Grunnleggende av stråling planlegging og levering for proton therapy med prostatakreft som modell presenteres. Anvendelsen av disse prinsippene til websteder valgte sykdom understreker hvordan proton strålebehandling kan forbedre kliniske utfall for kreftpasienter.
Strålebehandling er en brukte modalitet for behandling av solid kreft. Selv om mekanismer av cellen drepe er like for alle former for stråling, varierer egenskapene i vivo foton og proton bjelker sterkt og kanskje utnyttet til å optimalisere kliniske utfall. Spesielt mister proton partikler energi på en forutsigbar måte idet de passerer gjennom kroppen. Denne egenskapen brukes klinisk kontrollere dybden på som proton strålen er avsluttet, og å begrense stråledose utover målregion. Denne strategien kan gi betydelige reduksjoner i stråledose til normalt vev ligger en svulst mål. Nedbrytning av proton energi i kroppen er imidlertid svært følsomme for vevs tetthet. Som en konsekvens, kan endringer i vevs tetthet i løpet av behandling vesentlig endre proton dosimetry. Slike endringer kan oppstå gjennom endringer i kroppsvekt, åndedrett eller tarm fylling/gass, og kan resultere i ugunstig dose deponering. I dette manuskriptet gir vi en detaljert metode for levering av proton terapi bruker både passiv scatter og blyant strålen skanning teknikker for prostatakreft. Selv om beskrives fremgangsmåten gjelder direkte prostata cancer pasienter, kan metoden og gjeldt for behandling av nesten alle solide svulster. Vårt mål er å utstyre lesere med en bedre forståelse av proton therapy levering og resultater for å lette riktig integrering av denne modaliteten under kreft terapi.
Det anslås at 1,7 millioner personer i USA vil bli diagnostisert med kreft i 2018, med over 600 000 succumbing til sykdom1. Gjeldende behandlingstilbud innebære mono – eller multi – modality terapi bruker kirurgi og strålebehandling (RT) systemisk behandlinger. Med hensyn til RT får en fjerdedel av nydiagnostiserte pasienter det som del av første kreft terapi og nesten halvparten vil til slutt kreve det under deres sykdom kurs2,3.
Bruk RT dateres tilbake til 1895 da William Conrad røntgen oppdaget X-ray mens du arbeider med en katode – ray tube i sitt laboratorium ved Würzberg University i Tyskland4. Ikke lenge etter mottok pasienter med bred sykdommer som lupus og kreft behandlinger bruker radium stråler. Tidlig komplikasjoner ble raskt og ble også diskutert av Pierre Curie i hans Nobelprisen foredrag5. Siden stråling påvirker både normal og tumor vev, må nøye kontrollerte doser av stråling brukes til å maksimere det terapeutiske forholdet, definert som sannsynligheten for svulst kontroll versus sannsynligheten for uakseptabel toksisitet. Med gradvis fremskritt innen teknologi, i tillegg til bedre forståelse av radiobiology og fysikk, har dette terapeutiske forholdet mye bedre med tiden. Bruk av RT har betydelig forbedret resultater for flere typer kreft, som reflekteres av inkludering i nasjonale retningslinjer for kreft terapi6,7,8,9. I noen tilfeller kan RT brukes som eneste modalitet for terapi10, mens i andre sykdommer, den kan brukes som en del av multi-modalitet terapi for lokale sykdomskontroll eller utrydding av mikroskopiske sykdom11. Selv om ofte brukt med en helbredende hensikt, er mange RT pasienter behandlet for palliation av smerte eller andre symptomer som utvikler i svulst-indusert komprimering, invasjon eller ødeleggelse av normalt vev i innstillingen av loco-regionale eller omfattende, metastatisk sykdom.
De grunnleggende prinsippene bak RT er grei. Med anvendelse av stråling, er energi satt inn cellene til ionisering atomer. Denne energien, produserer selv om det kan heve temperaturen i et bestrålt område av bare noen microkelvin, frie radikaler som kan direkte skade utsatt celler som DNA skade12,13. Mye av vår forståelse av høy energi partikkel stråling og dets interaksjon med saken kommer fra teoretiske og eksperimentelle studier av kosmisk stråling og deres samspill i den øvre atmosfæren i de tidlige 20th century14. Høy energi (MeV til GeV) ladede partikler samhandle med en sak hovedsakelig via den elektromagnetiske kraften: som disse partiklene passerer gjennom saken eller vev, inelastic kollisjoner med orbital elektroner føre til ionisering og magnetisering av målet saken, og elastisk kollisjoner med atomkjerner føre til punktdiagram eller utslag av partikkel banen. I tillegg føre kjernefysiske kollisjoner og vanskelig kollisjoner med elektroner til en kaskade av sekundær stråling som legger til ionisert effekten av particle stråling. Høy energi partikler traversering saken dermed etterlate en våkne ionisert atomer, molekyler og frie elektronene som er kjemisk reaktive og kan potensielt skape biologiske eller skade for organismer utsatt for disse ionisert feltene.
En stor langsiktige målet med strålebehandling er å lære hvordan man best å utnytte disse ioniserende felt på en måte som vil effektivt behandle menneskelig sykdom. Klinisk, skal den ideelle formen av stråling (som Foton, proton, electron og tunge ion) indusere tilstrekkelig ioniseringen i sykdom målet å gi terapeutiske anti-tumor effekt, mens på samme tid årsaken minimal ioniseringen i omkringliggende normal vev å minimere skadelige effekter. Hvilken type stråling er valgt for RT avhenger delvis av sykdommen blir behandlet. For svulster som ligger dypere i kroppen og kan også være kirurgisk ubrukelige, anses megavolt fotoner, protoner og tunge ioner optimal15,16. Overfladisk kreftformer, som omfatter huden, kan elektron terapi være optimal og selv best å kirurgi for cosmesis. På den annen side, ligger fordelen av megavolt fotoner i å trenge dypt i vevet samtidig skade huden. Ved ladede partikler, som elektroner, protoner eller tunge ioner, ligger deres primære fordelen i deres ‘stoppe’ kjennetegn. dvs ladede partikler mister energi kontinuerlig via inelastic kollisjoner beskrevet ovenfor, og energi tapet er svært forutsigbar på millimeter skala. Derfor kan en ladede partikler bjelke leveres til en pasient med presis energier til ønsket dybder. Videre gir ladede partikler liten eller ingen exit dose17. Derimot forevise uncharged partikler som fotoner en eksponentiell falloff (demping) med økende dybde, som ofte fører til en betydelig Avslutt dose som kan svekke sunt vev distale til målet. Disse begrepene er vist i figur 1som viser stråling dose (ionisering) egenskapene til ulike typer stråling brukes klinisk. En sentral motivasjon for bruker protoner eller karbon ioner i stedet for fotoner for dypere svulst mål er at det er minimal dose oppføring dose og nær null Avslutt dose utover målet vev. Tabell 1 oppsummerer noen klinisk relevante kjennetegner foton og proton bjelker.
Fremskritt innen strålebehandling, inkludert proton therapy, har skjedd på to store fronter: 1) bygge effektive partikkel gasspedalene produsere høy energi (MeV) stråling som synchrotron og cyclotron Hurtigvalg og 2) utviklingen av sofistikerte beregningsorientert metoder som sykdom bildebehandling data og stråling transport beregninger tillate dataskapt “behandlingsplanlegging.” For behandlingsplanlegging gjennomgår pasienter vanligvis beregnet tomografi (CT) bildebehandling. CT-bildene inneholder 3-dimensjonale anatomiske informasjon om pasienten samt presis kvantifisering av vev tettheter. CT-bildene og tetthet kart brukes deretter i datasimulering for å planlegge stråling behandling: både energibransjen og intensiteten i feltet stråling er matematisk optimalisert for hver pasient. En magnetisk resonans imaging (MRI) skanning eller avsøking fantes et positron-utslipp tomografi (PET) kan også brukes til å utfylle CT-data.
Nedenfor beskriver vi en trinnvis oversikt over hvordan pasienter er navigert gjennom deres stråling behandling selvfølgelig etterfulgt av eksempler på visse svulst behandlet med proton therapy.
Stråling behandlingsplanlegging og levering for kreft er en høyst tilpasset prosess tilpasset til hver enkelt pasient og sin aktuelle kreft. Moderne strålebehandling er en bilde-guidede intervensjon-baserte CT-bildene fikk under en tilpasset stråling planlegging simulering. CT imaging er obligatorisk siden det inneholder 3-dimensjonale (3D) anatomiske informasjon om pasienten samt presis kvantifisering av vev tettheter på forskjellige steder i kroppen som kreves for dose beregning. Under CT bildebehandling, er pasienten plassert i en motorisert tabell. Flere mekanisk immobilisering enheter brukes vanligvis begrenser pasienten bevegelse under bildebehandling og påfølgende RT underveis. Nødvendig presisjon, disse enhetene varierer fra enkel mold-type puter og plast masker, som overholder pasienten overflaten og da hardner begrense bevegelse, til mer invasiv enheter som stive skallen enheter er som boret på plass. Ofte bestemmes nødvendig presisjonen for immobilisering enheten av nærhet av tumor vev til nærliggende kritiske strukturer. Som et eksempel, mest invasive immobilisering enheten, en leder halo distrikter sted, brukes når enkelt millimeter presisjon er nødvendig for å behandle en svulst i nærheten det eyes eller optiske nervene å minimere sjansen for blindhet som kan oppstå fra pasienten flytte i en feil posisjon under behandling.
CT imaging informasjon brukes også til å optimalisere interne normalt vev anatomi. For eksempel er blæren oppblåsthet ofte brukt for å minimere blære og små tarm doseeksponering fra bestråling av prostata som nevnt i protokollen ovenfor. Tilsvarende, hvis magen er spesielt distended med mat under simulering for øvre abdominal bestråling (for eksempel mage, lever, distale spiserøret), pasienten er nytt simulert etter tillater maten å passere mage og intestinal område . Dette reduserer magen og redusere sjansen for stråling under strålebehandling av øvre abdominal svulster. I tilfeller der mage eller blæren seg stråling mål, de kan forsettlig oppblåst eller tømt for å optimalisere dose distribusjon.
I noen tilfeller en svulst er ikke tilstrekkelig eller pålitelig visualisert på CT, men mer nøyaktig kan identifiseres av en MRI eller en PET scan. I slike tilfeller brukes PET eller Mr skanner å utfylle CT-data siden sistnevnte er fortsatt nødvendig for dose beregning. Dette oppnås ved å registrere Mr og PET bilder til CT-bilder for planlegging terapi. Mr skanner gir ofte mye større visuell kontrast og høyere oppløsning enn CT, som kan være fordelaktig å identifisere tynne, bløtvev grensene for en svulst som hjernen eller leveren. PET gir en funksjonell visning av fordelingen av radioaktivt-merket tracer molekyler injisert i pasienten.
Noen svulster oppstå i områder av syn eller magen hvor de kan flytte betydelig med åndedrett. For å kunne denne bevegelsen å sikre stråling nøyaktighet, kan en 4-dimensjonale CT, en slags “film-modus” CT bildebehandling, brukes å fange 3D pasienten anatomi som endres over tid under åndedrett. For noen thoracic og abdominal mål, kan komprimering belter eller andre former for bevegelse klimatiltak brukes i løpet av terapi begrense bevegelse og begrense usikkerhet om svulsten beliggenhet45.
Når pasienten er simulert for behandling, er en personlig behandlingsplan utviklet med hensyn til kreft histology, svulst plasseringen og anatomisk funksjoner som påvirker den optimale konfigurasjonen av stråling bjelker, partikkel typer, energier, og dose nivåer for hver enkelt pasient. For hver pasient anses en rekke grunnleggende spørsmål først av klinisk team utvikle en optimal behandlingsplan. Som utgangspunkt velges den mest hensiktsmessige formen av stråling. Alternativene inkluderer fotoner elektroner og protoner. Dette er vanligvis etterfulgt av valg av bjelke angle(s) stråling levering. De fleste RT maskiner omfatter en robot pasient posisjonering bordet og en roterende gantry at RT bjelker rettes til pasienten med nesten hvilken som helst vinkel. Beslutningen innebærer finne banen som mest effektivt å treffer målet med RT og beste unngår ikke mål som kan være i veien for den valgte bjelker. I noen tilfeller bestemmes strålen vinkler av planleggingssystemet selv etter inntasting i stråling mål for svulster og normalt vev. Denne prosessen kalles “omvendte planlegging” og er ofte gjort i IMRT, som innebærer modulerende intensiteten av flere, innkommende stråling bjelker i en tidsavhengige måte som gir en ensartet målet dose, men kan føre til svært ikke-uniform dose utenfor målet. Selv om både Foton eller proton terapi kan være intensitet modulert, omvendt planlegging benyttes hovedsakelig i basert Foton IMRT bare. Hvis solid stråling bjelker brukes, kan egendefinerte metall collimators fremstille for å matche form av stråling strålen figuren av svulsten.
Hvis proton therapy, deretter må en påfølgende beslutning gjøres om bruk av passive punktdiagram eller PBS teknikker. Ved PBS er en ekstra beslutning nødvendig om bruk av MFO eller ett felt optimalisering/ett felt uniform dose (SFO/SFUD) strategier. I MFO behandlinger er flere bjelker pålagt å behandle en svulst under hver fraksjon siden hver bjelke mål bare en del av målet. Derimot for SFO planer dekker hver bjelke hele målet. MFO ofte foretrukket for svulster nær en kritisk struktur (f.eks., hjernesvulst nær synsnerven) der en rekke strålen vinkler kan være fordelaktig å forme stråledose. MFO strategier også sørge for at alle de stråling bjelker/flekkene ikke “slutt utvalg” i det samme området hvor dose kan være uventet høy på grunn av Bragg Peak effekten. På den annen side, foretrukket SFO for mål nær områder av anatomiske usikkerhet, som prostata som kan flytte differensial blæren og endetarmen fylling. SFO gir forbedret robusthet mot dose endringer på grunn av anatomiske avvik.
Når de grunnleggende planlegging strategien er bestemt, innebærer den neste fasen av behandlingsplanlegging vanligvis matematiske optimalisering av feltene stråling. Den romlige fordelingen (romlig varierende flux) av innkommende stråling med energi og intensitet er vanligvis gratis parametere i optimalisering. Sammen med den store 3D matrix representasjonen av pasienten Anatomien av CT føre disse gratis variablene til en veldig stort problem størrelse og tilsvarende store optimalisering matriser (f.eksCT verdier og tusenvis av mulige strålen intensiteter må bli vurdert). Disse matriser er innrammet i en mål-funksjon, som er en matematiske formuleringen av “målet behandling planlegging”. Som nevnt ovenfor, behandlingsmål prioritert for å oppnå først foreskrevet dosen til målet, og Dernest å oppnå så lite av en dose som er mulig på normalt vev. For å minimere målet funksjonen, høy datakraft er ønsket raskt beregne RT transport som fyller matriser og numeriske optimalisering metoder, for eksempel gradering-søkealgoritmer, brukes til å søke raskt etter lokale minima i funksjonen. Disse minima tilsvarer optimal behandling planer for hver unike pasient. Rollen til datamaskiner i behandlingsplanlegging kan ikke overvurderes. Moderne strålebehandling og diagnostisk radiologi ville ikke være mulig uten de datamaskinen fremskritt de siste tre tiårene.
Som en siste etappen, er optimalisert behandlingen planen gjennomgått av medisinske team (lege, dosimetrist og fysiker). I mange tilfeller kan planen være tilpasset videre eller nytt optimalisert med ulike mål å forbedre kvaliteten. Når planen er funnet for å være optimalt, er tekniske parameterne for planen gjennomgått av en fysiker og overført til behandling levering maskinen.
I mange tilfeller tilbake pasienten for flere behandling brøker (økter), ofte på hverdager i flere uker. Flere dager fraksjoneres kan forsterke akutt stråling-indusert bivirkninger, men kan redusere potensialet sent, mer alvorlige bivirkninger av RT sammenlignet med enkelt-fraksjon behandling12. Flere brøkdel tilnærminger er optimale for svulster som er raskt dele eller ikke reparere sublethal skade fra RT. Imidlertid avhenger dette nøyaktig behandling området og følsomheten til de nærliggende normalt vev. Siden stråling behandling levering mål er å administrere den samme behandlingen under hver fraksjon, kan med noen få millimeter bevegelse eller usikkerhet i pasienten posisjonen føre til nedbrytning av partikkel terapi behandlingen planen. Derfor innebygd bilde veiledning systemer er av overordnet betydning under multifraction RT. X-ray imagers, cone beam CT skanner eller optisk, laser-skanning overflaten imagers er tilgjengelig for dette formålet. Disse enhetene tillater bilde-guidede strålebehandling (IGRT) gjennom avbilding av anatomiske landemerker, svulst mål eller surrogat radio-ugjennomsiktig fiducial markører. IGRT bildene er i forhold til den opprinnelige simulering skanner og justert etter behov før hver fraksjon av stråling.
Fordelen med begrenset omfanget av proton terapi, som begrenser Avslutt dosen, er beregningspresisjonen utvalg prediksjon vanligvis sett i behandlingsplanlegging på noen millimeter. Akkurat energi tapet i forskjellige pasienten vev er først nøyaktig molekylær komponentene av vev er tvetydig, og dernest siden pasienten anatomien endres over tid, både over korte tidsskalaer (f.eks puste) og lengre tidsrammer (f.eks, vekttap, svulst krymping, normal anatomi endringer). For å håndtere denne usikkerheten, lagt en “distale margin” til målvolumet som en ekstra marg av normalt vev like utenfor maksimal svulst dybden. Slike en margin sikrer at selv med usikkerhet i området prediksjon, hele svulst dybden vil bli behandlet med høy visshet. Dessverre, normalt vev margen kan resultatet bli utsatt for full RT dose, som kan føre til betydelige RT bivirkninger i at vev. Derimot som fotoner ikke stoppe men heller avslutte målet, er ingen slike distale marg nødvendig å kompensere utvalg usikkerhet. En geometrisk margin brukes fortsatt i Foton terapi for å adresse posisjonelle usikkerhet av målet, men fotoner er mye mindre sensitive enn protoner nøyaktig status for pasienten vev oppstrøms av målet. Derfor kan nødvendig margin være mindre for fotoner enn protoner. Dette kan forstås av vurderer at protoner gjennomgår kontinuerlig energitap i vev som sterkt påvirke plasseringen av området, mens fotoner er uncharged og reise i tomrommet mellom atomene og deres orbitale, bortsett fra sjeldne kollisjoner med elektroner eller kjerner. Stor tetthet forskjeller i vev, f.eks., metallgjenstander eller luft hull, men fortsatt påvirke Foton dose og proton dose, men til et lavere omfang.
En siste og viktige usikkerhet gjelder av radiobiological effektiviteten (RBE) av ulike former for stråling. RBE er forholdet mellom doser, fra en referansetype for stråling og stråling testtypen, under forutsetning av at begge stråling typene produserer samme biologisk effekt. Jo høyere RBE, jo mer skade stråling per enhet energi program i vev. RBE forholdet er definert i referanse til Foton stråling. Denne enkel beskrivelse er det faktisk stor usikkerhet om RBE verdiene for ladede partikler i motsetning til fotoner. Forskjeller i romlig dose distribusjoner mellom fotoner og ladede partikler i mikrometer og nanometer skala føre til forskjeller i biologisk effekt, selv når makroskopisk doser er identiske. Dette kan forstås ved å undersøke romlige mønstre for DNA skade etter eksponering for ladede partikler i ulike doser og ulike kinetiske energien. Forskjellige kinetiske energien og ulike kostnader av protoner (+ 1) og karbon ioner (+ 6) føre til forskjellene i energi-overføring på ulike dybder i pasienten, mens fotoner, energi-overføring er relativt lavere og også mer homogen gjennom pasienten. Mens teoretisk forstått, er det betydelig debatt i stråling onkologi samfunnet om evnen til å nøyaktig forutsi slike biologiske effekter. For karbon ion terapi er det mangel på konsensus om hvordan best å modellere disse biologiske effekter, skjønt det er enighet om at slike effekter må være modellert for å gi terapi. Protoner, de fleste kliniske sentre for tiden planlegger terapi uten eksplisitt modellering av RBE effekter, bortsett fra bruker en konstant korrigeringsfaktoren 1.1, men dette er sannsynlig å endre i fremtiden som nye kommersielle behandling planlegging systemer begynner å inkluderer biologiske modellering programvareverktøy modell RBE av proton therapy.
Med ferdigstillelsen av randomiserte studier, inkludert RADCOMP, PARTIQoL og RTOG 1308, bør vi ha mer konkret svar om hvilke typer stråling kan være overlegen for bryst og prostata lungekreft, henholdsvis. Lignende studier er planlagt for andre sykdom som kan bidra til å forbedre det beste behandling modalitet for disse svulst. Men er det allerede nok data til å foreslå overlegenhet protoner i bestemte innstillinger, spesielt i pediatric befolkningen, hvor betydelig normalt vev sparsom kan sterkt redusere sykelighet fra toksisitet, inkludert sekundære malignancies.
The authors have nothing to disclose.
Løping erkjenner gi finansiering fra NIH lån nedbetaling programmet. A.H. har mottatt finansiering fra Bayer, Clovis, Constellation, Agensys, Sotio, Cerulean og Calithera.
Proton beam cyclotron and gantry delivery system | Varian | N/A | Allows for generation and delivery of protons for radiotherapy |
kVUE One Proton Couch Top | Qfix | RT-4551KV-03 | Permits patient placement for radiotherapy |
CT simulator with 4D scanning capability | GE | N/A | Permits CT simulation for radiation planning |
100" x 70" Qfix VacQfix Cushion | Qfix | RT-4517-10070F30 | Immobilizes patient for more precise radiation delivery |
Timo Foam Head Support | Qfix | RT-4490-F | Ensures minimization of head motion during radiotherapy |
3 CT Localizers Localization Markers | Beekley Medical | REF 211 | Ensures concordance of external markers and internal patient anatomy from CT simulation |
VacQfix Indexer | Qfix | RT-4517-IND01 | Ensures VacQfix cushion placement is reproducible for every radiatiion treatment |
Radiation treatment planning software | Raystation | N/A | Allows for personalized radiation planning for every tumor with robust optimization and multi-criteria optimization |
Proton Range Compensator | .Decimal | RC-AC 1018 | Adjusts the range of the proton beam to achieve distal dose conformality |
Proton Beam Aperture | .Decimal | AP-BR 1800 | Shapes the proton beam treatment area |
Proton Range Shifter | .Decimal | RS-AC 1018 | Adjusts proton beam tissue depth penetration |
Endorectal Balloon | Radiadyne | ILG-90F | Ensures uniform rectal filling and prostate positioning |