推移有了很大的提高。rt 的使用大大提高了几种癌症的疗效, 它被纳入了 6、7、8、9的国家癌症治疗准则就反映了这一点。在某些情况下, rt 可作为治疗10的唯一方式, 而在其他疾病中, 它可能被用作局部疾病控制或消除微观疾病的多方式治疗的一部分。虽然经常使用的治疗意图, 许多 rt 患者治疗的疼痛或其他症状, 从肿瘤引起的压缩, 入侵, 或破坏正常组织的设置, 局部区域或广泛转移,疾病。
rt 背后的基本原则很简单。随着辐射的应用, 能量通过原子的电离沉积到细胞中。这种能量虽然可能会使辐照区域的温度提高几个微开尔文, 但它产生的自由基可以通过 dna 损伤 12,13直接损害暴露的细胞。我们对高能粒子辐射及其与物质相互作用的理解, 很大程度上来自于20世纪初对宇宙射线及其在高层大气中的相互作用进行的理论和实验研究。高能 (mev 至 gev) 带电粒子主要通过电磁力与物质相互作用: 当这些粒子通过物质或组织时, 与轨道电子的非弹性碰撞导致目标物质的电离和激发,与原子核的弹性碰撞导致粒子路径的散射或偏转。此外, 核碰撞和与电子的硬碰撞导致一连串的二次辐射, 增加了粒子辐射的电离效应。因此, 穿越物质的高能粒子留下了电离原子、分子和自由电子的尾迹, 这些原子、分子和自由电子是化学反应的, 有可能引起生物变化或对暴露在这些电离场中的生物的损害。
放射治疗的一个主要长期目标是学习如何以有效治疗人类疾病的方式最好地利用这些电离场。临床上, 理想的辐射形式 (如光子、质子、电子或重离子) 应在疾病靶标中诱导足够的电离, 以提供治疗性的抗肿瘤效果, 同时在周围正常的情况下导致最小的电离组织, 以最大限度地减少有害影响。为 rt 选择哪种类型的辐射在一定程度上取决于正在治疗的疾病。对于位于体内较深的肿瘤, 也可能是手术无法手术的肿瘤, 巨光光子、质子和重离子被认为是最佳的 15,16。对于浅表癌症, 如涉及皮肤的癌症, 电子疗法可能是最佳的, 甚至比手术治疗宇宙期更可取。另一方面, 巨型光子的优势在于它们能够深入组织深处, 同时限制对皮肤的损伤。在带电粒子的情况下, 如电子、质子或重离子, 它们的主要优势在于它们的 “停止” 特性;也就是说, 带电粒子通过上述非弹性碰撞不断失去能量, 这种能量损失在毫米尺度上是高度可预测的。因此, 带电粒子束可以用精确的能量传递给患者所需的深度。此外, 带电粒子产生很少或没有出口剂量17。相比之下, 像光子这样的无电荷粒子随着深度的增加而出现指数衰减 (衰减), 这往往会导致大量的退出剂量, 从而损害与目标距离的健康组织。这些概念如图 1所示, 显示了临床上使用的各种辐射类型的辐射剂量 (电离) 特性。使用质子或碳离子代替光子来实现更深层次的肿瘤靶点的一个核心动机是, 在目标组织之外, 有最小剂量进入剂量和接近零出口剂量。表 1总结了光子和质子束的一些临床相关特性。
包括质子治疗在内的放射治疗领域取得了两方面的进展: 1) 建立能够产生高能 (mev) 辐射的高效粒子加速器, 如同步加速器和回旋加速器; 2)开发复杂的计算方法, 结合疾病成像数据和辐射传输计算, 以允许计算机模拟的 “治疗规划”。对于治疗计划, 患者通常接受计算机断层扫描 (ct) 成像。ct 图像包含有关患者的三维解剖信息以及组织密度的精确定量。然后将 ct 图像和密度图用于计算机模拟, 以规划放射治疗: 对每个患者的辐射场的能量和强度进行了数学优化。磁共振成像 (mri) 扫描或正电子发射断层扫描 (pet) 扫描也可用于补充 ct 数据。
下面, 我们描述了患者如何在放射治疗过程中导航的一步一步的轮廓, 然后是某些肿瘤类型的例子, 使用质子治疗。
癌症的放射治疗规划和分娩是一个高度定制的过程, 为每个患者和他/她的特定癌症个性化。现代放射治疗是在定制的辐射规划模拟过程中获得的基于图像引导的干扰 ct 图像。ct 成像是强制性的, 因为它包含有关患者的三维 (3d) 解剖信息, 以及准确定量的组织密度在不同的位置在身体的剂量计算所需的。在 ct 成像过程中, 患者被放置在机动桌子上。在成像和随后的 rt 分娩过程中, 通常使用几种机械固定装置来限制患者的活动。根据所需的精度, 这些设备的范围从简单的模塑式垫子和塑料网格, 符合患者表面, 然后硬化以限制运动, 更多的侵入性设备, 如刚性颅骨设备, 在适当的地方钻孔。通常情况下, 固定装置所需的精度取决于肿瘤组织与附近关键结构的接近程度。例如, 最具侵入性的固定装置, 头部光环钻到位, 有时在需要单毫米精度来治疗眼睛或视神经附近的肿瘤时使用, 以最大限度地减少患者移动可能出现的失明机会在治疗过程中进入不正确的位置。
ct 成像信息也可用于优化内部正常组织解剖。例如, 膀胱扩张通常用于最大限度地减少膀胱和小肠暴露从照射前列腺如上文中所述。同样, 如果在模拟上腹部照射 (例如胃、肝、远端食道) 时, 胃明显与食物扩张, 那么在让食物通过胃和肠道后, 患者就会重新模拟.这将缩小胃, 减少在上腹部肿瘤放射治疗期间辐射照射的机会。在胃或膀胱本身是辐射靶点的情况下, 它们可能会被故意扩张或清空, 以优化剂量分布。
在某些情况下, 肿瘤在 ct 上没有得到充分或可靠的显示, 但可以通过 mri 或 pet 扫描更准确地识别。在这种情况下, pet 或 mri 扫描被用来补充 ct 数据, 因为后者仍然需要剂量计算。这是通过将 mri 和 pet 图像注册到 ct 图像进行规划治疗来实现的。mri 扫描通常比 ct 提供更大的视觉对比度和更高的分辨率, 这可能有助于识别大脑或肝脏等肿瘤的薄、软组织边界。pet 提供了注射到患者体内的放射性标记示踪分子分布的功能视图。
一些肿瘤出现在胸腔或腹部, 在那里他们可能会显著移动与呼吸。为了解释这种运动, 以确保辐射的准确性, 四维 ct, 一种 “电影模式” ct 成像, 可用于捕捉3d 患者解剖, 因为它在呼吸过程中随着时间的推移而变化。对于一些胸腔和腹部靶点, 在治疗过程中可以使用压缩带或其他缓解运动的方法来限制运动, 限制肿瘤位置的不确定性45。
一旦患者模拟治疗, 就会考虑到癌症组织学、肿瘤位置和解剖特征, 制定个性化的治疗计划, 这些特征会影响辐射光束、粒子类型、能量、和每个患者的剂量水平。对于每个患者, 临床团队最初会考虑一些基本问题, 以制定最佳的治疗方案。作为起点, 必须选择最适当的辐射形式。选项包括光子、电子或质子。这通常是选择用于辐射传递的光束角度。大多数 rt 机器包括一个机器人病人定位台和一个旋转龙门, 允许 rt 光束以几乎任何角度进入病人体内。该决定涉及找到最有效地使用 rt 打击目标的路径, 并最好地避免可能位于选定横梁路径中的非目标。在某些情况下, 光束角度是由规划系统本身在输入肿瘤和正常组织的辐射目标后决定的。这个过程被称为 “逆规划”, 通常是在 imrt 的情况下进行的, 它涉及到以与时间相关的方式调节多个传入辐射光束的强度, 提供统一的目标剂量, 但可能导致高度不均匀的剂量在目标之外。虽然光子或质子治疗都可以被调强, 但逆规划主要用于基于光子的 imrt。如果要使用固体辐射光束, 可以制作定制的金属准直器, 使辐射光束的形状与肿瘤的形状相匹配。
如果选择了质子治疗, 那么需要随后就被动散射或 pbs 技术的使用做出决定。就 pbs 而言, 需要就使用 mfo 或单场优化/单场均匀剂量 (sfo/sfud) 策略作出额外决定。在 mfo 治疗中, 需要多个光束来治疗肿瘤的每一部分, 因为每个光束只针对目标的一部分。相反, 对于 sfo 计划, 每个光束都覆盖整个目标。mfo 通常适用于靠近临界结构的肿瘤 (例如, 视神经附近的脑瘤), 在这种情况下, 各种光束角度可能有利于塑造辐射剂量。mfo 策略还确保所有辐射波束点不会 “结束范围” 进入同一区域, 由于布拉格峰值效应, 剂量可能会出现意外的高。另一方面, sfo 是首选的目标附近的解剖不确定区, 如前列腺可以移动, 由于不同的膀胱和直肠充盈。sfo 对由于解剖差异而引起的剂量变化具有增强的鲁棒性。
一旦确定了基本的规划策略, 下一阶段的处理规划通常涉及辐射场的数学优化。入射辐射的能量、强度和空间分布 (空间变化通量) 通常是优化中的自由参数。随着 ct 患者解剖的大三维矩阵表示, 这些自由变量导致一个非常大的问题大小和相应的大优化矩阵 (例如, 数千个 ct 值和数千个可能的光束强度必须被考虑)。这些矩阵是在一个客观函数, 这是一个数学公式的 “治疗计划的目标”。如上所述, 治疗目标的优先次序是首先达到目标的规定剂量, 其次是尽可能低剂量的正常组织。为了最大限度地减少这一目标函数, 需要高计算能力来快速执行填充矩阵的 rt 传输计算, 并使用数值优化方法 (如梯度搜索算法) 来快速搜索函数。这些最小值对应于每个独特患者的最佳治疗计划。计算机在治疗规划中的作用怎么强调也不为过。如果没有过去三十年的计算机进步, 现代放射治疗和诊断放射学是不可能的。
作为最后阶段, 优化的治疗计划由医疗团队 (医生、剂量师和物理学家) 审查。在许多情况下, 可以进一步调整或重新优化该计划, 以实现不同的目标, 提高整体质量。一旦发现该计划是最佳的, 则由物理学家审查该计划的技术参数, 并将其转移到处理交付机。
在许多情况下, 患者返回进行多个治疗部分 (疗程), 通常每个工作日几个星期。与单分数治疗12相比, 多天分馏可以强化急性辐射引起的副作用, 但可以减少潜在的后期、更严重的副作用。多分数方法是快速分裂或无法修复 rt 亚致死损伤的肿瘤的最佳方法。然而, 这取决于确切的治疗部位和附近正常组织的敏感性。由于放射治疗的目标是在每一部分进行相同的治疗, 即使是几毫米的运动或不确定的病人位置可能会导致粒子治疗治疗计划的退化。因此, 在多分数 rt 中, 机载图像制导系统至关重要, 因为在多分数 rt 中, x 射线成像仪、锥束 ct 扫描仪或光学、激光扫描表面成像仪都可用于此目的。这些设备允许成像引导放射治疗 (igrt) 通过成像解剖地标, 肿瘤目标, 或替代无线电不透明的坐骨标志物。igrt 图像与原始模拟扫描进行比较, 并在辐射的每一部分之前根据需要进行调整。
尽管质子治疗的有限范围限制了出口剂量, 但治疗计划中通常看到的范围预测的精度在几毫米左右。不同患者组织的确切能量损失是不确定的, 首先, 因为组织的确切分子成分是模糊的, 其次, 因为患者的解剖结构随着时间的推移而变化, 都是在较短的时间尺度 (如呼吸) 和更长的时间范围 (例如, 体重减轻, 肿瘤收缩, 正常的解剖变化)。为了解决这种不确定性, 目标体积增加了一个 “远端边缘”, 这是正常组织的额外边缘, 刚刚超过最大肿瘤深度。这样的边缘确保了即使在范围预测的不确定性下, 整个肿瘤深度也会得到高度的信心处理。不幸的是, 正常的组织边缘可能因此暴露在完整的 rt 剂量, 这可能会导致重大的 rt 副作用, 在该组织。相反, 由于光子不会停止, 而是会退出目标, 因此不需要这样的远端边缘来补偿范围不确定性。在光子治疗中, 几何边缘仍被用来解决目标的位置不确定性, 但光子对目标上游患者组织的精确状态的敏感性远远低于质子。因此, 光子所需的边距有时可能比质子小。这可以通过考虑到质子在组织中经历连续的能量损失, 这极大地影响了它们的范围位置, 而光子则没有电荷, 在原子与其轨道之间的空白空间中自由移动, 但罕见的除外与电子或原子核的碰撞。组织中的密度差异,例如金属物体或空气腔, 然而, 仍然影响光子剂量和质子剂量, 但幅度较低。
最后一个重要的不确定性涉及不同形式辐射的放射生物学有效性。rbe 是指从参考辐射类型和试验辐射类型的剂量比率, 条件是两种辐射类型产生相同的生物效应。rbe 越高, 对组织中单位能量沉积的辐射的危害就越大。rbe 比是参照光子辐射来定义的。尽管有这种简单的描述, 但与光子相比, 带电粒子的 rbe 值实际上存在很大的不确定性。光子和带电粒子在微米和纳米尺度上的空间剂量分布的差异导致了生物效应的差异, 即使宏观剂量是相同的。这可以通过在不同剂量和不同动能下暴露于带电粒子后 dna 损伤的空间模式来理解。不同的动能和不同的质子 (+ 1) 和碳离子 (+ 6) 电荷导致患者在不同深度的能量传递的差异, 而对于光子, 能量传递相对较低, 也更均匀。病人。虽然理论上理解, 但辐射肿瘤学界对准确预测此类生物效应的能力存在重大争议。对于碳离子疗法, 对于如何最好地模拟这些生物效应缺乏共识, 不过大家一致认为, 必须对这些效应进行建模, 以提供治疗。对于质子, 大多数临床中心目前在没有明确模拟 rbe 效果的情况下规划治疗, 但使用的校正因子为 1.1, 但随着新的商业治疗规划系统开始发展, 这种情况在不久的将来可能会改变。包括生物建模软件工具来模拟质子治疗的 rbe。
随着包括 radcomp、partiqol 和 rtog 1308 在内的随机试验的完成, 我们应该有更具体的答案, 分别说明哪些形式的辐射可能优于乳腺癌、前列腺癌和肺癌。计划对其他疾病部位进行类似的研究, 这些研究可能有助于更好地确定这些肿瘤类型的最佳治疗方式。然而, 已经有足够的数据表明质子在某些环境中的优越性, 特别是在儿科人口中, 大量正常的组织保存可以大大降低毒性的发病率, 包括继发性物质的发病率。恶性肿瘤。
The authors have nothing to disclose.
s. r. 感谢国家卫生研究院贷款偿还计划提供的赠款。a. h. 得到了拜耳、克洛维斯、星座、阿根西、索蒂奥、塞鲁利安和卡利瑟拉的资助。
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